Правила GMP (Правила производства лекарственных средств)

В настоящем стандарте используются следующие термины с соответствующими определениями:

  • 1 аттестация; испытания (qualification, validation): Доказательство того, что методика, процесс, оборудование, материал, операция или система соответствуют заданным требованиям и их использование действительно дает ожидаемые результаты.
  • 2 баллон (cylinder): Сосуд для хранения газа при высоком давлении.
  • 3 банки клеток (cell bank):
  • система банков клеток (cell bank system):Система, при которой последовательные серии продукции производят из клеточных культур, принадлежащих главному банку клеток, который полностью охарактеризован на подлинность и отсутствие загрязнений. Некоторое количество емкостей главного банка клеток используется для формирования рабочего банка клеток. Система банков клеток должна быть аттестована (испытана) на определенное количество пересевов или количество удвоений популяции, до достижения которых они могут использоваться в текущем производстве.
  • главный банк клеток (master cell bank): Культура клеток, полностью охарактеризованная на подлинность и отсутствие загрязнений, распределенная по емкостям в процессе одной операции таким образом, чтобы обеспечивались ее однородность и стабильность. Как правило, главный банк клеток хранится при температуре минус 70 °С или ниже.
  • рабочий банк клеток (working cell bank): Культура клеток, отобранная из главного банка клеток для приготовления производственных культур клеток. Рабочие банки клеток хранят при температуре минус 70 °С или ниже.
  • 4 биологические агенты (biological agents): Микроорганизмы, в т. ч. полученные методами генной инженерии, культуры клеток и эндопаразиты, патогенные или непатогенные.
  • 5 биореактор (biogenerator): Изолированная система (например, ферментатор), в которую вместе с другими материалами вводят биологические агенты и в результате протекающей реакции происходит их размножение или образование других веществ. Биореакторы, как правило, оборудуются устройствами для регулирования, контроля, добавления и извлечения материалов.
  • 6 внутрипроизводственный контроль (in-process control): Контроль, выполняемый в ходе технологического процесса с целью проверки соответствия продукции заданным требованиям, по результатам которого может выполняться корректировка параметров технологического процесса. Контроль состояния окружающей среды или оборудования рассматривается как элемент внутрипроизводственного контроля.
  • 7 возврат (return): Возврат лекарственного средства его производителю или поставщику.
  • 8 воздушный шлюз (air-lock): Ограниченное пространство с двумя или несколькими дверями между двумя или несколькими помещениями (например, различных классов чистоты), предназначенное для разделения воздушных сред помещений при входе в них. Воздушный шлюз служит для перехода персонала или перемещения материалов.
  • 9 готовая продукция (готовый продукт) (finished product): Лекарственное средство, прошедшее все этапы технологического процесса, в т. ч. окончательную упаковку.
  • 10 изолированная зона (contained area): Зона, оборудованная соответствующими фильтрами и устройствами подготовки воздуха для предотвращения загрязнения внешней окружающей среды биологическими агентами, присутствующими в этой зоне.
  • 11 изоляция (containment): Меры по ограничению распространения биологического агента или другого вещества за пределы определенного пространства.
  • первичная изоляция: Изоляция, препятствующая прониканию биологического агента в окружающую среду, непосредственно прилегающую к рабочей зоне. Предусматривает использование закрытых контейнеров или безопасных биологических шкафов и методов безопасного выполнения технологических операций.
  • вторичная изоляция: Изоляция, препятствующая прониканию биологических агентов во внешнюю окружающую среду или в другие рабочие зоны. Предусматривает использование помещений со специальными системами подготовки воздуха, воздушных шлюзов и/или стерилизаторов для перемещения материалов и обеспечивает безопасное выполнение технологических операций. Во многих случаях используется для повышения эффективности первичной изоляции.
  • 12 инструкция; методика; процедура (procedures): Документ, содержащий указания по выполнению отдельных видов операций (например, по очистке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации оборудования).
  • 13 инфицированный (infected): Зараженный чужеродными биологическими агентами и способный к распространению инфекции.
  • 14 испытания (validation): См. аттестация.
  • 15 исходные материалы (starting material): Любое вещество, используемое для производства лекарственных средств, кроме упаковочных материалов.
  • 16 калибровка; поверка (calibration): Операции, устанавливающие при определенных условиях зависимость между значениями, регистрируемыми контрольно-измерительными приборами (системами) и соответствующими стандартными величинами (эталонами).
  • 17 карантин (quarantine): Статус исходных или упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной или готовой продукции, изолированных физически или иным образом до вынесения решения об их выпуске или отклонении.
  • 18 коллектор (manifold): Устройство или оборудование, позволяющее одновременно наполнять газом несколько баллонов (контейнеров) из одного источника.
  • 19 контролируемая зона (controlled area): Зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, чтобы предотвратить внесение возможного загрязнения и случайное распространение живых организмов (например, может иметь систему воздухоподготовки, соответствующую зоне D). Степень контроля зависит от свойств организмов, используемых в технологическом процессе. Как минимум, такая зона должна иметь отрицательное давление по отношению к смежным помещениям и возможность эффективно удалять незначительные количества аэрозольных загрязнений.
  • 20 контроль качества (quality control): См. пункт 1.4 раздела 1.
  • 21 криогенный сосуд (cryogenic vessel): Сосуд для хранения сжиженных газов при сверхнизких температурах.
  • 22 культура клеток (cell culture): Клеточная масса, полученная в результате выращивания in vitro клеток, изолированных от многоклеточных организмов.
  • 23 лекарственное растение (medicinal plant): Растение или часть его, используемое для медицинских целей.
  • 24 лекарственное средство из растительного сырья (herbal medicinal product): Лекарственное средство, содержащее в качестве активных ингредиентов только вещества растительного происхождения и/или препараты на их основе.
  • 25 нерасфасованный готовый продукт балк-продукт (bulk product): Продукт, прошедший все производственные стадии, за исключением окончательной упаковки.
  • 26 номер серии; номер партии (batch number or lot number): Определенное сочетание цифр и/или букв, обозначающее серию продукции.
  • 27 перекрестное загрязнение (cross contamination): Загрязнение материалов или продукции другими материалами или продукцией.
  • 28 переработка (reprocessing): Повторная обработка серии или части серии продукции, не соответствующей заданным требованиям, начиная с определенной стадии производства, для получения продукции требуемого качества после проведения одной или нескольких дополнительных операций.
  • 29 повторное использование (recovery): Включение произведенной ранее серии продукции требуемого качества (или ее части) в другую серию продукции на определенной стадии производства.
  • 30 посевной материал (seed lot):
  • система посевных материалов (seed lot system): Система, при которой последовательные серии продукции получают из главного посевного материала при определенном количестве пересевов (пассажей). В текущем производстве рабочий посевной материал готовится из главного посевного материала. Готовый продукт производится из рабочего посевного материала, при этом число пересевов из главного посевного материала не должно превышать значения, установленного при клинических испытаниях вакцин, исходя из требований безопасности и эффективности. Происхождение главного посевного материала и история пересевов из него должны оформляться документально.
  • главный посевной материал (master seed lot): Культура микроорганизмов, распределенная из одного нерасфасованного продукта по емкостям в процессе одной операции таким образом, чтобы обеспечивались однородность, стабильность и не допускалось загрязнение. Главный посевной материал в жидком виде хранят при температуре минус 70 °С; в лиофилизированном виде – при температуре, обеспечивающей его стабильность.
  • рабочий посевной материал (working seed lot): Культура микроорганизмов, полученная из главного посевного материала и предназначенная для использования в производстве. Рабочий посевной материал распределяется по емкостям и хранится аналогично хранению главного посевного материала.
  • 31 производитель (manufacturer): Держатель лицензии на производство*.
  • 32 производство (manufacture): Все операции и виды контроля, связанные с получением, приемкой и обработкой исходных материалов, упаковкой, выпуском в реализацию, хранением и отгрузкой лекарственных средств.
  • 33 промежуточный продукт (intermediate product): Частично обработанный материал, который должен пройти дальнейшие стадии производства, прежде чем он станет нерасфасованным готовым продуктом.
  • 34 протокол на серию (record): См. раздел 4.
    * Предприятие, осуществляющее хотя бы один этап производства, рассматривается как производитель лекарственных средств (прим. разработчика стандарта).
  • 35 радиофармацевтический препарат (radiopharmaceutical): Любое лекарственное средство, содержащее в готовом виде один или более радионуклидов (радиоактивных изотопов), используемых для медицинских целей.
  • 36 растительное сырье (crude plant; vegetable drug): Сырые или высушенные лекарственные растения или их части.
  • 37 серия; партия (batch or lot): Определенное количество однородных исходных и упаковочных материалов или однородной продукции, обработанной в ходе одной или нескольких последовательных технологических стадий.Примечание – При необходимости на определенных стадиях производства серия может быть разделена на подсерии, объединяемые впоследствии в однородную серию продукции. При непрерывном производстве понятие серии должно относиться к определенной части продукции, характеризуемой однородностью. С точки зрения контроля готовой продукции серия продукции включает в себя совокупность единиц дозированной формы лекарственных средств (лекарственной формы), изготовленных из одного объема исходного материала и прошедших единую последовательность производственных операций или единый цикл стерилизации; при непрерывном производстве – все единицы, произведенные в заданный интервал времени.
  • 38 сжиженные газы (liquifiable gases): Газы, которые при стандартных температуре и давлении наполнения находятся в баллоне в сжиженном виде.
  • 39 система (system): Совокупность взаимосвязанных действий и технических средств, образующих единое целое.
  • 40 система с компьютерным управлением и контролем (computerized system): Система, включающая в себя ввод данных, их электронную обработку и вывод информации, используемой для регистрации или автоматического контроля.
  • 41 сопоставление; выход продукции (reconciliation): Сравнение ожидаемого и фактического объемов произведенной или использованной продукции с учетом стандартных отклонений.
  • 42 спецификация (specification): См. раздел 4.
  • 43 стерильность (sterility): Отсутствие живых микроорганизмов. Требования к проведению контроля стерильности приведены в соответствующей нормативной документации.
  • 44 технологический процесс (production): Операции, включающие в себя приемку и обработку исходных материалов, упаковку и получение готового продукта.
  • 45 упаковка (packaging): Все операции, в т. ч. наполнение и маркировка, проводимые с нерасфасованным продуктом для получения готового продукта. Примечание – Стерильное наполнение, как правило, не следует рассматривать как часть процесса упаковки. В этом случае нерасфасованным продуктом считаются наполненные первичные контейнеры без окончательной упаковки.
  • 46 упаковочный материал (packaging material): Любой материал, применяемый для упаковывания лекарственных средств, за исключением внешней упаковки, используемой для транспортирования. Упаковочные материалы делятся на первичные или вторичные в зависимости от наличия прямого контакта с продуктом.
  • 47 чистая зона (clean area): Зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, что в ней сведено к минимуму проникание, образование и накопление загрязнений в виде частиц и микроорганизмов. Примечание – Типы чистых зон определены в приложении 1.
  • 48 чистая изолированная зона (clean/contained area): Зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, что она одновременно является чистой и изолированной зоной.
  • 49 экзотический организм (exotic organism): Биологический агент, вызывающий заболевание, отсутствующее в данной стране или географической зоне, либо являющийся объектом профилактических мер или программы по его устранению.

1. Организация работы по обеспечению качества

Общие положения

Производитель лекарственных средств (держатель регистрационного досье) должен произво- дить их так, чтобы лекарственные средства гарантированно соответствовали своему назначению, регистрационному досье или протоколу клинических испытаний и соответственно не создавали риск для потребителей из-за нарушения условий безопасности, качества или эффективности. Достижение этой цели возлагает ответственность на руководителей предприятия и требует участия и инициативы работников многих подразделений на всех уровнях предприятия, а также поставщиков и дистрибью- торов. Для надежного достижения этой цели должна действовать детально разработанная и пра- вильно применяемая фармацевтическая система качества1, включающая правила производства и контроля качества и анализ рисков, которые должны быть полностью оформлены документально и эффективность которых следует проверять. Все составляющие фармацевтической системы качества должны быть обеспечены компетентным персоналом, требуемыми помещениями и оборудованием. Дополнительная устанавливаемая законодательством ответственность возлагается на держателей регистрационного досье и уполномоченных лиц.

Основные принципы обеспечения качества, Правил GMP, контроля качества и анализ рисков взаимосвязаны. Они приведены в настоящем стандарте и имеют первостепенное значение в органи- зации производства лекарственных средств.

Фармацевтическая система качества1

    1. Обеспечение качества (управление качеством) является комплексной задачей, охватываю- щей все факторы, которые по отдельности или совместно влияют на качество продукции. Оно явля- ется итогом всех мер, предпринимаемых с целью обеспечения соответствия лекарственных средств своему назначению. Система качества включает в себя правила производства и контроля качества.

1.2. Область применения правил GMP включает в себя такие стадии жизненного цикла как про- изводство лекарственных средств для исследований, передачу технологии, коммерческое производ- ство до прекращения выпуская продукции. Однако область применения фармацевтической системы качества может быть расширена на разработку лекарственного средства согласно руководству ICH Q10, которое носит рекомендательный характер, но может способствовать развитию и постоянному улучшению и усиливать связь между стадиями разработки и производства. Руководство ICH Q10 при- ведено в части III стандарта и может служить дополнением к данной главе.

    1. При разработке новой фармацевтической системы качества или совершенствовании суще- ствующей следует учитывать масштаб и сложность деятельности предприятия. Разработка системы должна включать необходимый анализ рисков с использованием соответствующих методов. В то время как некоторые элементы системы могут относиться ко всему предприятию, а другие – к опре- деленному производству, эффективность системы обычно оценивается на уровне производства.
    2. Система обеспечения качества (система качества) при производстве лекарственных средств должна гарантировать следующее:
  1. Производство продукции основано на разработке, внедрении, поддержании и непрерывном совершенствовании системы, которая обеспечивает постоянную реализацию продукции в соответст- вии с требованиями к качеству;
  2. Знания о продукте и процессе поддерживаются на всех этапах жизненного цикла;
  3. Лекарственные средства разработаны с учетом требований настоящего стандарта; (iv)Производственные и контрольные операции четко специфицированы в соответствии с тре-

бованиями настоящего стандарта;

  1. Ответственность работников четка определена;
  2. Предусмотрены меры, обеспечивающие производство, поставку и использование нужных исходных и упаковочных материалов, выбор и контроль поставщиков и проверку того, что каждая по-

1 Раздел 6 Директивы 2003/94/ЕС и 91/412/ЕЕС требуют от производителей разработать и применять эффектив- ную фармацевтическую систему обеспечения качества. Термин «Фармацевтическая система качества» используется в этой главе с целью преемственности терминологии ICH Q10. Для целей данной главы оба термина являются взаимо- заменяемыми.

ставка выполнена согласно утвержденной схеме снабжения;

  1. Существует схема организации и контроля работ по контракту;
  2. Введен и выполняется контроль за счет разработки и использования эффективных систем контроля за процессом и качеством продукции;
  3. При выпуске серий продукции учитываются результаты контроля процессов и продукции, проводятся расследования отклонений и выполняются предупредительные меры во избежание от- клонений в будущем;
  4. Предусмотрен контроль промежуточной продукции и технологического процесса (внутрипро- изводственный контроль), аттестация (испытания) процессов и оборудования проводятся в необхо- димом объеме;
  5. Проводится постоянное совершенствование путем улучшения характеристик качества, соот- ветствующее знаний о процессе и продукции;
  6. Предусмотрена перспективная оценка планируемых изменений и их утверждение с учетом уведомления надзорных органов и согласования (утверждения) при необходимости;
  7. Проведение оценки после введения любых изменений для подтверждения качества и от- сутствия нежелательного влияния на качество продукции;
  8. При расследовании следует установить причину отклонений, предполагаемых дефектов продукции и в других случаях. Это может быть сделано с помощью анализа рисков. В случае, если истинную причину найти не удается, следует принять во внимание наиболее вероятную причину и работать с ней. Если допускается или установлена ошибка человека в качестве причины, то это должно быть обосновано, причем нельзя пропустить технологические, методические или системные ошибки, если они имеют место. Результатом расследования должны быть разработка и реализация предупредительных и корректирующих действий (САРА). Следует проверять и оценивать эффектив- ность таких действий, совместно с принципами анализа рисков;
  9. Не допускается реализация лекарственных средств до выдачи уполномоченным лицом разрешения на выпуск, которое должно подтвердить, что каждая серия продукции произведена и проверена в соответствии с требованиями регистрационного досье и другими требованиями к произ- водству, контролю и реализации лекарственных средств;
  10. Существующая система мер обеспечивает качество лекарственных средств при их хране- нии, отгрузке и последующем обращении в течение всего срока годности;
  11. Порядок проведения самоинспекции и/или аудита качества позволяет регулярно оцени- вать эффективность фармацевтической системы качества.
    1. Руководство предприятия несет полную ответственность за эффективность фармацевтиче- ской системы качества, обеспечение ее необходимыми ресурсами, распределением обязанностей, ответственности и прав и охват ею всего предприятия. Важную роль играет руководящая роль руко- водства предприятия и его активное участие в фармацевтической системе качества. Это должно обеспечивать поддержку и участие персонала на всех уровнях и участках предприятия в фармацев- тической системе качества.
    2. Следует периодически проводит анализ фармацевтической системы качества с участием руководства предприятия для определения возможностей постоянного улучшения продукции, про- цессов и самой системы.
    3. Следует создать и документально оформить фармацевтическую систему качества. Следует разработать руководство по качеству или эквивалентный ему документ, содержащий описание сис- темы обеспечения качества, включая ответственность персонала.

Правила производства и контроля качества лекарственных средств

    1. Правила производства и контроля качества являются частью системы обеспечения качеств, которые обеспечивают непрерывное производство и контроль качества продукции в соответствии со стандартами качества исходя из назначения продукции и согласно регистрационному досье, протоко- лу клинических испытаний или спецификации на продукцию. Правила распространяются как на про- изводство, так и на контроль. Основные требования правил заключаются в следующем:
  1. Все производственные процессы должны быть четко регламентированы и должны периоди- чески пересматриваться с учетом накопленного опыта. Следует показывать, что они могут постоянно производить лекарственные средства требуемого качества в соответствии со спецификациями;
  2. Следует проводить аттестацию (испытания) критических стадий процессов производства, в том числе при внесении существенных изменений в технологический процесс;
  3. Существуют все необходимые помещения и оборудования с необходимым обеспечением в соответствии с GMP, включая:
  • обученный и аттестованный персонал;
  • необходимые помещения и площади;
  • соответствующее оборудование и системы обслуживания;
  • материалы, средства упаковки и маркировки, удовлетворяющих установленным требованиям;
  • утвержденные инструкций и методики в соответствии с фармацевтической системой качества;
  • требуемые условия хранения и транспортирования;
  1. Инструкции и методики должны быть конкретными, изложены ясно и однозначно в письмен- ной форме для предмета, к которому они относятся;
  2. Персонал должен быть обучен правильному выполнению инструкций;
  3. В процессе производства следует составлять протоколы (заполняемые рукописным спосо- бом и/или с применением технических средств), документально подтверждающие фактическое вы- полнение предусмотренных инструкциями технологических стадий и получение продукции требуемо- го качества и в заданном количестве;
  4. Все существенные отклонения следует протоколировать в полном объеме и расследовать с целью установления их причины и принятия необходимых предупреждающих и корректирующих действий;
  5. Протоколы на серию продукции, в т. ч. на документацию по реализации продукции, должны давать возможность прослеживать изготовление каждой серии и храниться в полном объеме в дос- тупной форме;
  6. Порядок реализации (оптовой продажи) продукции должен сводить к минимуму любой риск для ее качества в соответствии с правилами обращения в системе оптовой торговли;
  7. Следует организовать систему отзыва любой серии продукции из продажи или поставки;
  8. Рекламации на качество продукции следует тщательно рассматривать, а причины ухудше- ния качества расследовать с принятием соответствующих мер по их предотвращению.

Контроль качества

    1. Контроль качества является частью настоящего стандарта (правил GMP) и включает в себя отбор проб, проведение испытаний (анализов) и оформление соответствующей документации. Инст- рукции по организации, документированию и выдаче разрешения на выпуск продукции должны вклю- чать в себя проведение всех необходимых испытаний и запрещать использование исходного сырья и материалов и реализацию готовой продукции до подтверждения соответствия качества установлен- ным требованиям. Основные требования к контролю качества:
  1. Наличие необходимых помещений и оборудования, обученного персонала, утвержденных методик по отбору проб, проверке и проведению испытаний исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, контролю окружающей среды, при необходи- мости, в соответствии с требованиями настоящего стандарта (правил GMP);
  2. Проведение отбора проб исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасо- ванной и готовой продукции аттестованным персоналом в соответствии с утвержденными методиками;
  3. Проведение испытаний аттестованными методами;
  4. Составление протоколов (заполняемых рукописным способом и/или с применением техни- ческих средств), подтверждающих фактическое проведение всех необходимых отборов проб, прове- рок и испытаний, а также регистрацию любых отклонений и расследований в полном объеме;
  5. Подтверждение того, что готовая продукция содержит активные фармацевтические субстан- ции (ингредиенты), по качественному и количественному составу соответствующие регистрационному досье или протоколу клинических испытаний, имеет требуемую чистоту, правильно упакована и мар- кирована;
  6. Оформление протоколов проверки исходного сырья и материалов, промежуточной, нерас- фасованной и готовой продукции, их анализ и сравнение со спецификациями. Оценка продукции включает в себя рассмотрение всей необходимой производственной документации и анализ отклоне- ний от установленных требований;
  7. Получение разрешения на продажу или поставку любой серии продукции только после подтверждения уполномоченным лицом ее соответствия требованиям, установленным при государ- ственной регистрации в соответствии с приложением 16;
  8. Сохранение достаточного количества образцов исходных материалов и продукции в соот- ветствии с приложением 19 для возможной проверки в случае необходимости. Образцы продукции следует хранить в их окончательной упаковке

Анализ качества продукции

    1. Следует регулярно проводить анализ качества продукции и оформлять его документально в виде аналитического обзора для всех лицензированных лекарственных средств, включая предна- значенные только для экспорта, с целью проверки неизменности действующих процессов, соответст- вия спецификациям исходных материалов и готовой продукции для обнаружения любых изменений и тенденций и подтверждения совершенствования продукции и процессов. Как правило, такой анализ следует, как правило, проводить один раз в год, принимая во внимание результаты проведенных ра- нее анализов.

Проведение анализа должно включать в себя, как минимум, следующее:

  1. Анализ исходных и упаковочных материалов, используемых для производства продукции, обращая особое внимание на материалы, полученные от новых поставщиков прослеживаемость цепи снабжения активных субстанций;
  2. Анализ критических параметров при внутрипроизводственном контроле и контроле готовой продукции;
  3. Анализ всех серий, для которых отмечены отклонения от спецификаций, и результатов рас- следования этих отклонений;
  4. Анализ всех существенных отклонений или несоответствий, результатов их расследования и оценка эффективности предпринимаемых корректирующих и предупреждающих мер;
  5. Анализ всех изменений, вносимых в процессы или аналитические методы;
  6. Анализ изменений в регистрационной документации (представленных, принятых или откло- ненных), включая изменения, относящиеся к продукции, предназначенной только для экспорта;
  7. Анализ результатов контроля стабильности и любых отрицательных тенденций;
  8. Анализ возвратов продукции, связанных с качеством, рекламаций и отзывов продукции и результатов проведенных по ним расследований;
  9. Анализ эффективности любых ранее внесенных изменений в процессы или оборудование;
  10. Анализ замечаний на вновь зарегистрированные лекарственные средства или после внесе- ния изменений в документы, относящиеся к государственной регистрации; анализ обязательств после реализации;
  11. Рассмотрение результатов аттестации (испытаний) оборудования, процессов и технологиче- ских сред, например, систем вентиляции и кондиционирования воздуха, подготовки воды, сжатого воздуха и др.;
  12. Рассмотрение работы по контрактам (раздел 7) с целью подтверждения их соответствия реальной практике.

1.11. Производитель и владелец регистрационного свидетельства (лицензии на производство), если они являются разными лицами, должны оценить результаты данного анализа, установить несо- ответствия и дать предложения по принятию корректирующих и предупреждающих действий и необ- ходимости проведения повторной аттестации (испытаний) в соответствии с фармацевтической сис- темой качества. Для выполнения этих требований и контроля результатов должны быть разработаны инструкции и должна быть проверена эффективность принятых мер в ходе самоинспекции. Проведе- ние анализа качества может выполняться отдельно для разных видов продукции, например, твердых форм, жидких форм, стерильной продукции и т. д., при наличии обоснования.

Если владелец регистрационного досье не является производителем продукции, то в специ- альном соглашении между этими сторонами должна быть определена ответственность каждой сто- роны в отношении проведения анализа качества.

Анализ рисков

    1. Анализ рисков является систематизированным процессом оценки, принятия решений и мер, связанных с рисками, влияющими на качество лекарственного средства. Он может проводиться как в перспективном, так и в ретроспективном (на основе предшествующих данных) плане.
    2. Анализ рисков основан на следующих принципах:
  • оценке риска для качества, основываясь на научном подходе, опыте работы и, в конечном счете, исходя из задачи защиты потребителя;
  • масштаб работы, степень формализации и документального оформления процесса анализа риска соответствуют уровню риска.

Примеры анализа рисков и области применения могут быть найдены в разных источниках, в т. ч. в руководстве ICH Q9, которые содержится в части III стандарта.

2.Персонал

Основные принципы

Производство лекарственных средств в соответствии с установленными требованиями зависят от персонала. Для выполнения всех задач, входящих в область ответственности предприятия, оно должно быть укомплектовано персоналом необходимой квалификации. Должностные обязанности каждого сотрудника должны быть оформлены документально и усвоены им. Все сотрудники должны знать требования настоящего стандарта (правил GMP), относящиеся к сфере их деятельности, и пройти начальное и повторное обучение в соответствии с их обязанностями, в т. ч. по правилам лич- ной гигиены.

Общие положения

    1. Предприятие должно быть укомплектовано достаточным количеством персонала, имеющим необходимую квалификацию и практический опыт работы. Руководство предприятия должно опреде- лить необходимые ресурсы (людские, финансовые, материальные, иметь помещения и оборудова- ние) для внедрения и непрерывного повышения ее эффективности. Должностные обязанности от- дельного сотрудника не должны быть слишком большими, что может привести к риску для качества продукции.
    2. Предприятие должно иметь четкую организационную структуру, отражающую взаимосвязи руководителей производства, подразделения контроля качества и, если предусмотрено, руководите- ля подразделения или отдела обеспечения качества согласно п. 2.5 и на которой четко показано ме- сто уполномоченного лица (лиц) в системе управления.
    3. Служебные обязанности руководителей и других ответственных работников должны быть изложены в должностных инструкциях. Эти лица должны иметь достаточные полномочия для выпол- нения своих функций. Их полномочия могут быть переданы официально назначенным заместителям, имеющим достаточную квалификацию. Следует исключить неоправданное дублирование ответствен- ности сотрудников, связанной с выполнением требований настоящего стандарта (GMP), и не допус- кать случаев, когда какие-либо функции ни за кем не закреплены.
    4. Руководство предприятия несет ответственность за за обеспечение функционирования эф- фективной системы качества для достижения целей качества и что роли, ответственность и полномо- чия определены, взаимосвязаны и внедрены на всем предприятии. Руководство предприятия должно ввести политику качества, которая определяет общее направление работы в области качества, ее постоянное соответствие требованиям и эффективность системы качества и соответствие правилам GMP за счет участия в рассмотрении работы предприятия.

Руководящие работники

    1. Руководство предприятия должно назначить руководителей, включая руководителей произ- водства, подразделения контроля качества и, если хотя бы один из этих руководителей не выполняет обязанности согласно статье 51 Директивы 2001/83/ЕС, должны быть назначены уполномоченные лица в требуемом количестве, но не менее одного, для выполнения этих функций.

Основные руководители должны быть заняты на предприятии, как правило, полный рабочий день. Руководители производства и подразделения контроля качества должны быть независимыми друг от друга. На больших предприятиях часть функций, перечисленных в 2.7–2.9, допускается, при необходимости, передавать другим сотрудникам. Дополнительно, в зависимости от размеров и струк- туры компании, могут назначаться отдельно руководители подразделений контроля и обеспечения качества. В этом случае некоторые обязанности по п.п. 2.7–2.9 разделяются между руководителями подразделения контроля качества и производства и руководство предприятия должно проследить, чтобы их ответственность и полномочия были четко определены.

    1. Обязанности уполномоченных лиц заключаются в следующем:
  1. В отношении лекарственных средств, выпущенных в Российской Федерации, уполномочен- ное лицо должно гарантировать, что каждая серия продукции была изготовлена и проверена в соот- ветствии с установленными требованиями регистрационного досье.
  2. В отношении лекарственных средств, выпущенных за пределами Российской Федерации, уполномоченное лицо должно гарантировать, что каждая импортируемая серия продукции прошла полный количественный анализ, количественный анализ всех активных субстанций и все другие тес- ты, необходимые для обеспечения качества лекарственных средств в соответствии с требованиями регистрационного досье и в порядке, установленном в Российской Федерации. Уполномоченное лицо должно указать в реестре или эквивалентном ему документе, что эти проверки выполнены и удосто- вериться до выпуска каждой серии, что она соответствует в порядке, установленном в Российской Федерации.

Лица, выполняющие эти обязанности, должны удовлетворять требованиям к квалификации в порядке, установленном в Российской Федерации, и должны находиться постоянно в распоряжении держателя регистрационного досье для выполнения своих обязанностей.

Ответственность уполномоченного лица может быть передана только другому уполномоченно- му лицу.

Руководство по работе уполномоченных лиц приведено в приложении 16.

    1. На руководителя производства возлагаются, как правило, следующие обязанности:
  1. Организация производства и хранения продукции в соответствии с документацией с целью обеспечения требуемого качества;
  2. Утверждение инструкций, связанных с производственным процессом, и обеспечение их точ- ного выполнения;
  3. Обеспечение рассмотрения и подписания всех производственных протоколов лицами,

имеющими необходимые полномочия;

  1. Обеспечение аттестации (испытаний) и обслуживания помещений и оборудования в своем подразделении;
  2. Контроль проведения работ по аттестации (испытаниям) процессов;
  3. Контроль за организацией первичного и последующего обучения производственного персо- нала в соответствии с требованиями.
    1. Основные обязанности руководителя подразделения контроля качества состоят в следующем:
  1. Утверждение или отклонение исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерас- фасованной и готовой продукции.
  2. Обеспечение проведения всех предусмотренных проверок и испытаний и оценки связанных с ними протоколов;
  3. Утверждение спецификаций, инструкций по отбору проб, методик испытаний и других доку- ментов по контролю качества;
  4. Допуск к работе специалистов аналитиков, работающих по контракту, и контроль их дея- тельности;
  5. Обеспечение работы своего подразделения, обслуживания его помещений и оборудования;
  6. Контроль проведения аттестации (испытаний);
  7. Организация первичного и последующего обучения персонала своего подразделения и ве- дение соответствующих протоколов.

Другие обязанности сотрудников подразделения контроля качества приведены в разделе 6.

    1. Руководители производства и подразделения контроля качества и, где требуется подразде- ления обеспечения качества, имеют ряд раздельных и совместных обязанностей, относящихся к ка- честву, включая, в особенности, разработку, эффективное применение, контроль и поддержание сис- темы качества. Эти обязанности с учетом действующих норм и правил могут включать в себя сле- дующее:
  1. утверждение письменных инструкций, методик и других документов, в т. ч. внесение в них изменений;
  2. контроль производственной среды;
  3. контроль соблюдения правил производственной гигиены;
  4. аттестация (испытания) процессов;
  5. обучение персонала;
  6. утверждение и контроль поставщиков материалов;
  7. утверждение и контроль производителей, работающих по контракту, и других партнеров, связанных с правилами GMP;
  8. определение условий хранения материалов, продукции и контроль их соблюдения;
  9. хранение протоколов;
  10. контроль соответствия требованиям настоящего стандарта;
  11. проведение инспекций, расследований и отборов проб с целью выявления факторов, спо- собных повлиять на качество продукции
  12. Участие в анализе процессов, качества продукции и системы обеспечения качества и под- держка постоянного совершенствования;
  13. Обеспечение своевременного и эффективного взаимодействия и совершенствования с це- лью улучшения показателей качества до необходимого уровня управления.

Обучение

    1. Предприятие-производитель должно обеспечить обучение всех сотрудников, занятых произ- водством или контролем качества (в т. ч. технический, обслуживающий персонал и персонал, выполняю- щий уборку), а также других сотрудников, деятельность которых может влиять на качество продукции.
    2. Помимо базового обучения по теории и практике системы обеспечения качества и требо- ваниям настоящего стандарта (GMP) вновь принятые сотрудники должны пройти обучение, соответ- ствующее их должностным обязанностям. Следует организовать периодическое обучение персонала и оценивать эффективность этого обучения на практике. Обучение следует проводить по програм- мам, утвержденным руководителями производства или подразделения контроля качества. На пред- приятии должна храниться документация о проведении обучения.
    3. Сотрудники, работающие в зонах, в которых загрязнение представляет опасность, напри- мер, в чистых зонах или в зонах работы с сильнодействующими, токсичными, инфицирующими или сенсибилизирующими веществами, должны пройти специальное обучение.
    4. Посетители и/или необученные сотрудники не должны, как правило, допускаться в зоны, связанные с производством и контролем качества. При необходимости, они должны предварительно пройти инструктаж по правилам личной гигиены, порядку переодевания и ношению специальной оде- жды. За этими лицами должен быть организован тщательный контроль.
    5. При обучении следует подробно разъяснять принципы системы обеспечения качества и

меры по ее улучшению продукции для их полного усвоения и дальнейшего применения.

Гигиена персонала

    1. На предприятии должны быть разработаны и внедрены инструкции по личной гигиене пер- сонала с учетом особенностей конкретного производства. Инструкции должны устанавливать требо- вания к состоянию здоровья сотрудников, соблюдению ими личной гигиены и правилам ношения одежды. Эти инструкции должны понимать и строго соблюдать все сотрудники, связанные с нахож- дением в производственных помещениях и помещениях контроля качества. Руководство предприятия несет ответственность за выполнение персоналом правил личной гигиены и организацию необходи- мого обучения.
    2. Все лица, принимаемые на работу, должны пройти медицинский осмотр. На предприятии должны быть разработаны и внедрены инструкции с перечнем показателей состояния здоровья, ко- торые могут оказать влияние на качество продукции и о которых должны знать работодателя. В слу- чаях, связанных с производственной необходимостью или состоянием здоровья, сотрудники должны проходить повторный медицинский осмотр.
    3. Лица с инфекционными заболеваниями и повреждениями на открытых участках тела не допускаются к производству лекарственных средств.
    4. Одежда сотрудника, входящего в производственные помещения, должна соответствовать назначению этих помещений.
    5. В производственных и складских зонах запрещаются курение, прием пищи или питье, же- вание резинки, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных лекарст- венных средств. Как правило, не допускается любая деятельность, нарушающая установленные пра- вила гигиены в производственных помещениях или других местах, которая может оказать отрица- тельное влияние на качество продукции.
    6. Непосредственный контакт рук операторов с открытой продукцией или любыми деталями оборудования, контактирующими с продукцией, не допускается.
    7. Персонал должен пройти инструктаж по правилам мытья рук.
    8. Специальные требования, относящиеся к производству отдельных видов продукции, на- пример, стерильных препаратов, приведены в приложениях к настоящему стандарту.

Консультанты

    1. Консультанты должны иметь необходимое образование, подготовку и опыт или любую ком- бинацию их, чтобы оказывать консультации, для которых они приглашены. Следует сохранять докумен- тацию с указанием имен, адресов, квалификации и видов оказанных этими консультантами услуг.

3.Помещения и оборудование

Основные принципы

Место расположения, проект, строительство, монтаж, оснащение и обслуживание помещений и оборудования должны соответствовать характеру выполняемых работ. Планировочные решения по- мещений и конструкция оборудования должны минимизировать риск ошибок, предусматривать про- ведение эффективной уборки и обслуживания с целью предотвращения перекрестного загрязнения, появления пыли или грязи и, в общем случае, любого фактора, ухудшающего качество продукции.

Помещения

Общие положения

    1. Помещения должны быть расположены так, чтобы, в сочетании с другими факторами, риск загрязнения материалов и продукции был минимальным.
    2. Текущее содержание помещение должно выполняться тщательно, при этом техническое обслуживание и ремонт не должны оказывать отрицательного влияния на качество продукции. Уборка и, где требуется дезинфекция, помещений должны проводиться в соответствии с подробными пись- менными инструкциями.
    3. Освещение, температурный режим, влажность воздуха и вентиляция должны соответство- вать назначению помещения и не оказывать прямого или косвенного отрицательного влияния на ле- карственные средства во время их изготовления и хранения и на работу оборудования.
    4. При проектировании и оснащении помещений должна быть обеспечена максимальная за- щита от проникания в них насекомых или животных.
    5. В помещения не должны допускаться лица, не имеющие права доступа в них. Производст- венные, складские помещения и помещения контроля качества не должны использоваться для сквоз- ного прохода персонала, не работающего в них.

Производственная зона

    1. Проектом и эксплуатацией производственных помещений должно быть предусмотрено не- допущение перекрестных загрязнений любой продукции. Меры по предотвращению перекрестных загрязнений должны соответствовать степени риска. Для оценки и предотвращения риска следует использовать методы анализа рисков.

В зависимости от степени риска могут потребоваться отдельные помещения или оборудование для производственных операций и/или операций по упаковке, чтобы предотвратить риск, создавае- мый некоторыми лекарственными средствами.

Отдельные помещения и оборудование для производства лекарственных средств, представ- ляющих риск, когда:

  1. невозможно контролировать риск эксплуатационными и/или техническими средствами;
  2. отсутствуют научные данные по токсикологической оценке, позволяющие оценивать риск (напри- мер, по аллергенной реакции на высоко сенсибилизирующие материалы, такие как бета лактамы) или
  3. предельно допустимые значения остатков, полученные при токсикологической оценке, не мо- гут быть удовлетворительно проверены аттестованными аналитическими методами.

Дальнейшие указания содержатся в разделе 5 и приложениях 2; 3; 4; 5 и 6.

    1. Планировочные решения помещений, как правило, должны соответствовать логической по- следовательности производственных операций и обеспечивать выполнение требований к чистоте.
    2. Планировочные решения рабочих зон и зон хранения внутри производства должны обеспе- чивать последовательное и логичное размещение оборудования и материалов, сводить к минимуму риск перепутывания различных лекарственных средств или их компонентов, перекрестного загрязне- ния и ошибочного выполнения или пропуска любых операций по производству или контролю.
    3. Если исходные и первичные упаковочные материалы, промежуточные или нерасфасован- ные продукты подвергаются воздействию окружающей среды, внутренние поверхности помещений (стены, пол и потолок) должны быть гладкими, не иметь открытых соединений и трещин, не выделять частиц и должны обеспечивать возможность беспрепятственной и эффективной уборки, а также, при необходимости, дезинфекции.
    4. Конструкция и размещение труб, осветительных приборов, оборудования вентиляции и т. п. не должны иметь мест, труднодоступных для очистки. По возможности их обслуживание должно осуществляться с внешней стороны производственных помещений.
    5. Сливы для стоков (в канализацию) должны иметь необходимые размеры и быть оборудо- ваны устройствами, предотвращающими обратный поток. Следует избегать применения открытых желобов. При необходимости они должны быть неглубокими для удобства очистки и дезинфекции.
    6. В производственных зонах, в зависимости от выпускаемой продукции, выполняемых опе- раций и наружной среды следует предусматривать эффективную систему вентиляции с обеспечени- ем требуемой температуры и, при необходимости, влажности воздуха и его фильтрации.
    7. Исходные материалы взвешивают, как правило, в специально оборудованных для этого помещениях.
    8. Если выполнение работы сопровождается выделением пыли (например, при отборе проб, взвешивании, смешении, производственных операциях и упаковке сухих продуктов), то необходимо предусмотреть меры по предотвращению перекрестного загрязнения и проведению очистки.
    9. При проектировании (в т. ч. разработке планировочных решений) помещений для упаковки лекарственных средств следует предусматривать специальные меры, предотвращающие перепуты- вание или перекрестное загрязнение материалов и продукции.
    10. Производственные помещения должны быть хорошо освещены, особенно в местах прове- дения визуального контроля.
    11. Внутрипроизводственный контроль может проводиться в зоне производства, если это не создает помех для технологического процесса.

Зоны складирования

    1. Зоны складирования должны иметь достаточную вместимость для обеспечения надлежа- щего хранения различных категорий материалов и продукции (исходных и упаковочных материалов; промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции; продукции, находящейся в карантине; раз- решенной для выпуска, отклоненной, возвращенной или отозванной продукции).
    2. При проектировании и организации зон складирования следует предусматривать надле- жащие условия хранения. Зоны складирования должны быть чистыми и сухими, в них должен быть обеспечен требуемый температурный режим. При необходимости следует обеспечивать специаль- ные условия хранения (например, температура и влажность воздуха) и их контроль.
    3. В зонах приема и выдачи материалов и продукции должна быть обеспечена их защита от неблагоприятного влияния окружающей среды. Проект зоны приемки должен предусматривать очист- ку упаковок с поступающими материалами перед их складированием.
    4. Если режим карантина обеспечивается хранением продукции в раздельных зонах, то эти зоны должны быть четко обозначены. Доступ в них должен быть разрешен только лицам, имеющим

на это право. Любая другая система, заменяющая физическое разделение, должна обеспечивать эк- вивалентную безопасность.

    1. Отбор проб исходных материалов, как правило, следует выполнять в отдельной зоне. При отборе проб в складской зоне должны быть приняты меры, предотвращающие прямое или перекре- стное загрязнение.
    2. Отклоненные, отозванные или возвращенные материалы и продукцию следует хранить в изолированных зонах.
    3. Сильнодействующие вещества и препараты должны храниться в зонах с соблюдением мер безопасности и сохранности.
    4. Хранение печатных материалов ввиду их ключевой роли в подтверждении идентичности лекарственных средств должно быть организовано с соблюдением мер безопасности и сохранности.

Зоны контроля качества

    1. Как правило, лаборатории контроля качества должны быть отделены от производственных помещений. Это особенно важно для лабораторий контроля биологических, микробиологических пре- паратов или радиоизотопов, которые также должны быть отделены друг от друга.
    2. Проект контрольных лабораторий должен соответствовать требованиям к выполняемым в них операциям. Площадь лабораторий должна быть достаточной для исключения перепутывания и перекрестного загрязнения, а также для хранения образцов и документации.
    3. Для размещения чувствительных приборов, нуждающихся в защите от вибрации, электро- магнитных полей, повышенной влажности воздуха или других внешних факторов, могут быть преду- смотрены отдельные помещения.
    4. Особые требования предъявляются к лабораториям, в которых проводятся работы с об- разцами специфических веществ, например, биологическими или радиоактивными материалами.

Вспомогательные зоны

    1. Комнаты отдыха и приема пищи должны быть отделены от других зон.
    2. Помещения для переодевания, умывания и туалеты должны иметь удобный доступ и соот- ветствовать численности персонала. Не допускается выход из туалетов непосредственно в производ- ственные или складские зоны.
    3. Участки по ремонту и техническому обслуживанию должны быть, по возможности, отделе- ны от производственных помещений. При необходимости хранения запасных частей и инструментов в зоне производства должны быть предусмотрены специальные помещения или шкафы.
    4. Помещения для содержания животных должны быть изолированы от остальных зон, иметь отдельный вход (для животных) и отдельные системы вентиляции.

Оборудование

    1. Конструкция, монтаж и порядок технического обслуживания оборудования должны соот- ветствовать его назначению.
    2. Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны оказывать от- рицательного влияния на качество продукции.
    3. Конструкция производственного оборудования должна обеспечивать удобство и возмож- ность его очистки. Операции по очистке оборудования должны выполняться в соответствии с подроб- ными письменными инструкциями. Оборудование следует содержать в сухом и чистом состоянии.
    4. Инвентарь и материалы для мытья и очистки не должны быть источниками загрязнения, что следует учитывать при их выборе и использовании.
    5. Оборудование должно быть установлено так, чтобы, по возможности, исключить риск за- грязнения или выполнения ошибочных действий.
    6. Технологическое оборудование не должно представлять собой какую-либо опасность для продукции. Части технологического оборудования, контактирующие с продукцией, не должны всту- пать с ней в химическую реакцию, выделять или абсорбировать вещества, оказывающие влияние на качество продукции и, таким образом, представлять опасность.
    7. Пределы измерения и точность весов и другого измерительного оборудования должна со- ответствовать производственным и контрольным операциям, в которых они используются.
    8. Периодичность калибровки (поверки) измерительных, регистрирующих, контрольных при- боров и весов должна соответствовать требованиям инструкций и методик на эти приборы. Результа- ты калибровки (поверки) должны быть оформлены документально.
    9. Стационарные трубопроводы должны иметь маркировку с указанием проходящих по ним веществ и, если требуется, направления потока.
    10. Трубопроводы для дистиллированной, деионизованной и других необходимых видов воды*

* К таким видам воды относятся вода очищенная, вода для инъекций и другие виды в соответствии с фар- макопейными требованиями (прим. разработчика стандарта).

следует обрабатывать в соответствии с инструкциями, в которых указаны пределы микробного за- грязнения и принимаемые меры в случае их превышения.

    1. Неисправное оборудование следует удалять из зоны производства и контроля качества или, по крайней мере, обозначать соответствующим образом.

4. Документация

Общие положения

Правильно разработанная документация является важной частью системы обеспечения каче- ства и основой работы в соответствии с правилами GMP. Различные виды документов и носителей информации должны быть полностью определены в системе обеспечения качества. Документация может быть представлена в различной форме, включая бумажные, электронные носители или фото- графии. Основной целью системы документации должно быть, установление, управление, контроль всех видов деятельности, которые прямо или косвенно влияют на все стороны качества лекарствен- ных средств. Система обеспечения качества должна включать достаточно подробные инструкции, чтобы достичь одинакового понимания требований, удовлетворительного протоколирования выпол- нения различных процессов и оценки любых наблюдений, что позволяет показать в последующем выполнение требований.

Существует два основных вида документов, используемых в обеспечении и документальном подтверждении выполнения требований GMP: инструкции (указания, требования) и протоколы (отче- ты). Для каждого вида документов должны выполняться требования ведения документации.

Документация должна быть точной, полной, доступной и четкой. Выполнение этих условий сле- дует контролировать. Инструкции должны не содержать ошибок и быть в письменной форме. Термин

«письменный» означает «записанный» или находящийся на носителе информации, с которого дан- ные могут быть представлены в читаемой человеком форме.

Виды документов, требуемые правилами GMP

Сайт мастер файл, информация о предприятии (Site Master File): Документ, содержащий описание данных о предприятии, имеющих отношение к GMP.

Документы, содержащие указания и требования:

спецификация (specification): Документ, содержащий подробные требования к материалам и продуктам, используемым или получаемым при производстве; является основой для оценки качества; промышленный регламент, технологическая инструкция и инструкции по упаковке и кон- тролю (manufacturing formulae, processing, packaging and testing instructions): Документы, определяю- щие все используемые исходные материалы, оборудование и компьютерные системы (если преду- смотрены) и содержащие требования ко всем инструкциям по производству, упаковке, отбору проб и контролю. Должны быть заданы требования к внутрипроизводственному контролю и аналитическим

технологиям в процессе, если предусмотрено, совместно с критериями приемлемости;

инструкция, методика (procedure, standard operating procedures, SOP): Документ, содержащий указания по выполнению отдельных видов операций**;

техническое соглашение (technical agreement): документ, отражающий соглашение между за- казчиком и исполнителем при работе по контрактам;

Протоколы и отчеты:

Протокол (Record): Документ, подтверждающий выполнение действия и показывающий соот- ветствие инструкциям, например, работы, события, исследований, а для протоколов серии — историю каждой серии продукции, включая ее реализацию. Протокол включает первичные данные, которые должны использоваться для получения других данных. Субъекты, работающие в поднадзорной сфере и оформляющие протоколы в электронной форме, должны определить, какие документы следует ис- пользовать в качестве первичных.

Паспорт анализа (Certificate of Analysis): документ, содержащий итог результатов контроля об- разцов продукции или материалов1 совместно с оценкой соответствия спецификации.

Отчет (report): Документ о выполнении какой-либо работы, проекта или исследований совмест- но с их результатами, выводами и рекомендациями.

** В оригинале правил GMP EC используется термин «protocol»: документ, содержащих указания по выполне- нию отдельных операций и оформлению их выполнения. В английском тексте тот термин является синонимом термина «инструкция». В русском языке термин «протокол» имеет другое значение (прим. разработчика стандарта).

1 Аналитический отчет может быть основан целиком или частично на данных, полученных в реальном времени (выводы или отчеты об отклонениях) при использовании технологии анализа данных в процессе (РАТ), параметрах или

при измерениях согласно регистрационному досье.

Разработка и контроль документации

    1. Следует разработать все типы документов и обеспечить их выполнение. Установленные требования распространяются на все виды документов на носителях информации. Следует понимать работу сложных систем, оформить их документально, аттестовать (испытать) и организовать необхо- димый контроль. Многие документы (инструкции/или протоколы) могут существовать в гибридной форме, т.е. некоторые элементы могут быть электронной, а другие в бумажной форме. Следует оп- ределить взаимосвязь и методы контроля оригиналов документов, официальных копий, протоколов и порядка обращения данных как для гибридных, так и для однородных систем. Следует ввести поря- док контроля документов в электронной форме, таких как шаблоны, формы и оригиналы документов. Следует ввести порядок контроля для обеспечения целостности протоколов в течение всего срока хранения.
    2. Следует тщательно выполнять разработку, оформления, пересмотра, и выдачи документов. Они должны соответствовать требованиям, установленным в спецификации на продукцию, его реги- страционном досье, а также в других документах, подаваемых для получения лицензии на производ- ство. Снятие копий с оригиналов документов должно исключать появление ошибок.
    3. Документы, содержащие указания, должны быть подписаны и утверждены лицами, имею- щими право подписи с указанием даты. Документы не должны допускать двусмысленного толкования и должны иметь собственные обозначения. Следует указывать срок действия документа.

4.4. Документы, содержащие указания, должны иметь логичную структуру, обеспечивающую простоту его проверки. Язык и стиль документов должен соответствовать их назначению. Инструкции и методики должны быть написаны в императивном, указывающем стиле.

    1. Документы, входящие в систему качества, следует регулярно пересматривать и актуализи- ровать.
    2. Не рекомендуется оформление документов в рукописном виде, но при необходимости вно- сить данные вручную следует предусматривать достаточно свободного места.

Правила ведения документации

    1. Вносить данные в документ от руки следует четким, разборчивым почерком так, чтобы их нельзя было удалить.
    2. Протоколы следует оформлять одновременно с выполнением соответствующих действий таким образом, чтобы можно было проследить все основные операции при производстве лекарствен- ных средств.
    3. При внесении изменений в документы следует проставлять дату внесения изменения и под- пись лица, внесшего это изменение. Внесенные изменения не должны создавать затруднений для восприятия исходного текста. При необходимости следует указать причину внесения изменений.

Хранение документов

    1. Следует четко указывать, к какой производственной деятельности относится данный про- токол и где он хранится. Сохранность и целостность протоколов должны быть обеспечены в течение всего срока хранения и, при необходимости, аттестованы.
    2. Специальные требования предъявляются к документации на серию продукции, которую следует хранить не менее одного года со дня окончания срока годности серии или пяти лет после вы- пуска серии, в зависимости от того, какой из сроков заканчивается позже. Для лекарственных средств, предназначенных для исследований, документация на серию следует хранить не менее пяти лет после окончания или формального прекращения последнего клинического исследования, в кото- ром эта серия использовалась. Другие требования к хранению документации могут содержаться в законодательстве, относящемуся к специфическим видам продукции (например, к новейшим терапев- тическим лекарственным средствам) и указываться более длительные сроки хранения отдельных до- кументов.
    3. Следует установить сроки хранения всех видов документации в зависимости от деятель- ности, к которой она относится. Критическую документацию, включая первичные данные (например, относящуюся к аттестации или стабильности)), которая выполнена в соответствии со свидетельством о регистрации, следует хранит в течение всего срока действия этого свидетельства. Может быть до- пущено изъятие некоторых документов (например, первичных данных из отчетов по аттестации или отчетов об исследовании стабильности), если получены новые данные в полном объеме. Это следует обосновать с учетом требований к хранению документации на серию продукции; например, первич- ные данные для процессов аттестации следует хранить не менее срока хранения протоколов всех серий, которые выпущены га основе этих процессов аттестации.

Ниже приводятся примеры требуемых документов. Система обеспечения качества должна включать описание всех документов, требуемых для обеспечения качества и безопасности пациента.

Спецификации

    1. Следует разработать и утвердить спецификации на исходные, упаковочные материалы и готовую продукцию с указанием даты.

Спецификации на исходные и упаковочные материалы

4.11 Спецификации на исходные материалы, первичную упаковку или печатные материалы должны включать в себя следующие данные, где применимо:

  1. описание материалов, в т. ч.:
  • наименование и внутризаводской код;
  • ссылку на фармакопейную статью или другую нормативную документацию (при ее наличии);
  • наименование утвержденных поставщиков и, по возможности, первичного производителя ма- териалов;
  • образец печатных материалов;
  1. методики отбора проб и проведения испытаний или ссылки на соответствующие методики;
  2. количественные и качественные характеристики с указанием допустимых предельных значений;
  3. условия хранения и меры предосторожности;

t) максимальный срок хранения до повторного контроля.

Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию

    1. Спецификации на промежуточную и нерасфасованную готовую продукцию должны быть в наличии для критических стадий или при ее приобретении или отгрузке. Эти спецификации должны быть аналогичны спецификациям на исходные материалы или готовую продукцию в зависимости от их вида.

Спецификации на готовую продукцию

    1. Спецификации на готовую продукцию должны включать в себя следующие данные:
  1. наименование продукции и код (при необходимости);
  2. состав лекарственного средства или ссылку на соответствующий документ;
  3. описание лекарственной формы и данные об упаковке;
  4. методики отбора проб и проведения испытаний (или ссылки на них);
  5. количественные и качественные характеристики с указанием допустимых предельных значений;
  6. условия хранения и особые меры предосторожности при обращении с лекарственным сред- ством (при необходимости);
  7. срок годности.

Промышленный регламент и технологические инструкции

Для каждого вида продукции и размера серии должны быть разработаны и утверждены про- мышленный регламент и технологические инструкции

    1. Промышленный регламент должен включать в себя:
  1. наименование продукции и код в соответствии со спецификацией;
  2. описание лекарственной формы, ее дозировки и размер серии;
  3. перечень всех исходных материалов с точным наименованием и указанием их количества; указание на все вещества, которые могут преобразовываться в ходе технологического процесса;
  4. ожидаемый выход готовой продукции с указанием допустимых пределов и выход промежу- точных продуктов (при необходимости).
    1. Технологические инструкции включают в себя:
  1. данные о месте нахождения производства и основном оборудовании;
  2. инструкции по подготовке основного (критического) оборудования (например, по очистке, сборке, калибровке (поверке), стерилизации) или ссылки на них;
  3. указание на проверку оборудования и рабочих мест на предмет отсутствия остатков предше- ствующей продукции, документов или материалов, не требующихся в данном процессе, проверку чистоты и готовности к работе;
  4. подробное постадийное описание технологического процесса (например, по контролю мате- риалов, предварительной обработке, последовательности внесения материалов, времени перемеши- вания, температуре и т.д.);
  5. описание всех видов внутрипроизводственного контроля с указанием допустимых пределов;
  6. условия хранения нерасфасованной продукции (в т. ч. требования к упаковке и маркировке) и специальные условия хранения (при необходимости);
  7. специальные меры предосторожности.

Инструкции по упаковке

    1. Для каждого вида продукции, размера и вида упаковки должны быть разработаны и утвер- ждены инструкции по упаковке, которые включают в себя или содержат ссылку на:
  1. наименование продукции, включая номер серии нерасфасованной или готовой продукции;
  2. описание ее лекарственной формы и дозировки (при необходимости);
  3. количество продукта в окончательной упаковке, выраженное в единицах измерения (штуках, единицах массы или объема);
  4. перечень всех упаковочных материалов, в т. ч. количество, размер и тип упаковочного мате- риала с указанием кода или номера в соответствии с их спецификацией;
  5. образец или копию соответствующего печатного упаковочного материала (при необходимо- сти) и образцы с указанием места нанесения номера серии и срока годности продукта;
  6. указание на проверку оборудования и рабочих мест на предмет отсутствия остатков предше- ствующей продукции, документов или материалов, не требующихся в данных операциях по упаковки (очистку линии), проверку чистоты и готовности к работе;
  7. специальные меры предосторожности, в т. ч. тщательную проверку оборудования и зоны упаковки, гарантирующие чистоту упаковочной линии перед началом работы;
  8. описание процесса упаковки со всеми основными вспомогательными операциями и исполь- зуемым оборудованием;
  9. подробное описание проведения внутрипроизводственного контроля, в т. ч. порядок отбора проб и указание допустимых пределов.

Протоколы на серию продукции

    1. На каждую серию продукции должен быть составлен и храниться протокол (протокол на серию продукции). Он должен основываться на соответствующих требованиях действующих про- мышленных регламентов и технологических инструкций. Протокол на серию продукции должен вклю- чать в себя следующие данные:
  1. наименование продукта и номер серии;
  2. дату и время начала и окончания основных промежуточных этапов и завершения технологи- ческого процесса;
  3. фамилию и инициалы сотрудника, ответственного за выполнение каждой производственной стадии, фамилию и инициалы лица, проверяющего выполнение (где это применимо)*;
  4. номер серии и/или номер анализа, а также фактическое количество взвешенных исходных материалов, в т. ч. номер серии и количество добавленных регенерированных или переработанных материалов;
  5. основные технологические операции или действия, а также основное оборудование;
  6. протоколы внутрипроизводственного контроля с указанием исполнителей и полученных ре- зультатов;
  7. выход продукции, полученной на основных производственных стадиях;
  8. подробное описание любых отклонений от промышленного регламента и технологических инструкций, подписанное ответственным лицом;
  9. утверждение протокола лицом, ответственным за производство.

Примечание – Если предусмотрены непрерывный контроль и регулирование аттестованного процес- са, то формируемые автоматически протоколы могут быть сокращены до сводных данных о соответствии и от- клонениях от спецификаций.

Протоколы на упаковку серии продукции

    1. Для каждой серии продукции должен быть составлен протокол на упаковку, который сле- дует хранить в установленном порядке. Протокол должен соответствовать требованиям действующих инструкций по упаковке продукции. Протокол на упаковку серии продукции должен включать в себя следующие данные:
  1. наименование продукта и номер серии;
  2. дату(ы) и время операций по упаковке;
  3. фамилии и инициалы упаковщиков, выполнивших различные стадии упаковки, фамилию и инициалы лица, проверившего выполнение этих операций, где это применимо;
  4. протоколы проверки соответствия упаковки требованиям инструкций по упаковке, в т. ч. ре- зультаты внутрипроизводственного контроля;
  5. подробные данные о выполнении операций по упаковке, в т. ч. ссылки на используемое обо- рудование и упаковочные линии;
  6. образцы печатных материалов, в т. ч. образцы с обозначением номера серии, срока годности и любого лишних печатных материалах, везде, где это возможно;
  7. подробное описание любых отклонений от инструкций по упаковке и необычных событий и подписанное разрешение на каждое отклонение;
  8. количество и наименования или коды вех выданных, использованных, уничтоженных или возвращенных на склад печатных материалов и нерасфасованной продукции и количество получен-
  • В предыдущей редакции правил GMP EC в данном пункте в качестве примера операций, требующих кон- троля вторым лицом, было указано взвешивание (прим. разработчика стандарта).

ной готовой продукции для составления общего баланса. Эта информация может не указываться при наличии строго электронного контроля процесса упаковки;

  1. утверждение протокола лицом, ответственным за упаковку.

Инструкции и протоколы

Приемка

    1. Приемку каждой серии каждого вида поставляемых исходных материалов (включая не- расфасованную, промежуточную и готовую продукцию), первичных и вторичных упаковочных мате- риалов и печатных материалов следует проводить в соответствии с письменной инструкцией. По ре- зультатам приемки должен быть оформлен протокол.
    2. Протоколы приемки должны включать в себя следующие данные:
  1. наименование материала по накладной и обозначение на упаковке;
  2. внутризаводское наименование или код материала (если они отличаются от указанных в пе- речислении а));
  3. дату приемки;
  4. наименования поставщика и производителя;
  5. номер серии производителя или ссылочный номер;
  6. общее количество полученных материалов и число единиц упаковки;
  7. номер серии, присвоенный после приемки;
  8. замечания, относящиеся к предмету (например, о состоянии упаковки)*.
    1. На предприятии должны быть письменные инструкции по внутризаводской маркировке, ка- рантину и хранению исходных, упаковочных и других материалов, исходя их потребности.

Отбор проб

    1. На предприятии должны быть письменные инструкции по отбору проб должны быть указа- ны методы отбора проб и оборудование, количество отбираемых материалов и меры предосторожно- сти, исключающие загрязнение или ухудшение качества продукции.

Проведение испытаний

    1. На предприятии должны быть письменные методики испытаний материалов и продукции на различных этапах производства с указанием используемых методов и оборудования. Результаты испытаний оформляются в виде протокола.

Прочее

    1. На предприятии должны быть письменные инструкции по выпуску и отклонению материа- лов и продукции, в особенности регламентирующие выдачу уполномоченным лицом разрешений на выпуск продукции для реализации. Должна действовать система, указывающая на специфические наблюдения или любые изменения критических данных.
    2. Документацию на реализацию каждой серии продукции следует хранить для обеспечения (при необходимости) возможности ее оперативного отзыва в случае необходимости.
    3. На предприятии должны быть письменные инструкции, протоколы и отчеты на следующее:
  • аттестацию (испытания процессов, оборудования и систем;
  • монтаж и калибровку (поверку) оборудования;
  • передачу технологий;
  • техническое обслуживание, очистку и дезинфекцию;
  • обучение персонала по GMP и техническим предметам, одежде, соблюдение правил личной гигиены и порядка контроля эффективности обучения, с листами с подписями;
  • контроль окружающей среды;
  • борьбу с паразитами, насекомыми и другими животными;
  • рекламации;
  • отзывы продукции;
  • возвраты продукции;
  • контроль изменений;
  • расследование отклонений и несоответствий;
  • результаты внутренних аудитов и аудитов на соответствие GMP;
  • результаты аудитов поставщиков.
    1. На предприятии должны быть по эксплуатации основного производственного и контрольно- аналитического оборудования.
    2. Для основного или критического производственного, контроль-аналитического оборудования и производственных зон следует вести журналы с перечислением в хронологической последовательно- сти выполняемых в них работ, калибровке (поверке), обслуживанию, очистке или ремонту, в т. ч. с ука-
  • в предыдущей редакции правил GMP EC в данном пункте, подпункт h), в качестве примера замечаний ука- зывалось состояние упаковки (прим. разработчика стандарта).

занием дат, фамилий и инициалов, а также подписей лиц, проводивших эти операции.

    1. Следует вести ведомость всех документов системы обеспечения качества.

5. Производство

Основные принципы

Для получения продукции требуемого качества технологические операции следует выполнять согласно промышленному регламенту и соответствующим инструкциям, требованиям настоящего стандарта, нормативных документов и требованиям, установленным при регистрации лекарственного средства.

Общие положения

    1. Производственный процесс и его контроль должны осуществляться квалифицированным пер- соналом.
    2. Все операции с материалами и продукцией (например, приемка, карантин, отбор проб, хране- ние, маркировка, подготовка, приготовление, упаковка и отгрузка) должны выполняться согласно пись- менным инструкциям или методикам и, при необходимости, протоколироваться.
    3. Все поступающие материалы должны быть проверены на соответствие заказу. Тару и упаков- ку следует очищать и маркировать.
    4. Факты повреждения тары и упаковки, которые могут оказать отрицательное влияние на каче- ство материалов, следует расследовать и протоколировать с последующим сообщением об этом в от- дел контроля качества.
    5. Поступающие материалы и произведенная готовая продукция должны немедленно поме- щаться в карантин, действующий по принципу раздельного хранения или за счет организационных мер, и содержаться в нем до получения разрешения на использование или отгрузку.
    6. Приемку промежуточной и нерасфасованной продукции проводят в соответствии с правила- ми, действующими для исходных материалов.
    7. Все материалы и продукцию следует хранить в соответствующих условиях, установленных производителем, в порядке, обеспечивающем разделение серий продукции и ее оборот на складе.
    8. Для гарантии отсутствия отклонений за допустимые пределы следует обеспечить контроль вы- хода (выпуска) продукции и количественное сопоставление его с данными промышленного регламента.
    9. Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными продуктами в одном и том же помещении при отсутствии защиты от риска перепутывания или перекре- стного загрязнения.
    10. Продукция и материалы должны быть защищены от микробного и других видов загрязнений на всех этапах производства.
    11. При работе с сухими материалами и продуктами необходимо принимать особые меры пре- досторожности по предотвращению образования и распространения пыли, особенно при работе с сильнодействующими и сенсибилизирующими веществами.
    12. В ходе выполнения технологического процесса на всех материалах, упаковках с нерасфасо- ванной продукцией, основном оборудовании и помещениях должны быть обозначения (маркировка) с указанием производимой продукции или материала, его дозировкой (при необходимости) и номера се- рии. При необходимости следует указывать стадию технологического процесса.
    13. Обозначения (маркировка) на упаковке, оборудовании или помещениях должны быть четки- ми, однозначными, установленной формы. Кроме применения буквенных обозначений рекомендуется использовать цветовую маркировку, указывающую статус продукции (например, «Карантин», «Приня- то», «Отклонено», «Чистое» и т. п.).
    14. Следует контролировать правильность соединения трубопроводов и другого оборудования, предназначенного для транспортирования продукции из одной зоны в другую.
    15. Отклонение от инструкций не допускается. При необходимости письменное разрешение на отклонение от инструкций должно быть получено от компетентных лиц и отдела контроля качества.
    16. В производственные помещения может входить только персонал, имеющий право доступа

в них.

Предотвращение перекрестного загрязнения при производстве

    1. Как правило, в помещениях и на оборудовании, предназначенных для производства лекар-

ственных средств, не допускается изготовление продукции немедицинского назначения, но при нали- чии обоснования, может быть разрешено, если приняты меры, предотвращающие перекрестные за- грязнения с лекарственными средствами, указанными ниже и в главе 3. Не опускается производство и/или хранение технических ядов, таких как пестициды (кроме используемых в производстве лекарст-

венных средств) гербицидов в зонах для производства и/или хранения лекарственных средств.

    1. Следует исключить возможность загрязнения исходных материалов или продуктов другими материалами или продуктами. В процессе производства риск случайного перекрестного загрязнения возникает при неконтролируемом выделении пыли, газов, испарений, аэрозолей, генные материалов или организмов из активных субстанций, других, чем исходные материалы и продукция в процессах и от остаточных загрязнений на оборудовании и одежде людей. Степень риска зависит от типа загряз- нения и продукта, подверженного загрязнению. Наиболее серьезными считаются перекрестные за- грязнения продукции, вводимой путем инъекции или в течение длительного времени. Однако загряз- нение любой продукции представляет риск для безопасности пациента в зависимости от природы и количества загрязнений.
    2. Перекрестные загрязнения следует предупреждать на стадии проектирования помещений и оборудования согласно главе 3. При этом следует должным образом разработать технологический процесс и предусмотреть все необходимые технические и организационные меры, включая эффек- тивные и воспроизводимые процессы очистки для предупреждения перекрестных загрязнений.
    3. Для оценки и контроля риска загрязнений в производстве лекарственных средств следует применять анализ рисков, который включает в себя оценку активности и токсичности. Следует также принять во внимание проектные решения и конструкцию оборудования, порядок эксплуатации, потоки (маршруты движения) персонала и материалов, микробиологические показатели, физико-химические характеристики активных субстанций, характеристики технологического процесса, процессов очистки и возможности аналитических методов по обнаружению остатков при их предельных величинах, ус- тановленных при анализе продукции. Результаты анализа рисков служат основой для принятия ре- шения о необходимости и масштаба специализации помещений и оборудования для производства продукта или группы продуктов. К этому может относиться специализация частей оборудования, вступающих в контакт с продуктом, или специализация всего производства. Может быть предусмот- рено выполнение производственных операций в разделенных (выделенных) зонах в пределах одного многономенклатурного производства, при наличии обоснования.
    4. На основе анализа рисков следует принять решения о технических и организационных ме- рах по предупреждению перекрестных загрязнений. Эти меры могут включать, но не ограничиваться следующим:

Технические меры

  1. Специализированные производственные помещения и оборудование;
  2. Выделенные производственные зоны с отдельным технологическим оборудование и от- дельными системами отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха. Может оказаться целе- сообразным изолировать отдельные системы от используемых в других зонах;
  3. Проектирование производственных процессов, помещений и оборудования с условием све- дения к минимуму возможности перекрестных загрязнений при производстве, техническом обслужи- вании и очистке;
  4. Использование «закрытых систем» в производстве и передаче материалов (продукции) ме- жду единицами оборудования;
  5. Использование систем с физическими барьерами, включая изоляторы;
  6. Удаление пыли из зон вблизи источника загрязнений за счет местных вытяжек;
  7. Специализация оборудования, частей, контактирующих с продуктом или специализация от- дельных трудно поддающихся очистке частей (например, фильтров), специализация инструментов для обслуживания;
  8. Использование одноразовых технологий;
  9. Использование оборудования, конструкция которого предусматривает легкость очистки;
  10. Организация воздушных шлюзов и каскадов с перепадам давления для ограничения распро- странения загрязнений за пределы определенных зон;
  11. Сведение к минимуму риска загрязнений, вызываемых рециркуляций воздуха, поступлением не подготовленного или недостаточно подготовленного воздуха;
  12. Использование автоматических систем очистки на месте с подтвержденной эффективностью;
  13. В обычных зонах для мойки разделение зон мойки, сушки и хранения оборудования.

Организационные меры

  1. Специализация целых производств (помещений и оборудования) или выделение зон с раз- делением циклов производства во времени уборкой (очисткой) процессы которой аттестованы;
  2. Хранение специальной защитной одежды в пределах зон производства продукции с высоким риском перекрестного загрязнения;
  3. Проверка чистоты после каждого цикла производства, которая должна подтверждать эф- фективность принятых на основе анализа рисков мер по защите продукции с повышенным риском;
  4. В зависимости от риска загрязнений проверка чистоты поверхностей, не контактирующих с продуктом после их обработки, текущий контроль чистоты воздуха в производственных зонах и/или примыкающих зонах для подтверждения эффективности мер против аэрозольных загрязнений или

механического переноса загрязнений;

  1. Специальные меры по удалению отходов, загрязненной воды после мойки загрязненной одежды;
  2. Регистрация проливов, случайных событий или отклонений от документации;
  3. Разработка процессов очистки для помещений и оборудования так, чтобы сами эти процес- сы не приводили к перекрестным загрязнениям;
  4. Разработка форм подробных протоколов процессов очистки для подтверждения заверше- ния очистки в соответствии с утвержденными инструкциями и использование статусных этикеток, обозначающих проведение очистки, а оборудовании и в производственных зонах;
  5. Использование общих зон для мытья циклами;
  6. Контроль за поведением персонала для подтверждения эффективности обучения и соответ- ствия инструкциям.
    1. Следует периодически проверять эффективность мер по предотвращению перекрестного загрязнения в соответствии с утвержденными инструкциями.

Аттестация (испытания)

    1. Аттестация (испытания) направлена на повышение эффективности работы и проводится в соответствии с утвержденными методиками. Ее результаты должны быть оформлены документально.
    2. При утверждении нового промышленного регламента или метода производства следует проверять их пригодность для серийного производства. Должно быть подтверждено, что данный про- цесс, используемые материалы и оборудование позволяют постоянно производить продукцию тре- буемого качества.
    3. При существенных изменениях технологии, в т. ч. любых изменениях оборудования или материалов, способных влиять на качество продукции или воспроизводимость процесса, следует проводить аттестацию (испытания) соответствующих процессов.
    4. Для постоянного подтверждения достижения требуемых результатов следует периодиче- ски проводить повторную аттестацию (испытания) технологических процессов и методик.

Исходные материалы

    1. Выбор, аттестация, утверждение и контроль поставщиков исходных материалов, так же как закупка и приемка материалов должны оформляться документально и входить составной частью в фармацевтическую систему качества. Степень контроля должна соответствовать риску, связанному с конкретными материалами, учитывая их происхождение, процесс производства, сложность цепи по- ставки и конечное использование, для которого материал вводится в лекарственное средство. Сле- дует учитывать дополнительные данные о каждом поставщике и утверждении материалов. Зани- мающийся этим персонал должен иметь текущую информацию о поставщиках, цепи поставки и свя- занных с ними рисках. Исходные материалы следует закупать непосредственно у производителя, где это возможно.
    2. Требования к качеству исходных материалов, установленные производителем* должны быть рассмотрены и согласованы поставщиком. Необходимые вопросы, связанные с производством и контролем исходных материалов, в т. ч. работа с ними, маркировка, упаковка, и реализация, порядок предъявления рекламаций, отзывов и отклонений, должны быть оформлены документально в согла- шении о качестве или в спецификации.
    3. Для утверждения поставщиков активных субстанций и вспомогательных веществ и их кон- троля необходимо выполнить следующие требования:

Активные субстанции

Цепь поставки должна быть прослеживаемой. Следует оценить и периодически проверять рис- ки в последовательности от активной субстанции до готового лекарственного средства. Следует при- нять необходимые меры по снижению рисков для активных субстанций.

Следует вести и хранить документацию о цепи поставки и ее прослеживаемости для каждой ак- тивной субстанции (включая исходные материалы для субстанции).

Следует проводить аудит производителей и поставщиков активных субстанций для подтвер- ждения их соответствия требованиям правилам производства лекарственных средств (GMP) и прави- лам обращения лекарственных средств в сетях оптовой торговли (GDP). Держатель свидетельства о регистрации должен проверять это соответствие сам или с привлечением субъекта, действующего по его поручению согласно контракту. Для ветеринарных лекарственных средств аудит следует прово- дить на основе анализа рисков.

Аудит должен быть достаточной продолжительности и объема, чтобы дать полную и ясную оценку соответствия требованиям GMP. При его проведении следует оценить возможность перекре-

  • лекарственного средства (прим. разработчика стандарта).

стного загрязнения одних материалов другими на данной площадке. Отчет об аудите должен полно- стью отражать, что было сделано и обнаружено во время аудита с четким указанием всех отклоне- ний. Следует предпринять все предупреждающие и корректирующие действия.

Срои следующих аудитов следует определять на основе анализа рисков для процесса исходя из поддержания постоянного соответствия утвержденной цепи поставок установленным требованиям.

Вспомогательные вещества

Следует контролировать вспомогательные вещества и их производителей на основе результа- тов формализованного анализа рисков*.

    1. В каждой поставке исходных материалов следует проверять целостность тары, упаковки и средств контроля вскрытия, при необходимости, на соответствие накладной, заказу, маркировке по- ставщика и утвержденной спецификации производителя и поставщика, согласованной производите- лем лекарственного средства. Результаты контроля каждой приемки следует оформлять докумен- тально.
    2. Если поступившие материалы состоят из нескольких серий, то каждую серию следует рас- сматривать как независимую в отношении отбора проб, проведения испытаний и получения разреше- ния на использование.
    3. Исходные материалы, находящиеся на складе, должны быть маркированы соответствую- щим образом (5.13). Маркировка должна содержать, как минимум, следующую информацию:
  • обозначение исходного продукта и внутризаводской код;
  • номер серии, присвоенный при приемке;
  • статус материала (например, «Карантин», «Испытания», «Разрешено», «Отклонено» и т.п.);
  • срок годности или дату, после которой необходимо проведение повторного контроля.

Если складское хозяйство полностью оснащено компьютерами, указывать всю эту информацию в маркировке необязательно.

    1. Контроль подлинности содержимого каждой упаковки с исходными материалами регламен- тируется соответствующими инструкциями и методиками. Упаковки с нерасфасованной продукцией, из которых были отобраны пробы, должны иметь соответствующую маркировку (раздел 6).
    2. При производстве лекарственных средств могут использоваться только исходные мате- риалы с неистекшим сроком годности и допущенные отделом контроля качества.
    3. Производители готовых лекарственных средств несут ответственность за испытания ис- ходных материалов2 согласно регистрационному досье. Они могут использовать частично или полно- стью результаты испытаний производителей исходных материалов, но обязаны, как минимум, прово- дить тест на идентичность3 каждой серии в соответствии с приложением 8.
    4. При выполнении испытаний по контракту следует обосновать их допустимость с докумен- тальным оформлением, отразив выполнение следующих требований:
  1. Особое внимание следует уделить контролю процесса поставки (транспортированию, опто- вой торговле, хранению и отгрузке), в котором должны сохраняться характеристики качества исход- ных материалов и результаты контроля остаются действительными для поставляемого материала;
  2. Производитель лекарственного средства должен проводить аудиты самостоятельно или с по- мощью третьей стороны с определенными интервалами времени, основываясь на данных о риске у ор- ганизаций, проводящих испытания исходных материалов (включая отбор проб), чтобы подтвердить вы- полнение требований GMP, спецификаций и методов испытаний, приведенных регистрационном досье;
  3. Паспорт анализа, выполненного производителем или поставщиком исходного материала должен быть подписан лицом, имеющим на то право, достаточную квалификацию и опыт. Подпись удостоверяет, что каждая серия проверена на соответствие согласованной спецификации на продукт, если только это подтверждение на выполняется отдельно;
  4. Производитель лекарственного средства должен иметь опыт работы с производителем ис- ходного материала (включая работу через поставщика), включая оценку ранее полученных серий и истории соответствия до принятия решения о сокращении испытаний на своем производстве. Следу- ет учитывать любые изменения в производстве и методах испытаний;
  5. Производитель лекарственного средства должен также выполнять испытания полностью (сам или с помощью согласованной лаборатории, работающей по контракту) через определенные интервалы времени, основываясь на анализе рисков и сравнении с результатами, приведенными в паспорте анализа от производителя, чтобы проверить достоверность этих результатов. Если будут обнаружены расхождения, то нужно провести расследование и принять необходимые меры. В этом случае признание паспорта анализа от производителя материала или поставщика должно быть пре- кращено до выполнения этих мер.
  • В оригинале правил GMP EC “Guidelines on the formalised risk assessment for ascertaining the appropriate Good Manufacturing Practice for excipients of medicinal products for human use” (прим. Разработчика стандарта).

2 Аналогичный подход следует применять к упаковочным материалам согласно п. 5.45.

3 Тест на идентичность исходных материалов следует проводить в соответствии с методами и спецификациями в свидетельстве о регистрации (досье).

    1. Исходные материалы должны выдаваться только специально назначенными лицами в со- ответствии с письменной инструкцией, при этом должны взвешиваться только требуемые материалы и выполняться требования к точности взвешивания и отмеривания материалов в чистую и маркиро- ванную тару.
    2. Следует проводить независимую проверку каждого выданного вещества, его массы и объ- ема с документальным оформлением.
    3. Материалы, полученные для каждой серии, следует хранить в одном месте, которое долж- но быть четко обозначено.

Промежуточная и нерасфасованная продукция

    1. Перед началом любой технологической операции следует принять меры, гарантирующие чистоту производственной зоны и оборудования, отсутствие любых исходных материалов, продукции, остатков продукции или документации, не относящихся к данному процессу.
    2. Промежуточную и нерасфасованную продукцию следует хранить в надлежащих условиях.
    3. Критические процессы должны быть аттестованы (5.23–5.26).
    4. Выполнение всех необходимых операций по внутрипроизводственному контролю и кон- тролю окружающей среды должно быть оформлено документально.
    5. Следует регистрировать и расследовать все факты существенного отклонения выхода (ко- личества) продукции от ожидаемого.

Упаковочные материалы

    1. Выбор, аттестация, утверждение и контроль поставщиков первичных упаковочных и печат- ных материалов выполняется аналогично исходным материалам.
    2. Особое внимание следует уделять печатным материалам. Их следует хранить в безопас- ных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные материалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание. Разрешение на использование упаковочных материалов должно выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с утвержденной инструкцией.
    3. Каждой поставке или серии первичных упаковочных или печатных материалов должен быть присвоен номер или отличительный знак.
    4. Просроченные или непригодные к использованию первичные упаковочные или печатные материалы должны быть уничтожены с оформлением протокола.

Операции по упаковке

    1. При упаковке продукции должен быть сведен к минимуму риск перекрестного загрязнения, перепутывания или подмены. Не допускается упаковывать продукцию различных видов в непосред- ственной близости друг от друга при отсутствии физического разделения зон.
    2. Перед началом операций по упаковке следует убедиться в том, что рабочая зона, упако- вочные линии, печатные машины и другое оборудование находятся в чистом состоянии и не содер- жат материалов, продукции или документов, относящихся к предшествующей работе и не исполь- зующихся в текущем процессе. Очистка линии упаковки продукции должна проводиться по специаль- ным инструкциям.
    3. Наименование и номер серии упаковываемой продукции должны быть указаны на каждой линии или установке.
    4. При поступлении продукции и упаковочных материалов на участок упаковки следует про- верить их количество, подлинность и соответствие инструкциям по упаковке.
    5. Первичные упаковочные материалы перед началом операции наполнения должны быть чистыми. Особое внимание следует обратить на удаление любых загрязняющих веществ (осколков стекла, металлических частиц и пр.).
    6. После наполнения и укупоривания продукции ее маркировку следует выполнять как можно быстрее. Если это невозможно, то следует принять необходимые меры, предотвращающие перепу- тывание продукции или ошибочную маркировку.
    7. Правильность выполнения любых печатных операций (например, нанесения кодов или срока годности) при упаковке и после нее следует тщательно контролировать и оформлять докумен- тально. Особое внимание следует уделять ручной маркировке, которую следует повторно контроли- ровать через определенные интервалы времени.
    8. Особые меры предосторожности должны приниматься при использовании разрезанных этикеток и нанесении печати вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания печатного ма- териала рекомендуется использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток.
    9. Следует контролировать правильность работы электронных считывателей кодов, счетчи- ков этикеток и других подобных устройств.
    10. Маркировка упаковочных материалов, нанесенная с помощью печати или методом тисне- ния, должна быть отчетливой, устойчивой к воздействию света (выгоранию) и удалению.
    11. При контроле процесса упаковки продукции на линии следует проверять, как минимум, следующее:
  1. общий вид упаковки;
  2. комплектность упаковки;
  3. правильность использования упаковочных материалов для данной продукции;
  4. правильность нанесения печатных надписей;
  5. правильность работы устройств контроля на линии.

Не допускается возврат образцов продукции, отобранных с упаковочной линии, повторно на линию.

    1. Если при упаковке продукции возникли непредвиденные обстоятельства, она может быть возвращена в процесс только после специальной проверки, проведения расследования и с разреше- ния лица, имеющего соответствующие полномочия. Указанные действия должны быть оформлены в виде протоколов, которые следует хранить в установленном порядке.
    2. При существенном или необычном расхождении, установленном при сопоставлении коли- чества нерасфасованной продукции, печатных упаковочных материалов и количества единиц полу- ченной готовой продукции, следует провести расследование и установить причину этого расхождения до получения разрешения на реализацию данной продукции.
    3. После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным на них номером серии должны быть уничтожены с последующим составлением протоко- ла. Возврат на склад немаркированных упаковочных материалов следует производить в соответствии с утвержденной инструкцией.

Готовая продукция

    1. До выдачи разрешения на реализацию готовая продукция должна содержаться в каранти- не в условиях, установленных производителем.
    2. Порядок оценки качества готовой продукции и требования к документации, необходимые для получения разрешения на реализацию, приведены в разделе 6.
    3. После выдачи разрешения на реализацию готовая продукция должна храниться на складе готовой продукции в условиях, установленных производителем.

Отклоненные, повторно использованные и возвращенные материалы

    1. Отклоненные материалы и продукция должны иметь четкую маркировку и храниться раз- дельно в зонах с ограниченным доступом. Они подлежат возврату поставщику, переработке (если это допустимо) или уничтожению. Любые выполненные действия должны быть документально оформле- ны и утверждены лицами, имеющими соответствующие полномочия.
    2. Переработка отклоненной продукции допускается в исключительных случаях при условии отсутствия ухудшения качества готовой продукции и выполнения всех требований спецификаций и выполнении всех требований утвержденной инструкции, после оценки связанных с этим рисков. Пе- реработка должна быть оформлена протоколом.
    3. Повторное использование всей (или части) ранее произведенной серии продукции требуе- мого качества путем объединения ее с другой серией той же продукции на определенном этапе про- изводства допускается только после получения предварительного разрешения, подписанного ответ- ственными лицами. Повторное использование продукции допускается только после оценки возможно- го риска (в т. ч. его влияния на срок годности серии) по утвержденной инструкции с оформлением протокола.
    4. Необходимость дополнительного контроля готовой продукции, прошедшей переработку, или продукции, в которую была включена ранее изготовленная продукция, определяет отдел контро- ля качества.
    5. Возвращенная с рынка продукция, над которой был утрачен контроль со стороны произво- дителя, должна быть уничтожена, если не подтверждено соответствие ее качества установленным требованиям. Решение о повторной продаже, перемаркировке или повторном использовании в по- следующей серии может быть принято только после специального анализа, проведенного отделом контроля качества в соответствии с письменной инструкцией. При этом необходимо учитывать харак- тер продукции, ее предысторию и состояние, соблюдение специальных условий хранения и время, прошедшее с даты выпуска. При любых сомнениях в отношении качества продукции не допускается ее повторное использование или повторный выпуск, но допускается ее химическая переработка с це- лью регенерации активных ингредиентов. Все выполняемые действия должны быть оформлены до- кументально.

Прекращение выпуска продукции из-за ограничений в производстве

    1. Производитель должен сообщить держателю регистрационного досье о любых затрудне- ниях в процессе производства, которые могут привести к ограничениям на поставку. Это должно быть сделано своевременно, чтобы держатель регистрационного досье мог известить надзорные органы об ограничениях поставки в соответствии с установленными требованиями.

6. Контроль качества

Основные принципы

Данный раздел следует применять совместно со всеми относящимися к данному предмету пра- вил GMP.

Контроль качества включает в себя отбор проб, спецификации и проведение испытаний и про- верок, организацию работы, документирование и выдачу разрешений на реализацию так, чтобы были проведены все необходимые испытания и проверки и не допустить к использованию или реализации для продажи или снабжения до подтверждения их качества. Деятельность по контролю качества не ограничивается только работой лабораторий, а включает в себя также проведение исследований, проверок и участие в принятии любых решений, касающихся качества продукции. Основополагающим принципом контроля качества является его независимость от производственных подразделений.

Общие положения

    1. На каждом предприятии-изготовителе должен быть отдел контроля качества, независимый от других подразделений. Руководитель этого отдела должен иметь необходимый опыт и квалифика- цию. К отделу контроля качества относятся одна или несколько контрольных лабораторий. Для вы- полнения своих функций отдел должен быть обеспечен всеми необходимыми ресурсами.
    2. Основные обязанности начальника отдела контроля качества изложены в разделе 2. На от- дел возлагаются также обязанности по разработке, аттестации (испытаниям), внедрению всех инст- рукций (методик) по контролю качества; хранению контрольных и/или архивных образцов материалов и продукции, если предусмотрено; контролю правильности маркировки упаковок с материалами и продукцией; контролю стабильности продукции; участию в расследовании рекламаций, связанных с качеством продукции, и т. п. Все эти функции должны выполняться в соответствии с утвержденными инструкциями с оформлением протоколов (при необходимости).
    3. При оценке качества готовой продукции следует рассматривать все сопутствующие факто- ры, в т. ч. условия производства, результаты внутрипроизводственного контроля, анализ производст- венной документации (в т. ч. документации на упаковку), соответствие спецификациям на готовую продукцию и состояние окончательной упаковки готовой продукции.
    4. Сотрудники отдела контроля качества должны иметь доступ в производственные зоны для отбора проб и проведения анализов.

Организация работы контрольных лабораторий

    1. Помещения и оборудование контрольных лабораторий должны соответствовать общим и специальным требованиям, предъявляемым к зонам контроля качества (раздел 3). Как правило, не следует перемещать лабораторное оборудование между зонами с высоким риском случайного пере- крестного загрязнения. Это особенно относится к микробиологическим лабораториям, при организа- ции которых риск перекрестного загрязнения должен быть сведен к минимуму.
    2. Персонал, помещения и оборудование лабораторий должны соответствовать виду и объему производства. В отдельных случаях допускается использование сторонних лабораторий при условии выполнения ими требований, изложенных в разделе 7, и внесения соответствующих записей в прото- колы контроля качества.

Документация

    1. Документация контрольных лабораторий должна соответствовать требованиям, изложен- ным в разделе 4. К документации по контролю качества относятся:
  1. Спецификации;
  2. Методики отбора проб, испытаний, ведения протоколов (в т. ч. аналитические операционные листы и/или лабораторные журналы) и проведению проверок;
  3. Методики и протоколы проведения калибровки (поверки) приборов, инструкции и журналы технического обслуживания оборудования;
  4. Инструкции по расследованию случаев выхода за пределы спецификаций или за пределы тенденций;
  5. Аналитические отчеты и/или паспорта анализов;
  6. Результаты контроля сред (воздуха, воды и других сред);
  7. Протоколы аттестации (испытаний) аналитических методов, при необходимости.

Эта информация всегда должна быть готова к представлению в отдел контроля качества.

    1. Документация по контролю качества, относящаяся к протоколам серий продукции, должна храниться в соответствии с требованиями раздела 4).
    2. Для некоторых данных (например, результатов аналитических испытаний, выходов готовой продукции, параметров окружающей среды и т. п.) целесообразно хранить протоколы в виде, позво- ляющем оценивать тенденции изменения параметров. Случаи выхода за пределы спецификаций или тенденций должны регистрироваться и расследоваться.
    3. В дополнение к протоколам на серии продукции следует хранить в доступном виде и дру- гую первичную информацию (например, лабораторные журналы и/или протоколы).

Отбор проб

    1. Отбор проб должен проводиться в соответствии с утвержденными инструкциями, вклю- чающими в себя:
  1. методику отбора проб;
  2. перечень используемого оборудования;
  3. количество проб, которое должно быть отобрано;
  4. инструкции по разделению отобранной пробы на части (при необходимости);
  5. тип и характеристики тары для отбора проб;
  6. нанесение маркировки на тару с отобранными пробами;
  7. специальные меры предосторожности, особенно в отношении стерильных и опасных ве- ществ;
  8. условия хранения;
  9. инструкции по очистке и хранению оборудования для отбора проб.
    1. Отобранные контрольные образцы должны представлять собой представительную выбор- ку серии материалов или продукции. Возможен отбор проб, характеризующих критические стадии технологического процесса (например, его начало или окончание). План отбора проб должен быть обоснован с учетом анализа рисков.
    2. На маркировке тары с отобранными пробами должны быть указаны ее содержимое, даты отбора проб, а также обозначение упаковки, из которой эти пробы были отобраны. При обращении с тарой следует сводить к минимуму риск перепутывания и следует защищать пробы от отрицательно- го влияния условий хранения.
    3. Руководство по работе с контрольными и архивными образцами приведено в приложении 19.

Проведение испытаний

    1. Аналитические методики должны быть аттестованы*. Если лаборатория использует не атте- стованный первоначально метод, должна проверить его соответствие требованиям (аттестовать). Все испытания, указанные в регистрационном досье, должны быть проведены в соответствии с утвержден- ными методиками.
    2. Полученные результаты испытаний должны быть оформлены документально. Следует про- верить все данные о параметрах, которые относятся к качеству или являются критическим и оценить тенденцию, убедившись, что они соответствуют друг другу. Все расчеты следует тщательно проверять.
    3. Проведенные испытания следует оформлять документально с указанием, как минимум:
  1. Наименования материала или продукции и, при необходимости, лекарственной формы;
  2. Номера серии и, при необходимости, наименования производителя и/или поставщика;
  3. Ссылки на соответствующие спецификации и методики испытаний;
  4. Результатов испытаний, в т. ч. наблюдения, вычисления и ссылки на все паспорта анализов;
  5. Даты проведения испытаний;
  6. Фамилий и инициалов лиц, проводивших испытание;
  7. Фамилий и инициалов лиц, подтвердивших проведение испытаний и результаты вычисле- ний, если требуется;
  8. Четкого заключения о выдаче разрешения или отклонении продукции (или другого решения о статусе продукции), даты и подписи ответственного лица;
  9. Перечня используемого оборудования.
    1. Все операции по внутрипроизводственному контролю, в т. ч. операции, выполняемые ли- цами, непосредственно работающими в производственных зонах, должны проводиться в соответст- вии с методиками, утвержденными отделом контроля качества, а их результаты должны быть оформ- лены документально.
    2. Особое внимание следует уделять качеству лабораторных реактивов, титрованных рас- творов, мерной лабораторной посуды, стандартных образцов и питательных сред. Их приготовление и подготовка должны соответствовать требованиям инструкций, утвержденных в установленном порядке.

*За исключением методов, установленных нормативными документами (прим. разработчика стандарта)

Степень контроля должна соответствовать их назначению и имеющимся данным о стабильности.

    1. Стандартные образцы должны соответствовать своему назначению. Подтверждение этому должно быть дано ясно и оформлено документально. Предпочтительно использовать в качестве пер- вичного стандартного образа фармакопейный стандартный образец из официально признанного ис- точника, если иное не является полностью обоснованным (допускается использование вторичных стандартов, если показана и задокументирована их прослеживаемость до первичного стандарта).
    2. Лабораторные реактивы, растворы, стандартные образцы и питательные среды, должны иметь маркировку с указанием даты приготовления и с подписями исполнителей. На этикетке должен быть указан срок годности реактивов, питательных сред и специфические условия их хранения. Для титрованных растворов следует указывать дату последнего установления титра и соответствующий поправочный коэффициент.
    3. При необходимости на таре следует указывать дату получения каждого вещества, исполь- зуемого для проведения испытаний (например, реактивов и стандартных образцов) с соответствую- щими инструкциями по их использованию и хранению. В некоторых случаях после получения или пе- ред использованием реактива может возникнуть необходимость проведения его испытания на под- линность и/или другого испытания.
    4. Питательные среды следует готовить в соответствии требованиями производителя, если иное не является научно обоснованным.
    5. Использованные микробиологические среды и споры следует инактивировать в соответст- вии с инструкцией и утилизировать с соблюдением мер предосторожности от перекрестных загрязне- ний и образования остатков. Сок хранения питательных сред до использования должен быть обосно- ван и документирован.
    6. Животных, используемых для контроля компонентов, материалов или продукции, следует, при необходимости, помещать в карантин перед началом работы с ними. Уход за животными и кон- троль за ними должны быть организованы так, чтобы обеспечить их пригодность к использованию по назначению. Животные должны быть маркированы, а истории работы с ними должны быть оформле- ны документально.

Программа последующих испытаний стабильности

    1. После реализации лекарственного средства следует систематически проводить испытания его стабильности по программе, позволяющей обнаруживать любые изменения, имеющие отношение к стабильности (например, изменение уровня примесей или профиля растворения) в соответствии с рецептурой реализованного продукта.
    2. Целью программы последующих испытаний стабильности является контроль самого про- дукта в течение его срока годности и установление того, что продукт соответствует (может быть при- знан соответствующим) спецификации при условиях хранения, указанных в маркировке.
    3. Вышеуказанные требования относятся, главным образом, к готовым лекарственным сред- ствам в упаковке, предназначенной для продажи, но следует также обратить внимание на включение в методику нерасфасованной продукции. Например, если нерасфасованную продукцию хранят дли- тельное время до упаковки и/или передачи с производственного участка на участок упаковки, то сле- дует изучить и оценить влияние этого фактора на стабильность готовой продукции при соответст- вующих параметрах окружающей среды. Более того, следует обратить внимание на промежуточную продукцию, которая хранится и используется в течение длительного периода. Исследование ста- бильности переработанных продуктов проводят при разработке лекарственного средства, последую- щего контроля стабильности такого продукта не требуется. Однако, при необходимости, может про- водиться контроль стабильности переработанного продукта.
    4. Программа последующих испытаний стабильности должна быть оформлена в докумен- тальном виде согласно общим правилам раздела 4, части 1, а результаты работы оформлены в виде отчета. Оборудование, используемое для последующих испытаний стабильности (в т. ч. камеры для контроля стабильности), должно быть аттестовано и обслуживаться в соответствии с общими прави- лами раздела 3, части I и приложения 15.
    5. Отчет о работе по программе последующих испытаний стабильности должен включать в себя весь период до истечения срока годности продукции и содержать следующие данные (но не ог- раничиваться ими):

i) номера серий для различных показателей эффективности и размеров серий, если требуется;

  1. данные о физических, химических, микробиологических и биологических методах испытаний;
  2. критерии приемлемости;
  3. ссылки на методы испытаний;
  4. описание упаковки и системы укупоривания;
  5. периодичность испытаний (сроки);
  6. описание условий хранения (следует использовать стандартные условия ICH* при длитель- ных испытаниях, соответствующих данным маркировки);
  7. другие показатели, относящиеся к данному лекарственному средству.
    1. Отчет о работе по программе последующих испытаний стабильности может отличаться от отчета о первоначальном длительном испытании стабильности, прилагаемому к регистрационному досье. Эти отличия должны быть обоснованы и указаны в отчете (например, периодичность контроля или проведение его в соответствии с рекомендациями ICH).
    2. Число серий и периодичность испытаний должны обеспечивать достаточный объем дан- ных для проведения анализа тенденций изменения. Если не указано иное, то в программу испытаний стабильности следует включить не менее одной серии произведенной продукции за год для каждого значения эффективности и вида первичной упаковки (если они различаются). Исключением являются случаи, когда в течение года данный продукт не выпускался. Для продуктов, последующие испытания стабильности которых требуют использования животных и не существует альтернативного аттесто- ванного метода, периодичность контроля может быть установлена с использованием анализа рисков. При наличии в отчете обоснования может использоваться принцип исключения из рассмотрения и построения матриц.
    3. В некоторых случаях в последующие испытания стабильности следует включать дополни- тельные серии. Например, последующие испытания стабильности следует проводить после любых существенных изменений или существенных отклонений в технологическом процессе или упаковке. Это же относится и к любым операциям по повторной обработке, переработке или регенерации.
    4. Результаты последующих испытаний стабильности должны быть доступны руководящим работникам, особенно уполномоченному лицу (лицам). Если последующие испытания стабильности проводят не на месте производства нерасфасованной или готовой продукции, то между участвующи- ми сторонами должно быть оформлено письменное соглашение. Результаты последующих испыта- ний стабильности должны находиться на месте производства для представления надзорным органам.
    5. Следует анализировать случаи выхода за пределы спецификации и существенные не- обычные тенденции. Любой подтвержденный выход за пределы спецификации или существенные негативные тенденции должны доводиться до сведения надзорных органов. Возможные решения в отношении выпущенных на рынок серий продукции следует принимать в соответствии с разделом 8, часть I по согласованию с надзорными органами.
    6. Следует документально оформлять и дополнять заключения по всем полученным данным, включая промежуточные выводы. Указанное заключение следует периодически рассматривать.

Порядок передачи методов испытаний

    1. До передачи метода испытаний передающая стороны должна проверить соответствие ме- тода испытаний методу, указанному в свидетельстве о регистрации или соответствующему техниче- скому досье. Следует периодически рассматривать данные об аттестации метода испытаний, чтобы убедиться в их соответствии действующим требованиям руководств ICH/VICH. При наличии пробелов следует провести дополнительный анализ с его документальным оформлением, чтобы установить необходимость в дополнительной аттестации до начала передачи методики.
    2. Передача аналитического метода от одной лаборатории (передающей) другой (прини- мающей) должна быть оформлена протоколом.
    3. Протокол передачи должен включать следующие пункты (но может не ограничиваться ими):
  1. Наименование (обозначение) испытания и передаваемого метода испытаний;
  2. Дополнительные требования к обучению;
  3. Стандарты и испытуемые образцы;
  4. Специальные требования к транспортированию и хранению испытуемых материалов;
  5. Критерии приемлемости, которые должны основываться на последних результатах аттеста- ции метода с учетом требований ICH/VICH.
    1. Следует рассмотреть отклонения от протокола передачи до завершения передачи методи- ки. Отчет о передаче методики должен содержать сравнение результатов процесса и указывать, в каких вопросах требуется провести дополнительную аттестацию метода, если требуется.
    2. При передаче метода испытаний следует учесть специальные требования других норма- тивных документов, если необходимо (например, к спектроскопии в ближней инфракрасной области).

* ICH – International Conference for Harmonization (Международная конференция по гармонизации). Здесь и далее по тексту (прим. разработчика стандарта).

7. Работа по контрактам на производство продукции и проведение анализов

Основные принципы

Во избежание разночтений, способных привести к ухудшению качества продукции или выпол- нения работ, следует тщательно составлять, согласовывать и контролировать выполнение контрак- тов на производство продукции и проведение анализов. Контракт между Заказчиком и Исполнителем должен быть оформлен в письменном виде с указанием четко определенных обязанностей каждой из сторон. В системе обеспечения качества Заказчика должен быть установлен порядок действий и от- ветственность уполномоченного лица за выдачу разрешения на реализацию каждой серии продукции.

П р и м е ч а н и е – Настоящий раздел рассматривает только ответственность производителей за выпол- нение требований настоящего стандарта, регистрационного досье и действующего законодательства.

Общие положения

    1. Контракт должен быть оформлен в письменном виде и должен включать в себя перечень производственных операций и/или анализов, выполняемых на основании положений контракта, и проводимых технических мероприятий.
    2. Выполнение контракта на производство и/или проведение анализов, в т. ч. с учетом пред- ложенных изменений технического или другого характера, должно соответствовать требованиям нормативных документов на производство и требованиям регистрационного досье.
    3. Если держатель свидетельства о регистрации и производитель не являются одним и тем же лицом, то следует предусмотреть меры согласно принципам данного раздела.

Заказчик

    1. Фармацевтическая система качества Заказчика должна предусматривать контроль и про- верку любой деятельности, переданной для выполнения другому лицу. Заказчик несет ответствен- ность за оценку компетентности данного лица и его способность выполнить контроль работ по кон- тракту, регламентируя его необходимыми мерами. К этим мерам относятся принципы анализа рисков и приведенные ниже требования:
    2. Заказчик несет ответственность за оценку До заключения контракта Заказчик правомочно- сти, способности и компетентности Исполнителя выполнить работы по контракту. Заказчик также не- сет ответственность, посредством контракта за выполнение требований GMP согласно настоящему стандарту.
    3. Заказчик предоставляет Исполнителю информацию, необходимую для выполнения преду- смотренных в контракте работ в соответствии с регистрационным досье и требований законодатель- ства. Заказчик должен убедиться в том, что Исполнитель обладает полной информацией о факторах, связанных с продукцией или работой, выполняемой по контракту, и представляющих опасность для его помещений, оборудования, персонала, других материалов или другой продукции.
    4. Заказчик должен контролировать и рассматривать работу Исполнителя и его деятельность по установлению необходимости изменений и их реализации.
    5. Заказчик несет ответственность за рассмотрение и оценку протоколов и результатов рабо- ты, относящихся к контракту. Он также должен убедиться сам или на основе подтверждения уполно- моченного лица Исполнителя о том, что вся продукция и материалы, поставленные ему Исполните- лем, произведены в соответствии правилами GMP и регистрационным досье.

Исполнитель

    1. Исполнитель должен иметь соответствующие помещения, оборудование, знания, опыт и компетентный персонал для надлежащего выполнения контракта.
    2. Исполнитель должен гарантировать пригодность получаемых им материалов, продукции и информации для использования по назначению.
    3. Исполнитель не должен привлекать третью сторону для выполнения работ, порученных ему по контракту, без предварительного рассмотрения и согласования с Заказчиком. При заключении соглашения между Исполнителем и третьей стороной должна быть обеспечена гарантия того, что информация, включая касающуюся оценки способности третьей стороны выполнить взятые не себя обязательства будут одинаково доступны первоначальному Заказчику и Исполнителю по контракту.
    4. Исполнитель не должен предпринимать действия, на которые он не уполномочен, за рам- ками контракта, способные оказать отрицательное влияние на качество работ для Заказчика.
    5. Исполнитель должен понимать, что работы по контракту, включая проведение анализов, могут явиться предметом проверки надзорными органами.

Контракт

    1. Контракт заключается между Заказчиком и Исполнителем. В контракте должны быть ука- заны ответственность сторон за производство и контроль продукции и порядок их общения. Техниче- ские аспекты контракта должны быть составлены компетентными лицами, обладающими соответст- вующими знаниями в области действия контракта и требований настоящего стандарта. Все действия по выполнению контракта должны соответствовать законодательству и требованиям, установленным при государственной регистрации лекарственного средства, и быть согласованы сторонами.
    2. В контракте должны быть четко указано, кто выполняет каждый пункт контракта, например, обучение, передачу технологии, цепь поставки, заключение субконтрактов, качество и приобретение материалов, испытания и выпуск материалов, производство и контроль качества (включая внутри- производственный контроль, отбор проб и проведение анализов).
    3. Вся документация, относящаяся к выполнению работ по контракту, например, на произ- водство, проведение анализов и реализацию, стандартные образцы, должны храниться или быть доступны Заказчику. Любые документы, относящиеся к контролю качества продукции должны, в слу- чае получения рекламаций или данных о возможном дефекте или для расследования в случае пред- полагаемой фальсификации продукции должны быть доступны Заказчику. Это должно быть отражено в инструкциях Заказчика.
    4. В контракте должно быть предусмотрено право Заказчика на аудит выполнения работ по контракту Исполнителем или субъектов, выполняющих работы по субконтракту и ранее взаимно со- гласованных.

8. Рекламации и отзыв продукции

Общие положения

С целью защиты здоровья человека и животных должна быть организована система с необхо- димой документацией для регистрации, оценки, расследований (рассмотрения) рекламаций, включая возможные дефекты, и, если требуется, быстрый и эффективный отзыв продукции для человека или животных и лекарственных средств для исследований из сети реализации. Следует применять прин- ципы анализа рисков к оценке и расследованиям дефектов и принятию решений по отзыву продукции, корректирующим и предупреждающим действиям и другим снижающим риск мерам. Руководство по применению этих принципов дано в разделе 1.

Надзорные органы должны быть своевременно извещены о подтвержденном дефекте (в произ- водстве, при изменениях свойств продукции, обнаружении фальсификации, несоответствия регист- рационному досье или спецификации или другой серьезной проблемы с качеством) лекарственного средства или лекарственного средства для исследований, которые могут привести к отзыву продук- ции или необычному ограничению на реализацию. Если обнаружено несоответствие находящейся на рынке продукции регистрационному досье, то нет требования извещать надзорный орган, если сте- пень несоответствия находится в пределах ограничений, установленных приложением 16 для дейст- вий при незапланированных отклонениях.

При работе по контракту в контракте должны быть указаны роль и ответственность производи- теля, держателя регистрационного досье и/или спонсора или третьей стороны в отношении оценки, принятия решения, распространения информации и применения действий по снижению риска в от- ношении дефектной продукции. Руководство по работе по контрактам дано в разделе 7. В таких кон- трактах должен быть предусмотрен порядок оповещения ответственных лиц каждой стороны для принятия мер в отношении дефекта и отзыва продукции.

Персонал и организация

    1. На предприятии должен быть персонал, имеющий достаточную квалификацию и опыт, кото- рый отвечает за работу с рекламациями и расследование дефектов и принимающий решения о свя- занных с ними мерах, включая отзыв продукции. Эти лица должны быть независимы от подразделе- ний реализации и маркетинга. Если в число этих сотрудников не входит уполномоченное лицо, отве- чающее за выпуск рассматриваемой серии (серий) продукции, то оно должно быть официально и без задержек извещено обо всех расследованиях и отзывах продукции.
    2. Предприятие должно располагать квалифицированным персоналом и ресурсами для обра- щения, оценки, расследований (рассмотрения) рекламаций и дефектов и принятию мер по снижению риска. Следует располагать квалифицированным персоналом и ресурсами для взаимодействия с компетентными органами.
    3. Следует привлекать специалистов разных направлений, включая подготовленный персонал по обеспечению качества.
    4. Если рассмотрение рекламаций и дефектов проводится на предприятии централизованно,

то следует документально определить роли других сторон. Центральный персонал не должен допус- кать задержек в данной работе.

Инструкции по работе и расследованию рекламаций, включая возможные де- фекты качества

    1. Должны быть письменные инструкции по действиям в случае поступления рекламации. Все рекламации должны документироваться и оцениваться на предмет наличия возможного дефекта или другого фактора.
    2. Следует обратить особое внимание на то, не является ли рекламация или возможный де- фект признаком фальсификации.
    3. Поскольку не все рекламации, получаемые предприятием, могут действительно быть связа- ны с дефектом, следует вести отдельную документацию на такие рекламации и ставить в известность о них лиц, отвечающих за расследования с целью установления возможных отрицательных событий.
    4. Должны быть по анализу качества серии лекарственного средства для расследования воз- можного отрицательного события, при поступлении соответствующего запроса.
    5. Инструкция по расследованию дефекта должны включать:
  1. Описание дефекта;
  2. Определение масштаба дефекта. Проверка или испытания контрольных и/или архивных об- разцов и, в некоторых случаях, анализ протоколов серии, документации о выпуске и реализации се- рии (особенно для чувствительной к температуре продукции);
  3. Указание на необходимость запроса образца или возврата продукции от подавшего рекла- мацию лица и, если образец представлен, его оценку;
  4. Оценку риска от дефекта исходя из его тяжести и масштаба;
  5. Принятие решения с учетом необходимости снижения риска в сети реализации, например, об отзыве серии или другие действия;
  6. Оценка влияния отзыва продукции на ее доступность на рынке для людей или животных и необходимости извещения надзорных органов о таком влиянии;
  7. Внешние и внутренние взаимодействия, которые следует осуществить в отношении дефек- та и его расследования;
  8. Указание на вероятную причину дефекта;
  9. Необходимость в определении и принятии корректирующих и предупреждающих действий (САРА) и оценки их эффективности.

Расследование и принятие решения

    1. Следует документально оформить информацию о возможном дефекте, включая все пер- вичные данные. Следует оценить достоверность информации и масштаб дефектов в соответствии принципами анализа рисков в качестве поддержки решений в отношении расследований и действий. Результаты следует оформить документально.
    2. Если в серии обнаружен дефект или есть подозрение о нем, то следует рассмотреть во- прос о проверке других серий, в некоторых случаях, другой продукции на предмет наличия в них де- фектов. В отношении серий, которые могут сдержать части дефектных серий, должно быть проведено расследование.
    3. Расследование дефектов должно включать анализ прежних отчетов о дефектах или другой относящейся к предмету информации с целью обнаружения специфических или повторяющихся про- блем, требующих внимания или возможных действий со стороны надзорных органов.
    4. Решения, принимаемые в ходе расследования дефекта и после него должны отражать уровень риска, вызываемого дефектом, а также серьезность любого несоответствия требованиям свидетельства о регистрации, спецификации на продукцию или правилам GMP. Такие решения долж- ны приниматься своевременно, чтобы гарантировать безопасность пациента или животного с учетом риска, представляемого такими факторами.
    5. Полная информация о природе и масштабах дефекта не всегда может быть известна на ранних стадиях расследования. В связи с этим процесс принятия решения должен включать действия по снижению риска на соответствующем этапе расследования. Все решения, принимаемые в связи с дефектом меры должны оформляться документально.
    6. Производитель должен своевременно извещать надзорный орган, выдавший свидетельст- во о регистрации, спонсора и все имеющие отношения к вопросу компетентные органы в случаях, ко- гда дефект может привести отзыву продукции или ненормальному ограничению в ее применении.

Поиск причин дефекта и предупреждающие и корректирующие действия

    1. При расследовании дефекта следует найти его причину. Если истинную причину найти не удается, то следует установить наиболее вероятную причину и провести их анализ.
    2. Если причиной дефекта является установлена ошибка человека или есть подозрение на нее, то это должно быть формально обосновано и следует выполнить анализ процесса, документа- ции, системных ошибок или проблем на предмет наличия упущений.
    3. Следует определить и предпринять корректирующие и предупреждающие действия (СА- РА) в отношении дефекта. Следует контролировать и оценивать эффективность этих действий.
    4. Следует регулярно рассматривать документацию о дефектах на предмет и выполнять ана- лиз тенденций для обнаружения специфических или повторяющихся проблем, требующих внимания.

Отзывы продукции и другие действия по снижению риска

    1. На предприятии должны письменные инструкции по отзывам продукции или принятию дру- гих мер по снижению риска, которые должны регулярно оцениваться и пересматриваться, при необ- ходимости.
    2. После отгрузки продукции любое изъятие его из сети реализации из-за дефекта должно рассматриваться как отзыв (это не распространяется на изъятие или возврат образов продукции из сети реализации для проведения исследований или подготовке отчета в связи с дефектом.
    3. Отзыв продукции должен осуществляться оперативно и в любое время. В некоторых слу- чаях отзыв может потребоваться для защит здоровья человека или животных до выяснения причины дефекта и получения полных данных о нем.
    4. Документация по отгрузке серии продукции должна быть доступной для лица (лиц), ответ- ственного(ых) за отзыв продукции, и содержать достаточную информацию об оптовых покупателях и прямых заказчиках (адреса, номера телефонов/факсов в рабочее и в нерабочее время, номера серий и объемы поставок), экспортных поставках и поставках образцов лекарственных средств.
    5. В случае лекарственных средств для исследований должны быть идентифицированы все места проведения испытаний с указанием стран. Если для лекарственного средства для исследова- ний выдано разрешение на применение, то его производитель совместно со спонсором должен по- ставить в известность держателя этого разрешения о любых дефектах, относящихся этому продукту. Спонсор должен немедленно принять меры к снятию маскировки маскированной продукции и ее от- зыву, при необходимости.
    6. Следует, если требуется, провести консультации с компетентными органами о порядке от- зыва, учитывая возможный риск для здоровья человека или животных и любые последствия, вызван- ные отзывом. Следует также информировать компетентные органы в случаях, когда не предусматри- вался отзыв дефектной серии ввиду истечения срока годности (например, для продукции с коротким сроком годности).
    7. Компетентные органы стран, куда могла быть направлена продукция, должны быть зара- нее информированы о намерении отзывать продукцию. В каждом серьезном случае (например, когда возможный дефект может вызвать последствия для здоровья человека или животного), могут потре- боваться быстрые действия по снижению риска (например, отзыв продукции) до извещения компе- тентного органа. По возможности следует принять меры по их выполнению с указанным компетент- ным органом.
    8. Следует учесть последствия, к которым может привести предлагаемый отзыв продукции с рынка и, если они возможны, то разработать специфические меры по снижению риска на рынке и рассмотрены с компетентным органом. Учитывая во внимание использование продукта в терапевти- ческих целях, следует оценить риск прекращения его выпуска, если для продукта нет разрешенной альтернативы, до принятия решения о таких мерах по снижению риска как отзыв продукции. Любые решения не принимать меры по снижению риска, которое в другом случае потребовались бы, следует заранее согласовать с компетентным органом.
    9. На отозванной продукции должна быть соответствующая маркировка. Отозванную продук- цию следует хранить в надежно изолированных зонах до принятия решения в отношении ее. Место нахождения всех отозванных серий должно быть оформлено документально. Обоснование решения о переработке отозванной продукции должно быть документировано и рассмотрено соответствующим компетентным органом. Следует также учесть оставшийся срок хранения переработанной серии, ко- торую предполагается реализовать.
    10. Последовательность действий при отзыве продукции должна быть оформлена докумен- тально. Окончательный отчет должен содержать баланс между количеством поставленной и отозван- ной продукции.
    11. Эффективность мероприятий по отзыву продукции следует регулярно анализировать и подтверждать ее неизменность. Такие оценки следует проводить как в рабочее, так и нерабочее вре- мя, при этом следует учесть необходимость в проведении тренировочного отзыва.
    12. В дополнение к отзывам продукции существуют другие меры по снижению риска, которые могут быть применены к рискам, вызываемым дефектами. Такие меры могут включать рассылку пре- дупреждений специалистам, занятым в сфере здравоохранения, в отношении использования серий с возможными дефектами. Это следует рассматривать в индивидуальном порядке и обсуждать с ком-

петентными органами.

9. Самоинспекции

Общие положения

Самоинспекция (внутренний аудит) должна проводиться с целью проверки выполнения предпри- ятием требований настоящего стандарта и принятия необходимых мер по устранению недостатков.

    1. С целью обеспечения качества продукции вопросы, связанные с работой персонала, поме- щениями, оборудованием, документацией, производством, контролем качества и реализацией лекар- ственных средств, мероприятиями по работе с рекламациями и отзыву продукции, а также проведе- нию самоинспекций, должны регулярно рассматриваться в соответствии с утвержденной программой и принципами обеспечения качества.
    2. Самоинспекция должна проводиться независимо и тщательно специально назначенным со- трудником(ами), состоящим(ими) в штате предприятия. Может быть полезным проведение независи- мого аудита экспертами сторонних организаций.
    3. Результаты самоинспекций должны быть оформлены документально. Протоколы (отчеты), составленные по результатам самоинспекции, должны включать в себя всю полученную информацию и необходимые корректирующие действия (при необходимости). Действия, предпринимаемые по ре- зультатам проведенной самоинспекции, следует оформлять документально.

1. Введение

1.1 Цель

Данная часть стандарта (далее – руководство) распространяется на применение Правил GMP к производству активных фармацевтических субстанций (АФС) в соответствии с системой обеспечения качества. Она также направлена на обеспечения гарантии качества и чистоты АФС в соответствии с заданными требованиями.

Термин «производство» включает в себя все виды операций с АФС: приемку исходного сырья, производство, упаковку, переупаковку, маркировку, перемаркировку, контроль качества, выпуск продукции, хранение и реализацию, а также соответствующие меры контроля. Понятия «должен», «следует», применяемые в настоящем руководстве, указывают на рекомендации, выполнение которых предполагается, за исключением случаев, когда их выполнить невозможно или когда они могут быть модифицированы в соответствии с приложениями к настоящему стандарту или они могут быть заменены альтернативными действиями, по крайней мере, с эквивалентным уровнем обеспечения качества продукции.

Руководство не затрагивает вопросов безопасности персонала, занятого в производстве, и требований по защите окружающей среды. Производитель несет ответственность за безопасность персонала и окружающей среды в соответствии с законодательством.

Настоящее руководство не устанавливает требований, предъявляемых при регистрации (подаче заявки на регистрацию) АФС, и не заменяет требований Фармакопеи, не затрагивает полномочий соответствующих органов по установлению специфических требований к АФС для выдачи разрешения на реализацию/производство или применение лекарственных средств. Следует выполнять все требования, установленные при государственной регистрации АФС.

1.2 Область применения

Настоящее руководство устанавливает требования к производству АФС, используемых в лекарственных средствах для человека и животных. К производству стерильных АФС оно применимо только до стадии стерилизации. Стандарт не распространяется на процессы стерилизации и производство стерильных АФС в асептических условиях. Эти процессы следует проводить в соответствии с требованиями настоящего стандарта (в т. ч. приведенными в приложении 1) и других нормативных документов.

В случае производства средств против эктопаразитов для применения в ветеринарии могут использоваться другие нормативные документы, обеспечивающее выполнение требований к качеству.

Данное руководство не распространяется на производство цельной крови и плазмы, производных крови и плазмы (фракционирование плазмы), но распространяется на производство АФС, получаемых с использованием крови или плазмы в качестве исходных материалов.

Настоящее руководство не распространяется на производство нерасфасованных лекарственных средств, но распространяется на активные фармацевтические субстанции, относящиеся к приложениям 2–7 настоящего стандарта.

Раздел 17 содержит требования к сторонам, которые, в числе прочего, занимаются реализацией или хранением АФС и промежуточной продукции. Эти положения рассмотрены боее подробной в правилах оптовой торговли АФС для лекарственных средств, предназначенных для человека согласно статье 47 Директивы ЕС 2001/83/ЕС.

Раздел 19 руководства содержит требования, распространяющиеся только на производство АФС, используемых для получения лекарственных средств, предназначенных для клинических исследований.

Исходный материал для производства АФС – сырье, промежуточные продукты или другие АФС, используемые в производстве АФС и включаемые в АФС в качестве существенного структурного элемента. Исходный материал для производства АФС может быть продуктом (материалом), получаемым от одного или более поставщиков, или материалом, производимым на самом предприятии. Как правило, для производства АФС используются исходные материалы с конкретными химическими свойствами и структурой.

Производитель АФС должен определить и документально оформить стадию, с которой должно начинаться производство АФС из исходного сырья. Для процессов химического синтеза эта стадия определяется как стадия ввода исходных материалов в технологический процесс производства АФС. Для других процессов (ферментации, экстракции, очистки и пр.) данную стадию определяют с учетом конкретных особенностей производства. В таблице 1 приведены стадии производства различных АФС с выделением стадий, на которых исходный материал, как правило, вводится в технологический процесс.

Начиная с этой стадии, на данные промежуточные продукты и/или стадии производства АФС действуют правила данной части стандарта. Они включают в себя требования к аттестации (испытаниям) критических стадий технологического процесса, оказывающих влияние на качество АФС. В то же время выбор стадий технологического процесса для проведения аттестации (испытаний) не обязательно означает, что эти стадии являются критическими для качества АФС.

Требования настоящей части распространяются, как правило, на стадии, выделенные в таблице 1 серым фоном. Это не означает, что в процессе производства должны выполняться все стадии, указанные в данной таблице. Строгость следования требованиям GMP должна возрастать от ранних стадий производства АФС к завершающим стадиям технологического процесса, очистки и упаковки. Физическую обработку АФС, такую как грануляция, покрытие оболочкой или физическое изменение размера частиц (например, грубый и тонкий помол), следует проводить, по крайней мере, в соответствии с требованиями настоящего стандарта.

Таблица 1 – Применение руководства к производству АФС

Вид производстваСтадии производства АФС, на которые распространяется данное руководство (выделены серым фоном)
Химический синтезПроизводство исходного материала для АФСВвод исходного материала АФС в процессПроизводство промежуточного продуктаВыделение и очисткаФизическая обработка и упаковка
АФС, выделенные из источников животного происхожденияПолучение (сбор) органа, жидкости или тканейИзмельчение, смешивание и/или первоначальная обработкаВвод исходного материала АФС в процесс производстваВыделение и очисткаФизическая обработка и упаковка
АФС, выделенные из источников растительного происхожденияСбор растенийИзмельчение и первоначальная экстракцияВвод исходного материала АФС в процесс производстваВыделение и очисткаФизическая обработка и упаковка
Растительные экстракты, используемые в качестве АФССбор растенийИзмельчение и первоначальная экстракцияДальнейшая экстракцияФизическая обработка и упаковка
АФС, состоящие из размельченных или растертых в порошок растенийСбор растений

и/или культивирование и сбор

Измельчение (растирание)Физическая обработка и упаковка
Биотехнология: ферментация/культура клетокСоздание главного и рабочего банков клетокПоддерживание рабочего банка клетокКультура клеток и/или ферментацияВыделение и очисткаФизическая обработка и упаковка
«Классическая» ферментация для производства АФССоздание банка клетокПоддерживание банка клетокВвод клеток в процесс ферментацииВыделение и очисткаФизическая обработка и упаковка
УСИЛЕНИЕ ТРЕБОВАНИЙ GMP →

Настоящий стандарт не распространяется на технологические стадии, предшествующие вводу исходных материалов для производства АФС в технологический процесс.

Термин «активная фармацевтическая субстанция» может использоваться наряду с термином

«активная субстанция». Термины и определения, приведенные в разделе 20 Части II относятся только к этой части. Ряд терминов определен в части I и должен использоваться в том же смысле, что и в Части I.

2. Обеспечение качества

2.1 Общие положения

    1. Ответственность за качество выпускаемого продукта несет весь персонал предприятияпроизводителя.
    2. На каждом предприятии следует разработать, документально оформить и внедрить систему обеспечения качества, которая предусматривает активное участие в ней руководителей предприятия и всего персонала, занятого в производстве.
    3. Система обеспечения качества охватывает организационную структуру, инструкции, методики, процессы и ресурсы, а также действия, необходимые для обеспечения гарантии соответствия АФС всем требованиям к качеству и чистоте. Деятельность, связанная с обеспечением качества,должна быть четко определена и документально оформлена.
    1. Подразделения (отделы, службы), ответственные за обеспечение качества и контроль качества, должны быть независимыми от производства. Эти функции могут выполнять отдельные подразделения по обеспечению и контролю качества либо быть возложены на одно лицо (группу лиц) в зависимости от объемов и структуры предприятия.
    2. Следует определить круг лиц, ответственных за выпуск промежуточных продуктов и АФС.
    3. Все действия по контролю качества следует оформлять документально непосредственно при их выполнении.
    4. Любые отклонения от принятых инструкций должны быть обоснованы и оформлены документально. Критические отклонения следует расследовать с необходимым документальным оформлением.
    5. Не допускается выпускать или использовать материалы до получения положительного заключения отдела(ов) качества, если не установлен специальный порядок, допускающий соответствующие отклонения (например, выпуск материалов, находящихся в карантине, по п. 10.20 настоящего руководства, или использование сырья или промежуточных продуктов, оценка качества которых еще не завершена).
    6. Следует разработать порядок своевременного извещения руководства предприятия о результатах инспекций, проводимых органами контроля и надзора, случаях серьезного нарушения требований настоящего стандарта, обнаружения несоответствия продукта и принятых мерах (претензиях к качеству продукции, отзывах продукции, заключениях инспекции и т.д.).
    7. Для надежного обеспечения качества следует разработать и применять систему качества, включающую настоящий стандарт (GMP), контроль качества и анализ рисков.

2.2 Анализ рисков для качества

    1. Анализ рисков является систематизированным процессом оценки, контроля, сопоставления и повторного рассмотрения рисков для качества АФС. Он может выполняться к в перспективном, так и ретроспективном плане.
    2. Система анализа рисков должна обеспечивать:
  • оценку рисков для качества, которая основана на научных знаниях и опыте работы с процессами и, в конечном итоге, на защиту пациента путем взаимодействия с потребителем АФС;
  • уровни усилий, формализации и документального оформления анализа рисков зависят от степени риска.

Примеры применения методов анализа рисков могут быть найдены, помимо прочего в Части III настоящего стандарта.

2.3 Функции и ответственность подразделений по обеспечению и контролю качества

    1. Деятельность подразделений по обеспечению и контролю качества распространяется на все аспекты качества.
    2. Подразделения по обеспечению и контролю качества должны рассматривать и согласовывать (утверждать) все документы, имеющие отношение к качеству продукции.
    3. Основные функции и ответственность этих независимых подразделений качества не могут быть переданы другим подразделениям или лицам. Функции и ответственность этой службы должны быть оформлены документально и включать в себя, по крайней мере, следующее:
  1. Выпуск или отзыв любых АФС. Выпуск или отзыв промежуточных продуктов, используемых вне зоны контроля предприятия-производителя.
  2. Разработку и ввод в действие системы выпуска или отзыва сырья, промежуточных продуктов, упаковочных и печатных материалов (материалов для маркировки).
  3. Проверки протоколов на серии готовой продукции и протоколов лабораторных анализов на критических стадиях технологического процесса до выпуска АФС в реализацию.
  4. Контроль за расследованием причин критических отклонений параметров от установленных значений с принятием необходимых мер.
  5. Согласование всех спецификаций и технологических инструкций по производству продукции.
  6. Согласование всех инструкций и методик по качеству промежуточных продуктов или АФС.
  7. Контроль проведения внутренних проверок (самоинспекций).
  8. Согласование производителей промежуточных продуктов и АФС, работающих по контракту.
  9. Согласование изменений, которые могут оказать влияние на промежуточные продукты и АФС.
  1. Рассмотрение и согласование протоколов и отчетов о проведении аттестации (испытаний).
  2. Контроль расследования претензий, связанных с качеством продукции, и принятия необходимых мер.
  1. Контроль своевременного выполнения технического обслуживания и калибровки (поверки) критического оборудования в соответствии с установленным порядком.
  2. Контроль проведения испытаний и оформления их результатов.
  3. Контроль (при необходимости) данных о стабильности АФС и/или промежуточных продуктов для обоснования даты их повторного контроля, срока годности и условий их хранения.
  4. Составление отчетов о качестве продукции (подраздел 2.5 настоящего руководства).

2.4 Функции и ответственность производственных подразделений

Функции и ответственность производственных подразделений должны быть оформлены документально и включать в себя, по крайней мере, следующее:

  1. Разработку, пересмотр и согласование (утверждение) инструкций по производству промежуточных продуктов и/или АФС, а также обеспечение инструкциями всех причастных подразделений и исполнителей в соответствии с утвержденной инструкцией.
  2. Производство АФС и, при необходимости, промежуточных продуктов в соответствии с утвержденными инструкциями.
  3. Рассмотрение всех протоколов производства серии продукции и подтверждение их полноты и правильности оформления (подписания) в установленном порядке.
  4. Контроль проведения анализа всех отклонений в процессе производства и расследований критических отклонений с соответствующим документальным оформлением.
  5. Контроль чистоты производственных помещений и, при необходимости, их дезинфекции.
  6. Контроль выполнения необходимых калибровок (поверок) и хранения протоколов калибровки.
  7. Контроль содержания помещений и оборудования в надлежащем состоянии и хранения соответствующих протоколов.
  8. Контроль ведения и согласования (утверждения) протоколов и отчетов аттестации (испытаний) оборудования и процессов.
  9. Оценка предлагаемых изменений в продукции, технологическом процессе или оборудовании.
  10. Контроль проведения аттестации новых и, при необходимости, модернизированных помещений и оборудования.

2.5 Внутренние аудиты (самоинспекции)

    1. Для подтверждения соответствия производства АФС требованиям настоящего стандарта следует регулярно проводить внутренние аудиты согласно утвержденному графику.
    2. Результаты аудита и последующие корректирующие действия следует оформлять документально и представлять руководству предприятия. Действия по результатам аудита следует выполнять своевременно и надлежащим образом.

2.6 Анализ качества продукции

    1. Для подтверждения постоянного соответствия технологического процесса установленным требованиям следует регулярно проводить анализ качества АФС. Такой анализ следует проводить, как правило, ежегодно с последующим документальным оформлением. Отчет о проведении анализа качества продукции должен включать в себя, по крайней мере, следующее:
  • рассмотрение результатов внутрипроизводственного контроля и испытаний АФС по критическим параметрам;
  • анализ данных о всех сериях продукции, качество которых не соответствовало установленным требованиям;
  • анализ всех существенных отклонений в технологическом процессе и результаты расследования их причин;
  • рассмотрение всех изменений, внесенных в технологический процесс или аналитические методы;
  • рассмотрение результатов контроля стабильности;
  • анализ всех претензий, возвратов и отзывов, связанных с качеством продукции;
  • анализ эффективности всех корректирующих действий.
    1. Следует оценивать результаты анализа и принять решение о необходимости принятия соответствующих мер или повторной аттестации (испытаний). Обоснование необходимости этих мер должно быть оформлено документально. Указанные меры должны быть выполнены своевременно и надлежащим образом.

3. Персонал

3.1 Квалификация персонала

    1. Производство должно быть укомплектовано необходимым числом сотрудников, имеющих соответствующее образование, прошедших обучение и/или имеющих достаточный опыт для работы в производстве АФС и промежуточных продуктов.
    2. Ответственность и обязанности всех сотрудников, работающих в производстве АФС и промежуточных продуктов, должны быть документально оформлены.
    3. Следует проводить регулярное обучение персонала с привлечением специалистов необходимой квалификации. Это обучение должно охватывать, как минимум, вопросы, связанные с выполнением конкретных операций и требований настоящего стандарта в части обязанностей данного сотрудника. Следует вести и сохранять протоколы обучения сотрудников, а также проводить периодическую оценку их квалификации.

3.2 Гигиена персонала

    1. Персонал должен соблюдать правила гигиены.
    2. Персонал должен носить чистую одежду, соответствующую его производственной деятельности. Следует определить порядок замены этой одежды. Для защиты АФС и промежуточных материалов от загрязнения, при необходимости, следует носить дополнительные элементы одежды, покрывающие голову, лицо и руки.
    3. Следует избегать прямого контакта персонала с промежуточными продуктами и АФС.
    4. Курение, прием пищи и напитков, жевание резинки и хранение продуктов питания допускаются только в специально выделенных местах, отделенных от производственных помещений.
    5. Сотрудники с инфекционными заболеваниями или имеющие открытые повреждения на незакрытых участках тела не допускаются к работе, если это может отразиться на качестве АФС. Любой сотрудник с заболеванием или наличием открытой раны, выявленными при медицинском осмотре или наблюдении, должен быть отстранен от производственных операций, при выполнении которых состояние его здоровья может неблагоприятно повлиять на качество АФС, до выздоровления или получения медицинского заключения о том, что нахождение этого сотрудника на рабочем месте не представляет риска для безопасности или качества АФС.

3.3 Консультанты

    1. Консультанты по вопросам производства и контроля качества промежуточных материалов или АФС должны иметь соответствующее образование, подготовку и опыт работы или сочетание вышеперечисленных требований.
    2. Следует организовать ведение и хранение протоколов о проведении консультаций с указанием имен, адресов, специальностей и видов услуг, предоставляемых этими консультантами.

4. Здания, помещения и инженерные системы

4.1 Проектирование и строительство

    1. При размещении, проектировании и строительстве зданий и помещений, предназначенных для производства промежуточных продуктов и АФС, следует предусматривать удобство их эксплуатации и обслуживания в соответствии с видом и стадией производства. При проектировании помещений следует сводить к минимуму возможность загрязнения. Если для промежуточных продуктов и АФС установлены требования к микробиологической чистоте, то при проектировании помещений следует предусматривать защиту от микробных загрязнений.
    2. Здания и помещения должны иметь достаточные размеры для размещения оборудования и материалов с целью предотвращения их перепутывания и загрязнения.
    3. Оборудование, обеспечивающее надлежащую защиту материалов (например, закрытая или изолированная система), может выходить за пределы производственного помещения.
    4. При организации потоков материалов и персонала в зданиях или помещениях должно быть предусмотрено предотвращение перепутывания и загрязнения материалов и продукции.
    5. Следует предусматривать отдельные зоны или другие адекватные решения для следующих операций:
    • получения, идентификации, отбора проб и нахождения в карантине исходных материалов до выдачи разрешения на выпуск или отклонение;
    • нахождения в карантине до выпуска или отклонения промежуточных продуктов или АФС;
    • отбора проб промежуточных продуктов или АФС;
    • хранения отклоненных материалов до принятия решения об их дальнейшем использовании (например, при возврате, переработке или уничтожении);
    • хранения выпущенных материалов;
    • выполнения технологических операций;
    • выполнения операций по упаковке и маркировке;
    • проведения лабораторных анализов.
    1. Следует предусматривать необходимые помещения для подготовки персонала (мытье рук и пр.) и туалеты, обеспечить их горячей и холодной водой, мылом или другими моющими средствами, фенами для рук или одноразовыми полотенцами. Помещения для подготовки персонала и туалеты должны быть отделены от производственных зон (не иметь в них прямого выхода), но должны быть легкодоступными для персонала. При необходимости следует предусмотреть помещения для принятия душа и/или переодевания.
    2. Как правило, лаборатории и помещения, в которых проводят анализы, должны быть расположены отдельно от производственных зон. Если проводимые в зонах технологические операции не влияют на результаты анализа, а работа лабораторий не оказывает отрицательного влияния на производство промежуточных продуктов и АФС, лаборатории (в частности, лаборатории внутрипроизводственного контроля) могут быть расположены в производственных зонах.

4.2 Инженерные системы

    1. Следует проводить аттестацию инженерного оборудования и технологических сред (например, пара, газов, сжатого воздуха, систем отопления, вентиляции, кондиционирования и пр.), которые могут оказать влияние на качество продукции, и обеспечить их контроль и техническое обслуживание. При несоответствии параметров установленным значениям следует принимать необходимые меры. На предприятии должен храниться соответствующий комплект документации.
    2. При необходимости следует предусматривать системы вентиляции, очистки и вытяжки воздуха. При проектировании и мониторинге этих систем следует свести к минимуму риск прямого и перекрестного загрязнения и предусмотреть соответствующий контроль параметров на каждой технологической стадии (например, давления воздуха, наличия микроорганизмов (при необходимости), запыленности, влажности и температуры). Особое внимание следует уделить зонам, в которых АФС подвергаются воздействию окружающей среды.
    3. В производственных помещениях с рециркуляцией воздуха следует предусмотреть меры по предотвращению риска прямого и перекрестного загрязнения.
    4. Следует предусмотреть маркировку или иной метод идентификации стационарных систем трубопроводов (например, путем маркировки отдельных трубопроводов, обеспечением документации, применением систем с компьютерным управлением и контролем и пр.). Расположение системы трубопроводов не должно представлять опасность загрязнения промежуточных продуктов и АФС.
    5. Канализационные сливы должны иметь соответствующие размеры и, при необходимости, иметь разрыв струи либо другие средства предотвращения обратного потока.

4.3 Подготовка воды

    1. Вода, используемая при производстве АФС, должна соответствовать своему назначению, что должно быть подтверждено документально.
    2. За исключением отдельно оговоренных случаев, качество воды, используемой в производстве, должно, как минимум, соответствовать требованиям действующих стандартов, предъявляемым к питьевой воде.
    3. Если для обеспечения качества АФС характеристик питьевой воды недостаточно и необходимы более жесткие требования к химическим и/или микробиологическим характеристикам воды, должны быть разработаны требования к воде по физико-химическим свойствам, общему числу микроорганизмов, числу нежелательных микроорганизмов и/или содержанию эндотоксинов в воде.
    4. Следует проводить аттестацию процесса подготовки воды определенного качества, используемой в технологическом процессе, и контролировать ее параметры с установлением необходимых пределов действия.
    5. Если нестерильные АФС предназначены для дальнейшего производства стерильных лекарственных средств (или их производитель заявляет о пригодности АФС для этой цели), то вода, применяемая на конечных стадиях выделения и очистки, должна быть проверена на общее число микроорганизмов, число нежелательных микроорганизмов и уровень эндотоксинов.

4.4 Разделение зон

    1. Для производства продукции с высокой сенсибилизирующей активностью (пенициллины или цефалоспорины и пр.) следует использовать специально выделенные производственные зоны, в состав которых могут входить помещения, вентиляционное и/или технологическое оборудование.
    2. Специальные производственные площади должны быть выделены для производства про-

дукции с инфицирующими свойствами, высокой фармакологической активностью или токсичностью (например, некоторых стероидов, цитотоксических противоопухолевых средств), за исключением случаев, когда методы инактивации и/или очистки оборудования прошли аттестацию (испытания) и выполняются в установленном порядке.

    1. Следует предусмотреть меры по предотвращению перекрестного загрязнения при перемещении персонала, материалов и т.д. из одной выделенной зоны в другую.
    2. Не допускается проводить в зданиях и/или на оборудовании, предназначенном для производства АФС, любые производственные операции (в т. ч. взвешивание, размол или упаковку) с высокотоксичными нефармацевтическими материалами, например, гербицидами и пестицидами. Обращение с высокотоксичными нефармацевтическими материалами и их хранение должны быть отделены от АФС.

4.5 Освещение

4.50 Для облегчения правильной эксплуатации, обслуживания и очистки помещений следует предусмотреть необходимый уровень их освещения.

4.6 Стоки и отходы

4.60 Стоки и отходы (например, твердые, жидкие или газообразные побочные продукты производства) должны своевременно и безопасно удаляться из зданий и окружающей их зоны с соблюдением санитарных норм. Контейнеры и/или трубопроводы для отходов должны иметь четкую маркировку.

4.7 Уборка, дезинфекция и техническое обслуживание

    1. Здания и помещения, в которых производятся промежуточные продукты и АФС, должны соответствующим образом обслуживаться, ремонтироваться и содержаться в чистоте.
    2. Для проведения уборки (обработки, дезинфекции) должны быть разработаны специальные инструкции с указанием используемого оборудования, материалов и графиков выполнения работ.
    3. При необходимости, для предотвращения загрязнения оборудования, сырья, упаковочных и печатных материалов, промежуточных продуктов и АФС следует разработать инструкции по борьбе с грызунами, использованию инсектицидов, фунгицидов, фумигирующих средств, а также чистящих и дезинфицирующих средств.

5. Технологическое оборудование

5.1 Требования к конструкции и монтажу

    1. Оборудование, применяемое в производстве промежуточных продуктов и АФС, должно иметь соответствующую конструкцию и размеры и располагаться в месте, удобном для его использования, очистки, дезинфекции и технического обслуживания.
    2. Поверхности оборудования, контактирующие с сырьем, промежуточными продуктами или АФС, не должны влиять на качество промежуточных продуктов и АФС и изменять их характеристики за пределы допустимых значений.
    3. Технологическое оборудование должно использоваться только по назначению.
    4. Основное оборудование и стационарные технологические линии (реакторы, контейнеры для хранения, технологические линии и пр.), используемые в производстве промежуточных продуктов и АФС, должны иметь соответствующую маркировку.
    5. Не допускается контакт всех веществ, применяемых в технологическом оборудовании (смазок, нагревающих и охлаждающих жидкостей) с промежуточными продуктами и АФС, который может привести к изменению качества промежуточных продуктов и АФС за пределы установленных требований. Необходимо расследовать любые отклонения от этих требований, чтобы не допускать отрицательного влияния вспомогательных веществ на перерабатываемые материалы. По возможности следует использовать смазки и масла, предназначенные для пищевой промышленности.
    6. Оборудование, по возможности, должно быть закрытым или герметичным. При использовании открытого оборудования необходимо принимать меры по снижению риска загрязнения до минимума.
    7. Следует хранить действующий комплект документации на оборудование и установки (например, контрольно-измерительные приборы, вспомогательные системы и пр.).

5.2 Техническое обслуживание и очистка оборудования

    1. Техническое обслуживание оборудования следует проводить в соответствии с утвержденными графиками и инструкциями, в которых должны быть указаны ответственные лица.
    1. Следует разработать письменные инструкции по очистке оборудования и его допуску к последующему использованию в производстве промежуточной продукции и АФС. Эти инструкции должны быть достаточно подробными, чтобы операторы могли выполнить очистку каждого единицы оборудования эффективно и в неизменном порядке. Инструкции должны содержать следующие данные:
    • определение ответственности за очистку оборудования;
    • график проведения очистки и, при необходимости, дезинфекции;
    • подробное описание методов и материалов, в т. ч. приготовления моющих средств;
    • инструкции по разборке и сборке каждого узла оборудования (при необходимости);
    • порядок удаления и уничтожения данных о предыдущей серии продукции;
    • инструкции по предохранению чистого оборудования от загрязнения до начала его использования;
    • порядок проверки чистоты оборудования непосредственно перед его использованием (при необходимости);
    • максимально допустимое время после окончания производства до начала очистки оборудования (при необходимости).
    1. Для предотвращения прямого и перекрестного загрязнений или переноса материалов, которые могут повлиять на соответствие качества промежуточных продуктов и АФС установленным требованиям, следует предусматривать надлежащее хранение, очистку оборудования и принадлежностей (при необходимости, дезинфекцию или стерилизацию).
    2. Для оборудования, предназначенного для непрерывного производства или производства циклами серий одних и тех же промежуточных продуктов или АФС, следует предусмотреть его очистку через определенные интервалы времени для предотвращения накопления и переноса загрязнений (например, продуктов распада или недопустимой концентрации микроорганизмов).
    3. Для неспециализированного оборудования между производством различных материалов следует предусмотреть его очистку с целью предупреждения перекрестного загрязнения.
    4. Должны быть установлены допустимые предельные значения остатков загрязнений, а также методы и материалы, необходимые для очистки.
    5. Проведение очистки оборудования должно быть документально оформлено. Оборудование должно иметь соответствующую маркировку.

5.3 Калибровка (поверка)

    1. Калибровку (поверку) контрольно-измерительного и аналитического оборудования (в т. ч. весов), имеющего критическое значение для обеспечения качества промежуточных продуктов или АФС, следует проводить в плановом порядке.
    2. Калибровку (поверку) оборудования следует проводить с использованием стандартных образцов (эталонов), прослеживаемых до соответствующих эталонных образцов (если они существуют).
    3. Протоколы проведения калибровок (поверок) должны сохраняться.
    4. Данные о состоянии калибровки (поверки) критического оборудования должны находиться в доступном месте.
    5. Не допускается использовать приборы, не соответствующие требованиям калибровки (поверки).
    6. При обнаружении отклонений в работе контрольно-измерительного оборудования от установленных требований следует выяснить, могут ли они оказать влияние на качество промежуточных продуктов или АФС, произведенных с использованием этого оборудования после последнего проведения калибровки (поверки).

5.4 Системы с компьютерным управлением и контролем

    1. Системы с компьютерным управлением и контролем, относящиеся к выполнению требований GMP, должны быть аттестованы (испытаны) с учетом разнообразия, сложности и критичности использования компьютеров.
    2. Пригодность систем с компьютерным управлением и контролем и программного обеспечения для выполнения поставленной задачи должна быть показана при их аттестации (испытаниях) в установленном и оснащенном состояниях.
    3. Если программное обеспечение аттестовано до его получения, то не требуется проводить его проверку в аналогичном объеме. Если система с компьютерным управлением и контролем не была аттестована (испытана) при монтаже, то при наличии необходимой документации может быть проведена ее ретроспективная аттестация (испытания).
    4. Следует предусмотреть защиту систем с компьютерным управлением и контролем от несанкционированного доступа или изменения данных, а также защиту от потери данных (например, при выключении компьютера).

Должна регистрироваться информация о любых изменениях данных, последнем вводе данных,

  • том, кем и когда они были сделаны.
    1. Работа и обслуживание систем с компьютерным управлением и контролем должны проводиться в соответствии с инструкциями.
    2. При вводе существенной информации вручную следует предусмотреть дополнительную проверку правильности ввода данных. Такая проверка может выполняться другим оператором либо самой системой.
    3. Сбои в работе систем с компьютерным управлением и контролем, которые могут оказать влияние на качество промежуточных продуктов или АФС, на надежность записей или результатов испытаний, следует регистрировать и расследовать.
    4. Внесение изменений в систему с компьютерным управлением и контролем должно проводиться в соответствии с методикой внесения изменений, оформляться документально и утверждаться ответственным лицом с проверкой внесения этих изменений. Следует хранить протоколы всех изменений и усовершенствований, внесенных в компьютер, программное обеспечение или любой другой критический элемент системы с компьютерным управлением и контролем.
    5. Если сбои или отказы в работе системы могут привести к необратимой потере данных, следует предусмотреть резервную систему. Для всех систем с компьютерным управлением и контролем должны быть предусмотрены меры, гарантирующие защиту данных.
    6. Допускается запись информации с помощью других средств.

6. Документация и протоколы

6.1 Система документации и спецификации

    1. Разработку, пересмотр, утверждение и распространение всех документов, относящихся к производству промежуточных продуктов или АФС, следует выполнять по специальным инструкциям (методикам). Эти документы могут быть оформлены как в письменном, так и в электронном виде.
    2. Выпуск, пересмотр, замена и отмена всех документов должны контролироваться с сохранением сведений об их предыдущих версиях.
    3. Следует организовать систему хранения всех необходимых документов (отчетов о развитии производства, объемах производства, замене оборудования и аттестации технологических процессов, протоколов обучения персонала, выпуска продукции, контроля качества и реализации продукции и пр.) и установить сроки хранения этих документов.
    4. Вся документация о производстве, контроле качества и реализации продукции должна храниться не менее одного года после окончания срока годности данной серии. Для АФС с установленной датой повторного контроля срок хранения документов — не менее трех лет со дня полной реализации серии.
    5. Записи в протоколы следует вносить в предназначенные для этого места сразу же после выполнения действий с указанием ответственного лица, сделавшего эти записи, так, чтобы их нельзя было удалить. Исправления в записях должны быть внесены таким образом, чтобы можно было прочесть первоначальную запись. Исправления должны содержать дату внесения изменений и подпись ответственного лица.
    6. Оригиналы или копии протоколов, регистрирующие какие-либо действия, следует хранить в соответствующих подразделениях в течение всего срока хранения документации. Допускается хранить протоколы в других местах, если используется электронный или любой другой способ переноса информации.
    7. Спецификации, инструкции, методики и протоколы могут храниться в виде оригиналов или заверенных копий (например, фотокопии, микрофильмы, микрофиши или другие точные воспроизведения оригинальных документов). При использовании средств компактного хранения данных, например, микрофильмирования или записи в электронном виде следует иметь считывающее оборудование и средства для выполнения копий на жестких носителях.
    8. Спецификации на сырье, промежуточные продукты (при необходимости), АФС, печатные и упаковочные материалы должны быть оформлены в письменном виде. Могут потребоваться спецификации для других материалов (технологических добавок, прокладок и т. д.), используемых при производстве промежуточных продуктов или АФС, оказывающих решающее влияние на качество продукции. Критерии приемлемости для внутрипроизводственного контроля также должны быть оформлены в письменном виде.
    9. Электронные подписи на документах должны быть идентифицированы и защищены.

6.2 Протокол очистки и использования оборудования

    1. В протоколах использования, очистки, дезинфекции и/или стерилизации и обслуживания основного оборудования должны быть указаны дата, время, наименование и номер каждой серии произведенной на нем продукции, а также информация о лице, проводившем очистку и обслуживание этого оборудования.
    1. Не требуется составление отдельных протоколов очистки и использования оборудования в случае, если оно специально предназначено для производства одного промежуточного продукта или АФС и серии этого промежуточного продукта или АФС производятся в прослеживаемой последовательности. При использовании оборудования специального назначения протоколы очистки, обслуживания и использования могут быть частью протокола на серию продукции или быть оформлены в виде отдельных документов.

6.3 Протоколы на сырье, промежуточные продукты, печатные и упаковочные материалы для АФС

    1. Протоколы на сырье, промежуточные продукты, печатные и упаковочные материалы, используемые для производства АФС, должны храниться в установленном порядке и содержать следующие данные:
    • наименование производителя, содержание и количество каждой поставки каждой партии сырья, промежуточных продуктов или печатных и упаковочных материалов для производства АФС, наименование поставщика, шифр(ы) или другой идентификационный номер поставщика (если известны), номер, присвоенный при поступлении, и дата поступления;
    • результаты проведенных испытаний или исследований и выводы по ним;
    • протоколы, прослеживающие использование материалов;
    • протокол о соответствии материалов, используемых для маркировки и упаковки АФС, требованиям, установленным в спецификациях, и
    • принятое решение относительно отклоненного сырья, промежуточных продуктов или печатных и упаковочных материалов, используемых в производстве АФС.
    1. Следует хранить утвержденные образцы этикеток для сравнения с ними выпускаемых этикеток.

6.4 Промышленные регламенты

    1. С целью обеспечения однообразия и повторяемости от серии к серии для каждого промежуточного продукта и АФС должны быть разработаны промышленные регламенты, подписанные одним лицом с указанием даты, проверенные и подписанные другим независимым лицом со стороны отдела(ов) качества с указанием даты.
    1. Промышленные регламенты должны содержать следующие данные:
  • наименование производимого промежуточного продукта или АФС и ссылку на соответствующий документ (если это возможно);
  • полный перечень сырья и промежуточных продуктов согласно их наименованиям или кодам, достаточным для идентификации всех их показателей качества;
  • количество или соотношение используемых видов сырья или промежуточного продукта, в т. ч. единицу его измерения. Если это количество не является фиксированной величиной, то в протокол должен быть включен расчет для каждого размера серии или производительности. При наличии обоснования в протокол следует включать допустимые отклонения параметров;
  • место нахождения производства и основное оборудование;
  • подробные технологические инструкции, включающие в себя:
    • последовательность операций;
    • допустимые пределы изменения технологических параметров;
  • инструкции по отбору проб и проведению внутрипроизводственного контроля с указанием критериев приемлемости (при необходимости);
  • ограничения по времени завершения отдельных технологических стадий и/или всего технологического процесса;
  • предполагаемый выход продукта для соответствующих стадий технологического процесса или отрезков времени;
  • особые указания и меры предосторожности или ссылки на них (при необходимости);
  • инструкции по хранению промежуточного продукта или АФС, печатных и упаковочных материалов и особых условий хранения с указанием сроков годности.

6.5 Протоколы на серию продукции (протоколы производства и контроля качества серии продукции)

    1. Для каждого промежуточного продукта и АФС составляют протоколы на серию продукции, включающие в себя полную информацию о производстве и контроле качества каждой серии. До выпуска продукции протокол на серию должен быть проверен с целью подтверждения содержащихся в нем данных и их соответствия промышленному регламенту. Если протокол на серию продукции относится к части промышленного регламента, в протоколе должна быть ссылка на соответствующий промышленный регламент.
    1. Протоколы на серию продукции должны быть пронумерованы с использованием индивидуального номера серии или идентификационного кода и подписаны с указанием даты. При непрерывном производстве до присвоения окончательного номера серии в качестве идентификационного кода допускается использовать шифр продукта с указанием даты и времени.
    2. В протоколах на серию продукции после завершения каждой важной технологической стадии следует указывать:
  • дату и время, при необходимости;
  • основное используемое оборудование (например, реакторы, сушильные аппараты, мельницы и т. д.);
  • данные о каждой серии (в т. ч. взвешивание, отмеривание и номера серий сырья, промежуточных продуктов или любых других материалов, использованных в производстве);
  • фактические данные критических технологических параметров;
  • данные о всех отобранных пробах;
  • подписи непосредственных исполнителей и лиц, проверяющих или контролирующих каждую критическую операцию в данном процессе;
  • результаты внутрипроизводственного и лабораторного контроля;
  • фактический выход продукции на соответствующих стадиях или на определенный момент времени;
  • данные об упаковке и маркировке промежуточного продукта или АФС;
  • образцы маркировки АФС или промежуточных продуктов, если их поставляют в готовом виде;
  • любые отклонения, их оценку, результаты расследования (при необходимости) или ссылку на проведенное расследование (если оно хранится в виде отдельного протокола);
  • результаты контроля при выпуске продукции.
    1. Следует разработать инструкции по расследованию критических отклонений и несоответствия серии промежуточных материалов или АФС требованиям спецификаций. В это расследование следует включать и другие серии продукции, которые могут быть связаны с данным несоответствием или отклонением.

6.6 Протоколы лабораторного контроля

    1. В протоколах лабораторного контроля должна быть полная информация о ходе всех испытаний, проведенных для подтверждения соответствия требованиям спецификаций и нормативной документации, в т. ч. данные наблюдений и анализов:
  • описание полученных проб, в т. ч. наименование материала или место отбора пробы, номер серии или другой отличительный код, дата взятия образца, количество и дата поступления этой пробы в лабораторию;
  • указание и/или ссылка на каждый использованный метод контроля;
  • указание массы или размеров пробы для каждого испытания согласно принятой методике; данные или ссылка на приготовление и проведение испытания образцов сравнения, реактивов и стандартных растворов;
  • необработанные в процессе каждого испытания данные в дополнение к графикам, таблицам и спектрам, полученным с использованием лабораторного оборудования с нумерацией (кодом), позволяющей определить испытуемое вещество и серию;
  • вычисления с указанием единиц измерения, коэффициентов перевода и коэффициентов эквивалентности;
  • результаты контроля и их сравнения с установленными критериями приемлемости;
  • подпись ответственного лица, проводившего каждый вид контроля, и дату(ы) его проведения и
  • дата и подпись второго лица, заверяющая точность, полноту и соответствие установленным требованиям.
    1. Следует также составлять протоколы с указанием:
  • любых изменений в принятых аналитических методах;
  • периодической калибровки (поверки) лабораторных приборов, оборудования и записывающих устройств;
  • испытаний на стабильность АФС;
  • результатов исследований, не удовлетворяющих требованиям спецификации.

6.7 Рассмотрение протоколов на серию продукции

    1. Для определения соответствия промежуточного продукта или АФС установленным требованиям до выпуска или реализации данной серии продукции следует разработать инструкции по рассмотрению и утверждению (согласованию) протоколов на серию продукции и проведению лабораторного контроля качества продукции, в т. ч. упаковку и маркировку.
    2. Протоколы на серию и лабораторные протоколы контроля критических технологических стадий до выпуска и реализации серии АФС должны быть рассмотрены и утверждены отделом(ами) контроля качества. Протоколы внутрипроизводственного и лабораторного контроля некритических технологических стадий могут быть рассмотрены квалифицированным производственным персоналом или другими отделами в соответствии с инструкциями, согласованными с отделом(ами) качества.
    1. Все отклонения от спецификаций и расследования этих случаев должны быть рассмотрены до выпуска серии в реализацию.
    2. Служба (отделы) контроля качества может передать ответственность и право выдачи разрешения на выпуск промежуточных продуктов производственному отделу (службе), за исключением случаев, когда промежуточные продукты поставляют за пределы зоны их контроля предприятиемпроизводителем.

7. Работа с материалами

7.1 Общий контроль

    1. Порядок получения, идентификации, карантинного хранения, обращения, отбора проб, проведения контроля и выдачи разрешения на использование или отклонение материалов должен быть установлен в соответствующих инструкциях.
    2. У производителей промежуточных продуктов и/или АФС должна быть разработана и внедрена система оценки поставщиков критических материалов.
    3. Поставка материалов должна осуществляться поставщиками, утвержденными отделом(ами) качества, в соответствии с согласованными спецификациями.
    4. Если поставщик критического материала не является производителем данного материала, производитель промежуточных продуктов и/или АФС должен иметь информацию о наименовании и адресе этого производителя.
    5. Замена поставщика критического сырья должна проводиться в соответствии с процедурой, изложенной в разделе 13.

7.2 Приемка и карантин

    1. Перед приемкой и при получении материалов на каждой упаковке или группе упаковок должны быть визуально проверены правильность маркировки (в т. ч. соответствие названия, используемого поставщиком и заказчиком, если они отличаются), сохранность упаковок, наличие поврежденных печатей, следов вскрытия и загрязнения упаковок. Материалы должны находиться на карантинном хранении до проведения отбора проб, их анализа (контроля) и получения разрешения на их использование.
    2. До смешивания поступивших материалов с имеющимися запасами (например, с растворителями или запасами, находящимися в хранилищах) следует установить их подлинность, при необходимости – провести контроль и получить разрешение на их использование. Для предотвращения неправильного размещения поступивших материалов среди уже хранящихся материалов должны быть разработаны специальные инструкции.
    3. Следует исключить возможность перекрестного загрязнения нерасфасованной продукции, если она поставляется в емкостях, не предназначенных специально для нее. В качестве доказательства этого могут использоваться:
  • паспорт очистки;
  • контроль на наличие следов примесей;
  • аудит поставщика.
    1. Большие емкости для хранения и соответствующие коллекторы, линии по загрузке и выгрузке должны иметь соответствующую маркировку.
    2. Каждая емкость или группа емкостей (серий) материалов должна иметь четкую маркировку (шифр, номер серии или поставки, контракта, товарной накладной). Этот номер должен использоваться при обозначении расположения каждой серии. Должна быть разработана и внедрена система обозначения статуса каждой серии.

7.3 Отбор проб и проведение испытаний поступивших материалов

    1. Для подтверждения подлинности каждой серии материалов (за исключением материалов, указанных в 7.32) следует провести хотя бы одно испытание. Вместо проведения последующих испытаний можно использовать аналитический паспорт поставщика при условии, что на предприятии производителя действует система оценки поставщиков.
    2. Система оценки поставщиков должна включать в себя доказательства (например, данные о качестве предыдущих поставок) того, что производитель может стабильно поставлять материалы, соответствующие требованиям спецификации. Прежде чем упростить процедуру собственных проверок, следует провести полный анализ не менее трех серий материала. Полный анализ должен проводиться через определенные интервалы времени и сравниваться с аналитическим паспортом. Достоверность аналитического паспорта необходимо регулярно проверять.
    1. Не требуется проведение контроля технологических добавок, опасного или высокотоксичного сырья, других специальных материалов или материалов, передаваемых в другое подразделение под контролем заказчика, при наличии аналитического паспорта производителя, подтверждающего соответствие этого сырья установленным требованиям. Идентификацию этих материалов проводят путем визуального осмотра упаковок, этикеток и регистраций номеров серий. Если контроль таких материалов на месте не проводится, то это должно быть обосновано и оформлено документально.
    2. Пробы должны быть репрезентативной выборкой серии материала, из которой они отобраны. В методике отбора проб следует указывать число контейнеров, из которых должны быть взяты пробы, из какой части контейнера и в каком количестве их следует отбирать. Число контейнеров, из которых следует отобрать пробы, и количество проб должны быть установлены в плане отбора проб. Следует учитывать критичность и стабильность свойств материала, информацию о качестве предыдущих поставок и количестве материала, необходимого для проведения анализа.
    3. Отбор проб следует проводить в специально отведенном месте. Методика отбора проб должна предусматривать предотвращение загрязнения материала, из которого отбираются пробы, и других материалов.
    4. Упаковки, из которых отбирают пробы, должны быть аккуратно вскрыты и закрыты. На упаковках должна быть нанесена маркировка, показывающая, что из этой упаковки были взяты пробы.

7.4 Хранение

    1. При обращении с материалами и их хранении не допускаются ухудшение их качества, загрязнение и перекрестное загрязнение.
    2. Материалы, хранящиеся в картонных барабанах, мешках или коробках, должны быть расположены таким образом, чтобы было удобно проводить уборку и проверку. Не допускается складирование материалов на полу.
    3. Период и условия хранения материалов не должны отрицательно влиять на их качество. Как правило, материалы, поступившие первыми, следует использовать в первую очередь.
    4. Некоторые материалы можно хранить вне помещений при условии надлежащей упаковки, читаемой маркировки и выполнения необходимой очистки упаковок перед их вскрытием и использованием.
    5. Отклоненные материалы должны иметь соответствующую маркировку и помещаться на карантин (в изолятор брака) для исключения их несанкционированного использования в производстве.

7.5 Повторный контроль

7.50 При необходимости для определения пригодности материалов (например, после длительного хранения или в результате воздействия температуры или влажности) следует проводить повторный контроль.

8. Технологический процесс и внутрипроизводственный контроль

8.1 Технологические операции

    1. Условия взвешивания и отмеривания сырья для производства промежуточных продуктов и АФС не должны оказывать влияния на их пригодность. Устройства для взвешивания и отмеривания должны быть необходимой точности.
    2. Если материал разделяется на части для последующего использования в производственных операциях, он должен помещаться в специальную упаковку, маркировка которой содержит следующую информацию:
  • наименование материала и/или код;
  • номер, присвоенный при получении, или контрольный номер;
  • массу или меру материала в новой упаковке и
  • дату повторного контроля, при необходимости.
    1. Выполнение критических операций по взвешиванию, отмериванию или разделению материала на порции должно быть заверено или проконтролировано эквивалентным образом. До начала работы производственный персонал должен убедиться в том, что все полученные материалы соответствуют данным, указанным в протоколе серии для производства данного промежуточного продукта или АФС.
    2. Выполнение других критических действий должно быть заверено или проконтролировано эквивалентным образом.
    3. На определенных стадиях технологического процесса необходимо сравнивать фактический выход продукции (материалов) с ожидаемым. Ожидаемый выход и допустимые отклонения должны

быть определены на основании результатов лабораторных, опытных или производственных испытаний, проведенных предварительно. Отклонения от ожидаемого выхода, связанные с критическими технологическими стадиями, должны быть расследованы для определения их возможного влияния на качество серии продукции.

    1. Все отклонения должны быть оформлены документально с указанием причин. Любое критическое отклонение должно быть расследовано.
    2. Статус основных единиц оборудования в технологическом процессе должен быть указан на самом оборудовании или отражен в соответствующей документации, системе с компьютерным управлением и контролем или другим образом.
    3. Следует организовать контроль материалов, предназначенных для повторного использования или переработки во избежание их несанкционированного использования.

8.2 Ограничения на время выполнения операций

    1. Технологической инструкцией могут быть установлены ограничения на время выполнения операций (6.41). Отклонения от этих ограничений следует оформлять документально и проводить их оценку. Такие ограничения могут не потребоваться при проведении технологического процесса до достижения установленных значений параметров (например, доводка рН, гидрогенизация, сушка до значения, установленного спецификацией), так как в этом случае завершение реакций или стадий производства определяется при внутрипроизводственном отборе проб и контроле.
    2. Условия хранения промежуточных продуктов должны обеспечивать их дальнейшую пригодность.

8.3 Внутрипроизводственный отбор проб и контроль

    1. Для контроля и выполнения технологических стадий, которые влияют на показатели качества промежуточных продуктов и АФС, должны быть разработаны инструкции. Порядок проведения внутрипроизводственного контроля и критерии приемлемости определяют на основании информации, полученной при разработке технологического процесса или по предыдущему опыту производства.
    2. Критерии приемлемости, вид и объем испытаний могут зависеть от вида производимых промежуточных продуктов или АФС, проводимой реакции или технологической стадии и степени влияния этого процесса на качество продукции. На ранних технологических стадиях допускается проводить менее строгий внутрипроизводственный контроль; на более поздних технологических стадиях (например, на стадиях выделения и очистки) – контроль может быть более жестким.
    3. Порядок проведения внутрипроизводственного контроля на критических стадиях должен включать в себя контрольные точки и методы контроля, быть оформлен в письменном виде и согласован с отделом контроля качества.
    4. Внутрипроизводственный контроль может проводить персонал производственного подразделения, имеющий необходимую квалификацию, а наладку технологического процесса допускается проводить без разрешения службы контроля качества, если она осуществляется в установленных допустимых пределах, согласованных с отделом контроля качества. Результаты такого контроля должны быть документально оформлены в полном объеме и входить в протокол на серию продукции.
    5. Порядок отбора проб промежуточных материалов, продуктов и АФС должен быть приведен в документально оформленных и утвержденных в установленном порядке методиках. Планы и методики отбора проб должны быть обоснованными.
    6. Внутрипроизводственный отбор проб должен проводиться с использованием методик, предусматривающих предотвращение загрязнения материалов и других промежуточных продуктов или АФС. Применяемые методы должны обеспечивать целостность проб после их отбора.
    7. Если при проверке и/или наладке технологического процесса результаты внутрипроизводственного контроля окажутся не соответствующими требованиям спецификаций, то проведение анализа причин отклонений, как правило, не требуется.

8.4 Смешанные серии промежуточных продуктов или АФС

    1. В данном руководстве смешивание материалов определяется как процесс объединения материалов в рамках одной спецификации для производства однородного промежуточного продукта или АФС. Внутрипроизводственное смешивание фракций одной серии (например, объединение нескольких загрузок центрифуги из одной кристаллизационной серии или объединение фракций из нескольких серий для дальнейшего производства) рассматривается как часть технологического процесса и не считается смешиванием.
    2. Не допускается смешивание серии, не удовлетворяющей требованиям спецификации, с другими сериями. Каждая серия, вносимая в смесь, должна быть произведена согласно установленным требованиям, индивидуально испытана, и ее соответствие спецификации должно быть подтверждено до смешивания.
    3. Как правило, смешиваются:
  • малые серии для увеличения ее размера;
  • остатки (т.е. относительно малые количества выделенного материала) из серий одного и того же промежуточного продукта или АФС для формирования одной серии.

При необходимости допускаются и другие случаи смешивания материалов.

    1. Процессы смешивания следует контролировать и оформлять в документальном виде, а смешанная серия должна быть, при необходимости, испытана на соответствие установленным требованиям.
    2. В протоколе на серию, полученную после смешивания, должен прослеживаться процесс производства индивидуальных серий, формирующих эту смешанную серию.
    3. Если физические характеристики АФС являются критическими (например, АФС предназначена для использования в твердых дозированных формах для принятия внутрь или в суспензиях), то операции по смешиванию должны быть аттестованы для подтверждения однородности окончательной серии. Аттестация должна включать в себя испытание критических параметров (распределение частиц по размеру, объемная плотность при свободной засыпке и удельная плотность при уплотнении), на которые может повлиять процесс смешивания.
    4. Если смешивание материалов может оказать неблагоприятное воздействие на стабильность продукции, то следует провести испытания стабильности окончательной серии.
    5. Срок годности или дата проведения повторного контроля смешанной серии должны быть основаны на дате производства самой старой фракции или серии в смеси.

8.5 Контроль загрязнений

    1. Допускается переносить остатки материалов в последующие серии того же промежуточного продукта или АФС при наличии соответствующего контроля. К ним относятся остатки, прилипающие к стенкам измельчителя; слой влажных кристаллов, остающийся в центрифуге после разгрузки, и неполное удаление жидкостей или кристаллов из технологической емкости после передачи материала на следующую технологическую стадию. Такой перенос не должен приводить к переносу продуктов распада или микробного загрязнения, которые могут оказать отрицательное влияние на чистоту АФС.
    2. При выполнении технологических операций не следует допускать загрязнения промежуточных продуктов или АФС другими материалами.
    3. После проведения очистки оборудования следует принять меры предосторожности, чтобы избежать загрязнения АФС.

9. Упаковка и маркировка АФС и промежуточных продуктов

9.1 Общие положения

    1. Следует разработать и документально оформить методики на получение, идентификацию, карантинное хранение, отбор проб, проведение исследования и/или испытания и выдачу разрешения на использование, а также на обращение с упаковочными и печатными материалами.
    2. Материалы для упаковки и маркировки должны соответствовать установленным требованиям. Материалы, не соответствующие этим требованиям, должны отклоняться для предотвращения их использования в операциях, для которых они непригодны.
    3. Следует хранить протоколы на каждую поставку печатных и упаковочных материалов, содержащие информацию о поставке, осмотре или контроле этого материала, а также заключение о разрешении его использования или отклонения.

9.2 Упаковочные материалы

    1. Упаковочные материалы должны обеспечивать надлежащую защиту промежуточного продукта или АФС от порчи или загрязнения, которые могут произойти в процессе их транспортирования или хранения.
    2. Упаковочные материалы должны быть чистыми и, если это обусловлено видом промежуточного продукта или АФС, должны пройти обработку (дезинфекцию) для обеспечения их пригодности для дальнейшего использования. Упакованные материалы не должны вступать в химические реакции и обладать аддитивными или абсорбирующими свойствами, чтобы не допустить изменения качества промежуточного продукта или АФС за установленные пределы.
    3. При повторном использовании упаковки должны быть очищены в соответствии с утвержденными инструкциями, а все предыдущие этикетки удалены.

9.3 Выпуск и контроль печатных материалов

    1. Доступ к местам хранения печатных материалов должен быть разрешен только лицам, имеющим соответствующие полномочия.
    2. Порядок определения соответствия между количеством отпущенного, использованного и возвращенного печатного материала и оценки расхождений между количеством маркированных упаковок и выданных этикеток должен быть указан в инструкции. Факты несоответствия должны расследоваться, а результаты расследования должны быть утверждены отделом контроля качества.
    3. Весь неиспользованный печатный материал, содержащий номер серии или другую печатную информацию о серии, должен быть уничтожен. Возвращенный печатный материал должен храниться таким образом, чтобы предотвратить его перепутывание и обеспечить надлежащую идентификацию.
    4. Вышедший из употребления и устаревший печатный материал должен быть уничтожен.
    5. Следует организовать контроль за работой устройств, предназначенных для печатания этикеток для упаковочных операций, чтобы гарантировать соответствие всех оттисков протоколу на серию продукции.
    6. Следует организовать тщательный контроль этикеток, отпечатанных для серии, на их соответствие данной серии и установленным требованиям. Результат контроля должен быть оформлен документально.
    7. Образец используемой отпечатанной этикетки должен быть включен в протокол серии продукции.

9.4 Операции по упаковке и маркировке

    1. Следует разработать и документально оформить инструкции по использованию упаковочных и печатных материалов.
    2. Следует разработать инструкции по выполнению маркировки, исключающие перепутывание печатных материалов. Операции по маркировке различных промежуточных продуктов или АФС должны быть разграничены физически или пространственно.
    3. Этикетки, используемые на упаковках промежуточных продуктов или АФС, должны содержать наименование или идентификационный код, номер серии продукта и условия хранения (в том случае, когда эта информация является критической для обеспечения качества промежуточного продукта или АФС).
    4. Если промежуточный продукт или АФС предназначены для передачи за пределы зоны действия системы контроля их производителем, то маркировка также должна содержать наименование и адрес предприятия-производителя, количество содержимого, специальные условия транспортирования и любые другие требования, предусмотренные нормативной документацией. Если для промежуточных продуктов или АФС установлен срок годности, то он должен быть указан на маркировке и в аналитическом паспорте. Для промежуточных материалов или АФС, прошедших повторный контроль, дата повторного испытания должна быть указана на маркировке и в аналитическом паспорте.
    5. Упаковочное и печатное оборудование должно быть проверено непосредственно перед использованием для гарантии того, что все материалы, не нужные для последующей упаковки, были удалены. Эта проверка должна быть указана в протоколе на серию продукции, журнале оборудования или другой документации.
    6. В состав операций по упаковке входит проверка правильности маркировки первичных и вторичных упаковок промежуточных продуктов или АФС. Результаты этих проверок должны быть указаны в протоколах на серию продукции или контроль качества продукции.
    7. Промежуточные продукты или АФС, отправляемые за пределы зоны контроля производителя, должны быть опечатаны таким образом, чтобы при повреждении или отсутствии печати получатель обратил внимание на возможность замены содержимого.

10. Хранение и реализация

10.1 Хранение на складе

    1. В помещениях для хранения материалов должны быть предусмотрены соответствующие условия (например, поддерживание заданной температуры и влажности, при необходимости). Следует вести протоколы условий хранения, если они являются критическими для сохранения свойств материалов.
    2. Во избежание случайного или несанкционированного использования находящихся в карантине, отклоненных, возвращенных или отозванных материалов должны быть выделены отдельные зоны для их временного хранения до принятия решения об их дальнейшем использовании (если другое не указано в документации).

10.2 Реализация

    1. Реализация АФС и промежуточных продуктов третьим сторонам допускается только после получения разрешения отдела контроля качества на их выпуск. В условиях карантина АФС и промежуточные продукты могут быть переведены в другое подразделение при наличии разрешения отдела контроля качества, соответствующей документации и организации надлежащего контроля.
    2. Транспортирование АФС и промежуточных продуктов не должно оказывать влияния на их качество.
    3. Особые условия транспортирования и хранения АФС и промежуточных продуктов должны быть указаны на этикетке.
    4. Производитель должен убедиться в том, что подрядчик, осуществляющий транспортирование АФС и промежуточных продуктов по контракту, знает и соблюдает требуемые условия транспортирования и хранения.
    5. Для обеспечения возможности быстрого отзыва каждой серии продукции должна быть организована система отслеживания за ее реализацией.

11. Лабораторный контроль

11.1 Общий контроль

    1. Служба контроля качества должна иметь в своем распоряжении необходимые лабораторные помещения и оборудование.
    2. Следует разработать и документально оформить методики отбора проб, проведения испытаний, выдачи разрешения на использование или отклонение материалов, регистрации и хранения данных, полученных в лаборатории. Ведение протоколов и отчетов должно соответствовать требованиям 6.6.
    3. Все спецификации, планы отбора проб и методики проведения испытаний должны быть научно обоснованными и гарантировать, что сырье, АФС и промежуточные продукты, а также печатные и упаковочные материалы соответствуют установленным стандартам качества и/или чистоты. Спецификации и методики испытаний должны соответствовать требованиям, установленным при государственной регистрации. Допускается использовать другие спецификации в дополнение к входящим в регистрационное досье. Спецификации, планы отбора проб и методики испытаний, в т. ч. изменения к ним, должны быть разработаны соответствующим подразделением, рассмотрены и согласованы со службой (отделом) контроля качества.
    4. Спецификации для АФС должны быть разработаны в соответствии с действующими нормами и технологическим процессом, и включать в себя контроль за примесями (например, органическими и неорганическими примесями и остаточным содержанием растворителей). Если для АФС предусмотрены требования к микробиологической чистоте, то в спецификации должны быть установлены допустимые пределы для общего числа микроорганизмов и нежелательных микроорганизмов. Если для АФС предусмотрены требования к апирогенности, то в спецификации должны быть установлены допустимые пределы к уровню эндотоксинов.
    5. Все операции контроля в лабораториях должны проводиться в соответствии с утвержденными методиками (инструкциями) и оформляться в письменном виде непосредственно после их проведения. Любые отклонения от указанных методик должны быть обоснованы.
    6. Любые результаты, выходящие за рамки спецификаций, должны быть расследованы и оформлены в соответствии с принятой методикой, предусматривающей проведение анализа данных, оценку существенной проблемы, определение путей решения этой проблемы и формулирование выводов из проведенного расследования. После получения результатов, выходящих за рамки спецификаций, повторные отборы проб и/или повторные испытания должны проводиться в соответствии с принятыми методиками.
    7. Реактивы и стандартные растворы должны приготавливаться и маркироваться в соответствии с принятой методикой. Для аналитических реактивов и растворов следует применять маркировку «Использовать до».
    8. Для производства АФС необходимо иметь первичные стандартные образцы и документацию о происхождении каждого стандартного образца. Данные о хранении и использовании каждого первичного стандартного образца согласно рекомендациям поставщика должны быть приведены в соответствующих протоколах. Первичные стандартные образцы, полученные из официально признанных источников и хранящиеся в соответствии с рекомендациями поставщика, используют, как правило, без проведения испытаний.
    9. При невозможности получения первичных стандартных образцов из официально признанных источников следует разработать внутренние стандартные образцы производителя. Для установления подлинности и чистоты первичного стандартного образца требуется проведение соответствующего контроля. Проведение контроля должно быть оформлено документально.
    10. Следует разработать порядок изготовления, установления, идентификации, испытаний, утверждения и хранения вторичных стандартных образцов. Пригодность каждой серии вторичного стандартного образца должна быть определена до момента первого использования путем его сравнения с первичным стандартным образцом. Каждая серия вторичного стандартного образца должна периодически проходить проверку (аттестацию) в соответствии с утвержденной методикой.

11.2 Проведение испытаний промежуточных продуктов и АФС

    1. Для подтверждения соответствия каждой серии промежуточного продукта и АФС требованиям спецификаций должны быть проведены необходимые лабораторные испытания.
    2. Для каждой АФС, как правило, должен быть определен состав примесей (идентифицированных и неидентифицированных), присутствующих в обычной серии, произведенной в ходе конкретного контролируемого технологического процесса. Описание примесей должно включать в себя их идентификацию или какие-либо качественные аналитические параметры, позволяющие ее идентифицировать (например, время удерживания), диапазон содержания каждой выявленной примеси и их классификацию (неорганическая, органическая, растворитель). Состав примесей обычно зависит от технологического процесса и природы АФС. Для АФС, получаемых из растительного сырья или из тканей животных, определение состава примесей обычно не требуется. Требования к АФС, получаемым биотехнологическим путем, должны быть установлены в соответствующей нормативной документации.
    3. Для выявления изменений в АФС, происходящих вследствие изменений в сырье, оборудовании, рабочих параметрах или технологическом процессе, состав примесей периодически следует сравнивать с составом примесей, указанных в документации, оформляемой при государственной регистрации, или с данными, полученными ранее.
    4. Следует проводить контроль микробной чистоты каждой серии промежуточного продукта и АФС в соответствии с установленными требованиями.

11.3 Аттестация аналитических методик (см. раздел 12)

11.4 Аналитические паспорта

    1. На каждую серию промежуточного продукта и/или АФС должен выдаваться подлинный аналитический паспорт (по требованию).
    2. Аналитический паспорт должен содержать информацию о наименовании промежуточного продукта или АФС, в т. ч. о его чистоте, номере серии и дате выпуска. Для промежуточных продуктов и АФС с установленным сроком годности последний должен быть указан в маркировке и аналитическом паспорте. Для промежуточных продуктов или АФС с датой повторного контроля эта дата также должна быть указана в маркировке и/или аналитическом паспорте.
    3. В аналитическом паспорте должны быть перечислены все испытания, проведенные в соответствии с нормативными документами или требованиями заказчика, в т. ч. критерии приемлемости и полученные количественные результаты (при их наличии).
    4. В аналитическом паспорте должна быть указана дата и подпись ответственного лица отдела контроля качества, а также наименование, адрес и телефон первичного предприятияпроизводителя. Если анализ был проведен на вторичном предприятии-упаковщике или производителе, аналитический паспорт должен содержать наименование, адрес, телефон вторичного предприятия-упаковщика или производителя и наименование первичного производителя.
    5. Новые аналитические паспорта, выпускаемые вторичным предприятием-упаковщиком или производителем, поставщиками или лицами, действующими от их имени, должны содержать наименование, адрес и телефон лаборатории, проводившей эти анализы. В них также должны быть указаны наименование, адрес первичного производителя и оригинал паспорта на эту серию продукции с приложением его копии.

11.5 Контроль стабильности АФС

    1. Следует разработать и документально оформить программу непрерывного контроля стабильности АФС, результаты которого должны использоваться для подтверждения условий хранения, при пересмотре срока годности или срока проведения повторного контроля.
    2. Методики испытаний на стабильность должны быть аттестованы.
    3. Пробы для контроля стабильности следует хранить в упаковках, имитирующих коммерческие упаковки. Например, для АФС, поставляемых в мешках, помещенных в картонные барабаны, пробы для контроля стабильности могут быть упакованы в мешки из того же материала, помещенные в барабаны, меньшие по размеру и изготовленные из похожего или такого же материала, как и для АФС, поступающих в реализацию.
    4. Для подтверждения даты проведения повторного контроля или срока годности АФС первые три реализуемые серии, как правило, должны быть испытаны на стабильность. Если результаты предыдущих испытаний показывают, что данная серия АФС будет сохранять стабильность еще не менее двух лет, допускается использовать менее трех серий.
    1. В программу контроля стабильности ежегодно должна включаться, по крайней мере, хотя бы одна серия производимой АФС (за исключением случаев, когда в этот год ее производство не осуществлялось).
    2. Для АФС с коротким сроком годности испытания следует проводить чаще. Например, для биотехнологических/биологических и других АФС со сроком хранения один год и менее пробы на стабильность следует отбирать и испытывать ежемесячно в течение первых 3 мес. и затем с интервалом в 3 мес.

При наличии данных, подтверждающих сохранение стабильности АФС, может быть рассмотрен вопрос об увеличении периодичности испытаний (например, проведение испытаний через 9 мес.).

    1. Условия хранения при проведении испытаний на стабильность должны, по возможности, соответствовать требованиям нормативной документации к проведению этих испытаний (Руководство ICH).

11.6 Срок годности и дата повторного контроля

    1. Если промежуточный продукт предназначен для перемещения за пределы зоны действия системы обеспечения качества производителя и для этого продукта установлен срок годности или дата проведения повторного контроля, то следует иметь данные по его стабильности (например, опубликованную информацию, результаты испытаний).
    2. Срок годности АФС и дата повторного контроля должны быть основаны на результатах анализа данных, полученных при испытаниях на стабильность. Обычно для АФС используют дату повторного контроля, а не дату срока годности.
    3. Определение предварительного срока годности или даты повторного контроля АФС может основываться на данных производства опытных серий в следующих случаях:
  1. при производстве опытных серий использовались методы, моделирующие технологический процесс при промышленном производстве;
  2. качество АФС соответствует качеству продукции, которая будет производиться в промышленном масштабе.
    1. Для проведения повторного контроля должен использоваться образец, репрезентативный для этой серии.

11.7 Контрольные/архивные образцы

    1. Упаковка и хранение контрольных образцов предназначены для возможной оценки качества серий АФС в будущем, а не для проведения испытаний этих образцов на стабильность.
    2. Маркированные контрольные образцы из каждой серии АФС следует сохранять не менее одного года после истечения срока годности данной серии, определенного производителем, или в течение трех лет после даты реализации этой серии, в зависимости от того, какой срок больше. Для АФС с датой повторного контроля аналогичные контрольные образцы следует хранить в течение трех лет после того, как эта серия была полностью реализована производителем.
    3. Контрольные образцы должны храниться в такой же или в эквивалентной упаковке, используемой для АФС, либо в упаковке, более защищенной, чем упаковка, в которой реализуется эта продукция. Количество архивных образцов должно быть достаточным для проведения не менее двух полных анализов в соответствии с требованиями Фармакопеи, либо, в случае отсутствия соответствующей фармакопейной статьи, двух полных анализов согласно спецификации.

12. Аттестация (испытания)

12.1 Политика проведения аттестации (испытаний)

    1. Общая политика предприятия, цели и подход к процессам аттестации, в т. ч. к аттестации технологических процессов, методов очистки, аналитических методов, методов проведения внутрипроизводственного контроля, систем с компьютерным управлением и контролем и лиц, ответственных за разработку, рассмотрение, согласование и оформление каждой стадии аттестации (испытаний), должны быть оформлены в письменном виде.
    2. Как правило, в ходе разработки процесса (или по имеющимся данным) должны быть определены критические параметры (характеристики) и пределы их изменений, необходимые для обеспечения надежной работы. К таким параметрам относятся:
  • критические характеристики, которые должны быть указаны для данного продукта (АФС);
  • технологические параметры, которые могут повлиять на критические характеристики качества

АФС;

  • предельные изменения каждого критического параметра процесса, которые будут использоваться в ходе текущего производственного контроля.
    1. Операции, которые считаются критическими для качества и чистоты АФС, подлежат аттестации.

12.2 Документация по аттестации (испытаниям)

    1. Для каждого процесса, подлежащего аттестации, следует разработать методику проведения аттестации, согласованную между службой качества и другими отделами, имеющими к ней отношение.
    2. В методике аттестации должны быть определены критические операции (стадии) технологического процесса и критерии приемлемости, а также виды аттестации (например, ретроспективная, перспективная, текущая) и количество производственных циклов, необходимых для проведения аттестации.
    3. Отчет о проведении аттестации должен содержать ссылку на методику аттестации (с указанием всех замеченных отклонений) и выводы с рекомендациями по устранению недостатков.
    4. Любые отклонения от требований методики аттестации должны быть обоснованы и оформлены в письменном виде.

12.3 Этапы аттестации (испытаний)

12.30 До проведения работ по аттестации процессов следует провести аттестацию критического оборудования и вспомогательных систем в необходимом объеме. Как правило, такую аттестацию проводят в несколько этапов:

  • аттестация проекта (Design Qualification; DQ) – документальное подтверждение того, что проект производства (в т. ч. помещения, оборудование или вспомогательные системы) соответствует своему назначению*;
  • аттестация установленного оборудования (Installation Qualification; IQ) – документальное подтверждение того, что установленное или измененное оборудование, помещения или вспомогательные системы соответствуют утвержденному проекту, заданию на проектирование и действующим нормам;
  • аттестация функционирующего оборудования (Operational Qualification; OQ) – документальное подтверждение того, что установленное или измененное оборудование, помещения или вспомогательные системы функционируют надлежащим образом в требуемом режиме;
  • аттестация в эксплуатации (Performance Qualification; PQ) – документальное подтверждение того, что оборудование, помещения и вспомогательные системы могут работать совместно с нужной эффективностью и воспроизводимостью в соответствии с утвержденными требованиями и характеристиками технологического процесса.

12.4 Аттестация (испытания) процесса

    1. Аттестация (испытания) процесса — документальное подтверждение того, что процесс, выполняемый в пределах установленных параметров, обеспечивает эффективное и воспроизводимое производство промежуточных продуктов и АФС, удовлетворяющих установленным требованиям и показателям качества.
    2. Существуют три вида аттестации. Из трех видов аттестации предпочтительным является перспективная аттестация, но возможно использование и других видов. Эти виды аттестации и области их применения приводятся ниже.
    3. Перспективную аттестацию применяют для всех процессов производства АФС, определенных в 12.12. Перспективная аттестация, используемая для процесса производства АФС, должна быть завершена до выпуска на рынок готового лекарственного средства, произведенного из этой АФС.
    4. Текущая аттестация может проводиться при отсутствии данных о повторных технологических циклах. Это может быть обусловлено производством только ограниченного числа серий АФС, нерегулярным производством серий АФС или производством АФС с использованием аттестованного процесса, в который были внесены изменения. До завершения текущей аттестации серии АФС могут быть выпущены и использованы для производства готовых лекарственных средств для их реализации на рынке на основании тщательного непрерывного контроля и проведения испытаний этих серий АФС.
    5. Ретроспективную аттестацию применяют как исключение для хорошо отлаженных процессов, которые не претерпевали значительных изменений для качества АФС из-за изменений сырья, оборудования, систем, устройств или применяемого технологического процесса. Этот вид аттестации

* Заданию на проектирование и действующим нормам (прим. разработчика стандарта).

может использоваться в том случае, если:

  1. определены критические характеристики качества и критические параметры процесса;
  2. установлены соответствующие внутрипроизводственные критерии приемлемости и контроля;
  3. отсутствовали существенные сбои в ходе процесса (качестве продукции) по причинам, не связанным с ошибками оператора или отказами оборудования;
  4. установлен состав примесей для существующих АФС.
    1. Серии продукции, отобранные для проведения ретроспективной аттестации, должны представлять собой репрезентативную выборку из всех серий, произведенных за рассматриваемый период времени, в т. ч. всех серий, которые не соответствовали требованиям спецификаций. Число этих серий должно быть достаточным для подтверждения стабильности процесса. При проведении ретроспективной аттестации допускается использовать контрольные (архивные) образцы.

12.5 Программа аттестации (испытаний) процесса

    1. Число производственных циклов для проведения аттестации (испытаний) зависит от сложности процесса или характера изменения параметров процесса. Для проведения перспективной и текущей аттестации следует использовать не менее трех последовательно произведенных серии продукции надлежащего качества. Однако могут быть случаи, при которых для доказательства стабильности процесса могут потребоваться дополнительные производственные циклы (например, сложные или длительные процессы производства АФС). При ретроспективных испытаниях для подтверждения стабильности процесса исследуют данные 10 – 30 последовательных серий продукции. При наличии обоснования это число может быть уменьшено.
    2. В ходе аттестации (испытаний) процесса следует контролировать его критические параметры. Параметры процесса, не связанные с качеством продукции (например, расход энергии или срок использования оборудования), не подлежат аттестации.
    3. Аттестация процесса должна подтвердить, что установленный состав примесей АФС находится в допустимых пределах. Состав примесей (качественный и количественный) должен быть аналогичен или лучше состава примесей, установленного по предыдущим данным, или, где применимо, быть лучше состава примесей, установленного при разработке технологического процесса; или профиля примесей в сериях продукции, предназначенных для проведения клинических или токсикологических исследований.

12.6 Периодическая оценка аттестованных (испытанных) систем и процессов

12.60 Системы и процессы следует периодически оценивать для подтверждения того, что они продолжают работать в аттестованном режиме. Повторная аттестация не требуется, если в систему или процесс не было внесено никаких существенных изменений и анализ качества продукции подтверждает, что эта система или процесс стабильно производят продукцию в соответствии с установленными требованиями.

12.7 Аттестация методов очистки

    1. Как правило, следует проводить аттестацию методов очистки. Обычно аттестацию методов очистки проводят в случаях, когда загрязнение или перенос материалов представляют наибольший риск для качества АФС. Например, на ранних стадиях производства может оказаться ненужной аттестация методов очистки оборудования, если все остатки удаляются последующими операциями очистки.
    2. Аттестация методов очистки должна отражать фактический характер использования оборудования. Если на одном и том же оборудовании производятся различные АФС или промежуточные продукты, и очистка этого оборудования проводится одним и тем же способом, то для аттестации очистки может быть выбран репрезентативный образец промежуточного продукта или АФС. Этот выбор должен быть основан на свойствах растворимости вещества и трудности его очистки, а также на расчете допустимых предельных значений остатков на основе его активности, токсичности и стабильности.
    3. Методика аттестации очистки должна содержать характеристику оборудования, подлежащего очистке, порядок очистки, перечень материалов, допустимые предельные значения чистоты, параметры, которые следует контролировать, и применяемые аналитические методы. В методике также следует указать вид отбираемых проб, методы их отбора и маркировки.
    4. Для определения растворимых и нерастворимых остатков при отборе проб следует использовать такие методы, как взятие мазков, смывов, или альтернативные методы (например, прямую экстракцию). Используемые методы отбора проб должны позволять проводить количественное определение остатков на поверхности оборудования после его очистки. Отбор проб путем взятия мазков может быть не всегда применим, если поверхности контакта с продуктом являются труднодоступными из-за особенностей конструкции оборудования и/или ограничений процесса (например,внутренние поверхности шлангов, труб, сосудов, реакторов с маленькими отверстиями) или при работе с токсическими материалами, а также с малогабаритным сложным оборудованием (например, с измельчителями и псевдоожижителями).
    1. Следует использовать аттестованные аналитические методы, обладающие достаточной чувствительностью для определения допустимого уровня остатков или загрязнений. Для каждого метода следует определить его воспроизводимость. Предельные допустимые количества остатков должны быть реально достижимыми, проверяемыми и основываться на остатке наиболее опасного вещества. Предельные допустимые уровни остатков могут устанавливаться на основе минимальной известной фармакологической, токсикологической или физиологической активности АФС или ее наиболее опасного компонента.
    2. Для процессов, в которых существует ограничение на общее микробное загрязнение или уровень эндотоксинов в АФС, или других процессов, для которых такое загрязнение может представлять опасность (например, при производстве нестерильных АФС, используемых в производстве стерильных препаратов), аттестация очистки (дезинфекции) оборудования должна включать в себя определение уровня загрязнения по микроорганизмам и эндотоксинам.
    3. После проведения аттестации методы очистки должны контролироваться с определенной периодичностью для подтверждения того, что они сохраняют эффективность при использовании в текущем производстве. Чистоту оборудования можно контролировать аналитическими методами, а если это допускается, – путем визуального осмотра. Визуальный осмотр позволяет определить большие скопления загрязнений на малых площадях, которые могут оставаться необнаруженными при отборе проб и/или проведении анализов.

12.8 Аттестация аналитических методов

    1. Следует предусматривать аттестацию аналитических методов, за исключением фармакопейных или других утвержденных методов. В каждом конкретном случае следует подтвердить и оформить документально пригодность каждого применяемого аналитического метода.
    2. При аттестации аналитических методов следует проверять характеристики, включенные в Руководство ICH по аттестации аналитических методов. Объем исследований, выполняемых при аттестации аналитических методов, должен соответствовать целям анализа и стадии процесса производства АФС.
    3. Перед началом аттестации аналитических методов следует провести аттестацию соответствующего аналитического оборудования.
    4. Протоколы всех изменений, вносимых в аттестованный аналитический метод, следует сохранять. В протоколах должны быть указаны причина, из-за которой было внесено изменение, и данные, подтверждающие, что точность и достоверность результатов, полученных после внесения этого изменения, соответствуют характеристикам аттестованного метода.

13. Контроль изменений

    1. На предприятии должна быть введена и документально оформлена система контроля изменений, способных влиять на производство и качество промежуточных продуктов и АФС.
    2. Документальное оформление, рассмотрение и утверждение изменений в сырье, спецификациях, аналитических методах, помещениях, вспомогательных системах, оборудовании (в т. ч. в компьютерном оборудовании), технологических стадиях, печатных и упаковочных материалах и компьютерных программах должны выполняться по утвержденным инструкциям.
    3. Все предложения по изменениям, касающимся соблюдения требований настоящего стандарта, должны быть подготовлены, рассмотрены и согласованы с соответствующими подразделениями и службой качества.
    4. Следует оценить возможное влияние предложенных изменений на качество промежуточных продуктов и АФС. При этом может проводиться классификация изменений для определения объема работ при аттестации. Изменения могут быть классифицированы (например, как незначительные или существенные) в зависимости от их характера и степени влияния, которые эти изменения могут оказать на данный процесс. Следует определить и обосновать, какие дополнительные испытания и аттестационные исследования необходимы для подтверждения возможности внесения изменений в аттестованный процесс.
    5. При внесении изменений следует принять меры по пересмотру всех документов, на содержание которых влияют эти изменения.
    6. После внесения изменений следует оценить качество первых серий продукции, произведенных или испытанных с учетом этих изменений.
    7. Следует оценить возможность влияния критических изменений на установленные сроки годности или дату повторного контроля. При необходимости образцы промежуточных продуктов или АФС, произведенных по модифицированному процессу, могут быть включены в программу ускоренного определения стабильности и/или в программу непрерывного контроля стабильности.
    1. Все производители готовых лекарственных средств, которым поставляют АФС, должны быть извещены об изменениях установленных методов производства и контроля качества, способных оказать влияние на качество АФС.

14. Отклонение и переработка материалов

14.1 Отклонение

14.10 Следует выполнить маркировку промежуточных продуктов и АФС, не удовлетворяющих требованиям спецификаций, и поместить их на карантинное хранение. Эти промежуточные продукты и АФС могут быть вновь использованы в производстве или направлены на переработку в приведенном ниже порядке. Окончательное решение об использовании (утилизации) отклоненных материалов должно быть оформлено документально.

14.2 Повторная обработка

    1. Как правило, допускается повторное использование промежуточных продуктов и АФС (в т. ч. материалов, не удовлетворяющих требованиям спецификации) в производстве и их повторная обработка путем повторения стадии кристаллизации или других физических или химических стадий обработки (например, дистилляция, фильтрация, хроматография, измельчение), входящих в технологический процесс. Однако в том случае, если такие операции проводят при производстве большинства серий продукции, они должны быть включены в производство в качестве отдельной стадии принятого технологического процесса.
    2. Продолжение технологической стадии после того, как внутрипроизводственный контроль показал, что эта стадия еще не завершена, рассматривают как часть процесса и не считают повторной обработкой.
    3. Введение не вступившего в реакцию материала вновь в процесс и повторение химической реакции считают повторной обработкой, если такая операция не является частью технологического процесса. Такой повторной обработке должна предшествовать тщательная оценка, гарантирующая, что качество промежуточных продуктов и АФС не ухудшится вследствие возможного образования побочных продуктов и веществ при дальнейшем протекании реакции.

14.3 Переработка

    1. Перед принятием решения о переработке серии продукции, не соответствующей установленным требованиям, следует провести расследование причин такого несоответствия.
    2. Для серий продукции, полученных в результате переработки, следует провести ее оценку, испытания и, при необходимости, — испытания на стабильность с документальным оформлением для подтверждения соответствия ее качества качеству продукции, произведенной по базовой технологии. Для методик переработки может использоваться подход текущей аттестации. Это позволяет отработать методику и определить ожидаемые результаты. Допускается единичный выпуск серии переработанной продукции на основании отчета о ее производстве, если установлена такая возможность.
    3. Следует разработать методики сравнения состава примесей в каждой серии переработанной продукции с составом примесей в сериях продукции, произведенных по базовой технологии. Если для описания характеристик серии переработанной продукции недостаточно обычного набора аналитических методов, следует применять дополнительные методы.

14.4 Регенерация материалов и растворителей

    1. Допускается регенерация реактивов, промежуточных продуктов или АФС (например, из маточных растворов или фильтратов) при наличии утвержденных методик регенерации и соответствия качества регенерированных материалов установленным требованиям.
    2. Допускается регенерация и повторное использование растворителей в том или другом процессе при условии контроля процессов их регенерации и подтверждения соответствия растворителей установленным требованиям до их повторного использования или смешивания с другими материалами.
    3. Допускается смешивание свежеприготовленных и регенерированных растворителей и реактивов, если при испытаниях была установлена возможность их применения во всех технологических процессах, в которых они могут использоваться.
    4. Использование регенерированных растворителей, маточных растворов и других регенерированных материалов должно быть оформлено документально.

14.5 Возврат

    1. Возвращенные промежуточные продукты или АФС должны иметь соответствующую маркировку и помещаться на карантинное хранение.
    2. Если условия, в которых хранились или транспортировались возвращенные промежуточные продукты или АФС до или в процессе их возврата, или состояние их упаковок вызывают сомнения относительно качества этих материалов, то возвращенные промежуточные продукты или АФС должны быть переработаны, повторно обработаны или уничтожены в установленном порядке.
    3. Следует хранить протоколы о всех возвращенных промежуточных продуктах или АФС. Протокол каждого возврата должен содержать:
  • наименование и адрес грузополучателя;
  • наименование промежуточного продукта или АФС, номер серии и возвращенное количество;
  • причину возврата;
  • указание на использование или уничтожение возвращенного промежуточного продукта или АФС.

15. Рекламации и отзывы

    1. Все рекламации по качеству, полученные в устной или письменной форме, должны регистрироваться и расследоваться в соответствии с утвержденной инструкцией.
    1. Протоколы рассмотрения рекламаций должны включать в себя:
  • имя, отчество и фамилию, а также адрес лица, предъявившего рекламацию;
  • имя, отчество и фамилию, а также, должность и номер телефона лица, принявшего эту рекламацию;
  • суть рекламации (с указанием наименования и номера серии АФС);
  • дату поступления рекламации;
  • первоначально принятые меры (с указанием ответственных лиц и даты);
  • дальнейшие действия;
  • ответ на рекламацию (с указанием даты отправки ответа);
  • окончательное решение по серии или партии промежуточного материала или АФС.
    1. Протоколы рассмотрения рекламаций следует хранить для оценки тенденций, частоты и серьезности рекламаций по данному продукту и принятия дополнительных и срочных мер по устранению недостатков, при необходимости.
    2. Решение об отзыве следует принимать на основе инструкции, определяющей условия от-

зыва.

    1. В инструкции по отзыву продукции должны быть указаны лица, участвующие в анализе поступившей информации, процедуры начала отзыва продукции, круг лиц, которых следует проинформировать об отзыве, и порядок использования (утилизации) отозванного материала.
    1. В случае серьезной или потенциальной опасности для жизни населения следует проинформировать местные, национальные и/или международные компетентные органы и обратиться к ним с просьбой о содействии.

16. Работа по контракту (в т. ч. проведение анализов)

    1. Все производители, работающие по контракту (в т. ч. лаборатории), должны выполнять требования настоящего стандарта. Особое внимание должно быть уделено вопросам предотвращения перекрестного загрязнения и обеспечению прослеживаемости.
    2. Заказчик должен оценить способность подрядчика осуществлять на месте делегированные ему операции в соответствии с требованиями настоящего стандарта.
    3. Ответственность заказчика и подрядчика за соблюдение требований настоящего стандарта, в т. ч. по обеспечению качества, должна быть определена в контракте (договоре) между ними.
    4. Договор должен позволять заказчику проводить аудит производства подрядчика на его соответствие настоящему стандарту.
    5. Если допускается работать по договору субподряда, то подрядчик не должен передавать третьей стороне никакой части работы, порученной ему заказчиком, без предварительного согласования с ним.
    6. Производственные и лабораторные протоколы должны храниться в местах проведения этого вида деятельности и быть легкодоступными.
    7. Не допускается внесение изменений в технологический процесс, оборудование, спецификации, методы испытаний и др., относящиеся к предмету договора, без согласования с заказчиком.

17. Реализация, хранение, переупаковка и перемаркировка

17.1 Область применения

    1. Этот раздел относится к любым действиям (за исключением производства), связанным с реализацией, хранением, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС.
    2. Все лица и организации, связанные с реализацией, хранением, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС, должны соблюдать требования настоящего стандарта и, в частности, данного руководства.

17.2 Прослеживаемость реализуемых промежуточных продуктов или АФС

17.20 При реализации, хранении, переупаковке и перемаркировке необходимо обеспечить полную прослеживаемость реализуемых промежуточных продуктов или АФС. Для этого следует иметь и хранить следующие документы:

  • реквизиты первичного предприятия-производителя;
  • адрес первичного предприятия-производителя;
  • заказы (договоры) на поставку;
  • накладные (транспортные документы);
  • документы о получении грузов;
  • наименования или обозначения промежуточных продуктов или АФС;
  • номер серии продукции, указанной производителем;
  • документацию на транспортирование и реализацию;
  • все подлинные аналитические паспорта, в т. ч. паспорта первичного предприятияпроизводителя;
  • дату проведения повторного контроля или срок годности.

17.3 Обеспечение качества

17.30 Реализация, хранение, переупаковка и перемаркировка промежуточных продуктов или АФС должны проводиться в соответствии с документально оформленной системой обеспечения качеством (см. п. 2).

17.4 Переупаковка, перемаркировка и обращение с промежуточными продуктами или АФС

    1. Во избежание перепутывания и ухудшения качества и чистоты промежуточных продуктов или АФС переупаковка, перемаркировка и обращение с промежуточными продуктами или АФС и их контроль должны проводиться в соответствии с требованиями данного стандарта.
    2. Во избежание прямого и перекрестного загрязнения переупаковка продукции должна проводиться в установленных условиях окружающей среды.

17.5 Стабильность

17.50 Для подтверждения установленных сроков годности или даты повторного контроля исследования стабильности должны проводиться в случаях, если АФС или промежуточный продукт переупаковывают в упаковку другого типа, отличающуюся от используемой производителем.

17.6 Передача информации

    1. При реализации, хранении, переупаковке и перемаркировке промежуточных продуктов или АФС следует передавать заказчикам всю информацию, получаемую от производителя АФС или промежуточных продуктов, касающуюся качества продукции и решений уполномоченных органов, а также передавать производителям информацию от заказчиков.
    2. При реализации, хранении, переупаковке и перемаркировке промежуточных продуктов или АФС следует предоставлять потребителю наименование первичного предприятия-производителя АФС или промежуточных продуктов и номера поставляемых серий продукции.
    3. По требованию уполномоченного органа должна предоставляться информация о первичном предприятии-производителе промежуточных продуктов или АФС. Первичное предприятиепроизводитель может контактировать с уполномоченным органом непосредственно или через своих представителей в зависимости от взаимоотношений между этим предприятием и его представителем.
    4. Следует соблюдать специальные требования к аналитическим паспортам, приведенные в 11.4.

17.7 Работа с рекламациями и отзывами

    1. Все лица и организации, связанные с реализацией, хранением, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС, должны хранить протоколы всех поступивших рекламаций и отзывов в соответствии с требованиями, указанными в разделе 15 настоящего руководства.
    2. При необходимости эти лица и организации, а также производитель АФС или промежуточного продукта должны рассмотреть рекламацию для принятия решения о дальнейших действиях, в которых могут участвовать другие потребители (заказчики), получавшие этот АФС или промежуточный продукт, уполномоченный орган или все заинтересованные стороны. Соответствующей стороной должно быть проведено расследование рекламации или отзыва продукции, результаты которого должны быть оформлены документально.
    3. Если рекламация касается производителя АФС или промежуточного продукта, то документация, предоставляемая агентами, брокерами, трейдерами, дистрибьюторами, лицами, выполняющими переупаковку и перемаркировку, должна содержать любые данные, полученные от данного производителя АФС или промежуточного продукта (в т. ч. дату и необходимую информацию).

17.8 Работа с возвратами

17.80 Работу с возвратом продукции проводят в соответствии с требованиями 14.52. Все лица и организации, связанные с реализацией, хранением, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС, должны вести документацию по возвращенным АФС и промежуточным продуктам.

18. АФС, производимые путем культивирования клеток (ферментации)

18.1 Общие положения

    1. В настоящем разделе приведены специальные правила производства и контроля качества АФС или промежуточных продуктов путем культивирования (ферментации) клеток с использованием природных или рекомбинантных организмов, которые не были в должной мере указаны в предыдущих разделах. Этот раздел нельзя отделить от общего содержания настоящего стандарта. Все требования, установленные в настоящем стандарте, остаются в силе. Следует обратить внимание на то, что принципы ферментации для «классических» процессов получения низкомолекулярных соединений и процессов, использующих рекомбинантные и нерекомбинантные организмы для получения белков и/или полипептидов, одинаковы, хотя при этом уровень контроля этих процессов будет различным. В случае, если это имеет значение, в данном разделе указываются эти различия. В целом уровень контроля биотехнологических процессов, используемых для производства белков и полипептидов, должен быть более строгим, чем контроль над классическими процессами ферментации.
    2. Термин «биотехнологический процесс» относится к использованию клеток или организмов, которые для производства АФС были получены или модифицированы с использованием рекомбинантной ДНК, гибридомной или какой-либо другой технологии. АФС, произведенные биотехнологическими методами, обычно представляют собой высокомолекулярные соединения, такие как белки и полипептиды, для которых в этом разделе приведены специфические требования. С помощью технологии рекомбинантной ДНК могут быть также произведены некоторые АФС с низкими молекулярными массами, например, антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы. Уровень контроля за такими АФС должен соответствовать правилам, применяемым для классической ферментации.
    3. Термин «классическая ферментация» относится к процессам, использующим для производства АФС микроорганизмы, существующие в природе или модифицированные традиционными методами (радиацией, химическим мутагенезом). АФС, получаемые методом «классической ферментации», обычно являются низкомолекулярными соединениями, такими как антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы.
    4. Получение АФС и промежуточных продуктов из культуры клеток или методом ферментации включает в себя такие биологические процессы, как культивирование клеток или экстракция и очистка веществ из живых организмов. Следует обратить внимание на то, что могут существовать и дополнительные стадии (например, физико-химическая модификация), которые являются частью технологического процесса. Используемые исходные материалы (питательные среды, компоненты буфера) могут обеспечивать возможность роста микробных загрязнений. В зависимости от природы, метода приготовления и целей использования АФС или промежуточного продукта на определенных стадиях производства может потребоваться проведение контроля микробного, вирусного загрязнения и/или уровня эндотоксинов данной продукции.
    5. Для обеспечения качества АФС и промежуточных продуктов на всех стадиях производства должен быть установлен надлежащий контроль. Так как настоящий стандарт начинается со стадии культивирования клеток (ферментации), предыдущие стадии (например, поддерживание банка клеток) должны проводиться при наличии надлежащего внутрипроизводственного контроля. Настоящий

стандарт описывает процесс культивирования (ферментации) клеток с момента, когда из банка клеток поступает емкость с культурой клеток для использования в производстве.

    1. Для сведения риска загрязнения к минимуму следует использовать необходимое оборудование и проводить контроль окружающей среды. Критерии приемлемости качества и периодичность проведения контроля окружающей среды зависят от технологической стадии и условий производства (открытая, закрытая или замкнутая система).
    2. В целом, технологический контроль должен учитывать:
  • поддерживание в рабочем состоянии рабочего банка клеток;
  • правильную инокуляцию и развитие культуры клеток;
  • контроль критических рабочих параметров во время ферментации/ культивирования клеток;
  • непрерывный контроль процесса роста клеток, их жизнеспособности (для большинства процессов культивирования клеток) и продуктивности;
  • методы сбора и очистки, при которых происходит удаление клеток, клеточного дебриса и компонентов питательной среды с одновременной защитой промежуточного продукта или АФС от загрязнения (в частности, микробиологического характера) и потери качества;
  • непрерывный контроль микробного загрязнения и, при необходимости, уровня эндотоксинов на определенных стадиях производства, и
  • вопросы защиты от вирусного загрязнения, описанные в Руководстве ICH Q5A*.
    1. При необходимости следует показать, что остатки среды, белки клетки-хозяина, другие примеси и загрязнения, связанных с технологическим процессом, удалены.

18.2 Поддерживание банков клеток и ведение протоколов

    1. Доступ к банкам клеток должен быть ограничен лицами, имеющими на это полномочия.
    2. Банки клеток должны храниться в специально разработанных условиях, обеспечивающих поддерживание жизнеспособности и предотвращающих загрязнение клеток.
    3. Следует вести и сохранять протоколы использования образцов из банков клеток и условия их хранения.
    4. Банки клеток должны периодически проходить контроль пригодности их использования.
    5. Более подробная информация по содержанию банков клеток изложена в Руководстве ICH Q5D**.

18.3 Культивирование клеток (ферментация)

    1. Закрытые системы следует применять, по возможности, в тех случаях, когда необходимо добавлять клеточные субстраты, среды, буфер и газы в асептических условиях. Если первичная инокуляция, последующий перенос или добавки (среды, буфер) проводятся в открытых сосудах, для снижения риска заражения должны быть разработаны и применяться соответствующие методы, а также проводиться контроль.
    2. Если микробное загрязнение может оказать влияние на качество АФС, операции с использованием открытых сосудов следует проводить в биобезопасных шкафах (боксах) или других устройствах, обеспечивающих контроль условий окружающей среды.
    3. При работе с культурами клеток персонал должен быть одет в специальную одежду и соблюдать специальные меры предосторожности.
    4. Следует проводить непрерывный контроль критических рабочих параметров (например, температуры, рН, скорости перемешивания, добавления газов, давления), который позволяет гарантировать соответствие условий установленным параметрам процесса. Следует также постоянно контролировать рост клеток, жизнеспособность (для большинства культивируемых клеток) и их продуктивность. В зависимости от типа процесса критические параметры могут изменяться, а в случае классической ферментации некоторые параметры можно не контролировать (например, жизнеспособность клеток).
    5. Оборудование, используемое для культивирования клеток, после окончания процесса должно быть очищено и стерилизовано. Оборудование для проведения ферментации также должно быть очищено, дезинфицировано или стерилизовано.
    6. Для предотвращения неблагоприятного влияния на качество АФС следует стерилизовать среды культивирования перед использованием.
    7. Методики обнаружения загрязнения и принятия соответствующих мер должны быть
  • Руководство ICH Q5A «Качество биотехнологических продуктов. Оценка безопасности вирусного заражения биотехнологических продуктов, произведенных из клеток человеческого и животного происхождения» (Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin).

** Руководство ICH Q5D «Качество биотехнологических продуктов. Выделение и характеристика клеточных субстратов, используемых для производства биотехнологических/биологических продуктов» (Quality of Biotechnological Products: Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products).

оформлены документально. К ним относятся методики определения влияния загрязнения на продукцию, методы очистки оборудования и приведение оборудования в состояние готовности для дальнейшего использования. Посторонние микроорганизмы, обнаруженные в процессе ферментации, должны быть идентифицированы, а влияние их на качество продукции должно быть определено. Результаты таких оценок должны приниматься во внимание при решении вопроса об использовании произведенной продукции.

    1. Протоколы о случаях загрязнения следует сохранять.
    2. После очистки универсального оборудования между циклами производства различной продукции может потребоваться проведение дополнительных испытаний с целью снижения риска перекрестных загрязнений.

18.4 Сбор, выделение и очистка

    1. Операции по сбору материала (удалению клеток или клеточных компонентов или сбору клеточных компонентов после разрушения клеток) должны проводиться на оборудовании и в зонах, проект (конструкция) которых должен предусматривать снижение риска загрязнения до минимума.
    2. Следует разработать методики сбора и очистки, приводящие к удалению или инактивации организмов-продуцентов, клеточного дебриса и компонентов среды (оказывающих при этом минимальное влияние на деградацию, загрязнение и потерю качества) и гарантирующие выход промежуточного продукта и АФС надлежащего качества.
    3. После использования оборудование должно быть очищено и дезинфицировано в установленном порядке. Производство нескольких последовательных серий промежуточного продукта и АФС без промежуточной очистки оборудования допускается только в том случае, если это не оказывает влияния на их качество.
    4. При использовании открытых систем очистка должна проводиться в условиях, обеспечивающих сохранение качества продукции.
    5. Если оборудование используется для производства различных видов продукции, то могут применяться дополнительные виды контроля, такие как использование специальных хроматографических смол или проведение дополнительных испытаний.

18.5 Удаление вирусов (стадии инактивации)

    1. Более полная информация приведена в Руководстве ICH Q5A*.
    2. Стадии удаления и инактивации вирусов являются критическими для некоторых технологических процессов и должны проводиться в рамках параметров, установленных при их аттестации (испытаниях).
    3. Следует предусмотреть меры предосторожности для предотвращения потенциального заражения вирусами, начиная со стадий до и после удаления (инактивации) вирусов. Открытая обработка должна проводиться в зонах, отделенных от других технологических операций и имеющих отдельную систему вентиляции.
    4. Как правило, для различных стадий очистки не используют одно и то же оборудование. Если оборудование используют для разных стадий очистки, то перед повторным использованием оно должно быть очищено и дезинфицировано соответствующим образом. Следует предпринимать меры, предотвращающие перенос вирусов с предыдущих стадий (например, через оборудование или окружающую среду).

19. АФС, предназначенные для проведения клинических исследований

19.1 Общие положения

    1. При производстве новых АФС, используемых для проведения клинических исследований, при их разработке могут применяться не все виды контроля, рассмотренные в предыдущих разделах данного стандарта. В настоящем разделе приведены специальные требования к этим АФС.
    2. Контроль производства АФС, предназначенных для клинических исследований, должен соответствовать той стадии разработки лекарственного средства, в состав которого она входит. Методы производства и контроля качества таких АФС должны быть достаточно гибкими для того, чтобы предусмотреть изменения, вносимые в них по мере получения новых знаний о технологическом процессе и продвижении лекарственного средства с доклинических стадий к клиническим стадиям исследований. Если разработка лекарственного препарата достигает стадии, на которой эта АФС про-
  • Руководство ICH Q5A «Качество биотехнологических продуктов. Оценка безопасности вирусного заражения биотехнологических продуктов, произведенных из клеток человеческого и животного происхождения» (Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin).

изводится для применения в лекарственном препарате, предназначенном для проведения клинических исследований, производители должны гарантировать, что производственные мощности, соответствующие методы производства и контроля обеспечивают необходимое качество этой АФС.

19.2 Качество

    1. К производству АФС, предназначенных для использования при проведении клинических исследований, должны применяться требования настоящего стандарта с надлежащей процедурой выдачи разрешения на реализацию каждой серии.
    2. Для выдачи разрешения на реализацию или отклонение каждой серии АФС, предназначенной для использования в клинических исследованиях, должен(ы) быть образован(ы) отдел(ы) контроля качества, независимый(е) от производства.
    3. Отдельные работы по проведению контроля, обычно выполняемые отделом контроля качества, могут проводиться в других подразделениях.
    4. Мероприятия по контролю качества должны включать в себя проведение контроля исходных и упаковочных материалов, а также промежуточных продуктов и АФС.
    5. Следует проводить анализ любых затруднений, связанных с производством и качеством продукции.
    6. Маркировка АФС, используемых в клинических исследованиях, должна контролироваться установленным образом и содержать информацию о том, что это вещество предназначено для исследовательских целей.

19.3 Оборудование

    1. При проведении всех стадий клинических разработок (в т. ч. при использовании опытных участков или лабораторий) для производства АФС, предназначенных для использования в клинических исследованиях, должен быть установлен порядок проведения калибровки и очистки оборудования и методики оценки его соответствия своему назначению.
    2. Порядок эксплуатации оборудования должен гарантировать, что при работе с материалами риск загрязнения и перекрестного загрязнения будет минимальными.

19.4 Контроль исходных материалов

    1. Исходные материалы, применяемые для производства АФС, предназначенные для использования в клинических исследованиях, должны быть испытаны или должны иметь аналитический паспорт поставщика и проверяться на подлинность. Наличие аналитического паспорта поставщика достаточно для подтверждения качества материала, представляющего опасность.
    2. В некоторых случаях подтверждение пригодности исходного материала для его использования может быть обосновано не только результатами аналитического контроля, но и упрощенными методами (например, проверкой пригодности).

19.5 Производство

    1. Процесс производства АФС, предназначенных для использования в клинических исследованиях, должен быть зарегистрирован в лабораторных журналах, протоколах серии или путем использования других средств. Эти документы должны включать в себя информацию об использовании технологических материалов, оборудовании, технологическом процессе и научных наблюдениях.
    2. Ожидаемые выходы продукции могут различаться более значительно и быть менее определенными, чем ожидаемые выходы продукции процессов, выполняемых в промышленном масштабе. Нет необходимости проводить изучение различия выходов продукции.

19.6 Аттестация (испытания)

    1. Как правило, не требуется проводить аттестацию (испытания) процесса производства АФС, предназначенных для использования в клинических исследованиях, если производится одна серия АФС или из-за изменений, вносимых в технологический процесс при разработке АФС, повторное изготовление серии является затруднительным или неточным. В этот период разработки качество АФС обеспечивается сочетанием контроля, калибровки (поверки) и аттестации оборудования.
    2. Аттестацию процесса в соответствии с разделом 12 настоящего стандарта следует проводить для серий АФС, предназначенных для реализации, даже если такие серии производятся на опытном или мелкомасштабном производстве.

19.7 Изменения

19.70 Изменения следует вносить по мере приобретения новых знаний и роста масштаба производства. Каждое изменение технологии производства, спецификаций или методик испытаний должно быть зарегистрировано установленным образом.

19.8 Лабораторный контроль

    1. Несмотря на то, что аналитические методы, используемые для оценки качества серии АФС, предназначенных для клинических исследований, не могут быть аттестованы, они должны быть научно обоснованы.
    2. Должна быть организована система хранения архивных образцов всех серий АФС, обеспечивающая хранение каждого из архивных образцов в достаточном количестве и надлежащих условиях в течение установленного периода времени после получения разрешения на реализацию, завершения клинического исследования или отзыва заявки на новое лекарственное средство.
    3. Срок годности и дата повторного контроля, указанные в 11.6 настоящего руководства, применимы к существующим АФС, предназначенным для использования в клинических исследованиях. Для новых АФС, находящихся на ранних стадиях клинических исследований, положения 11.6, как правило, применимы.

19.9 Документация

    1. Система документации должна гарантировать, что информация, полученная в ходе разработки и производства АФС, предназначенных для использования в клинических исследованиях, будет оформлена документально должным образом и доступна для использования.
    2. Разработка и применение аналитических методов, используемых для подтверждения выпуска серии АФС, предназначенной для клинических исследований, должны быть оформлены документально.
    3. Должен быть разработан и внедрен порядок хранения протоколов производства и контроля качества АФС и соответствующей документации. Этот порядок должен обеспечивать хранение протоколов и документов в течение установленного периода времени после получения разрешения на реализацию, завершения клинического исследования или отзыва заявки на новое лекарственное средство.

20. Термины и определения

активная фармацевтическая субстанция; АФС (active pharmaceutical ingredient; API): Любое вещество или смесь веществ, предназначенные для производства лекарственных средств, которые в процессе производства лекарственного средства становятся активным ингредиентом этого лекарственного средства. Такие вещества предназначены для проявления фармакологической активности или другого прямого эффекта при диагностике, лечении, облегчении симптомов или профилактике болезни или для воздействия на структуру или функцию организма.

аттестация (qualification): Документальное подтверждение того, что методика, процесс, оборудование, материал или система соответствуют заданным требованиям, и их использование дает ожидаемые результаты.

биологическая нагрузка (bioburden): Уровень и тип (например, патогенных или непатогенных) микроорганизмов, которые могут присутствовать в сырье, исходных материалах АФС, промежуточных продуктах или АФС. Биологическая нагрузка не рассматривается как загрязнение, если ее уровни не превышают установленные предельные значения или не происходит обнаружения определенных патогенных микроорганизмов.

внутрипроизводственный контроль (технологический контроль) (in process control (or process control): Контроль, проводимый в ходе технологического процесса с целью проверки соответствия промежуточного продукта или АФС установленным требованиям, по результатам которого могут корректироваться параметры технологического процесса.

вспомогательные средства (process aids): Материалы (за исключением растворителей), используемые в качестве добавок при производстве промежуточного продукта или АФС, которые сами не участвуют в химической или биологической реакции (например, порошок для фильтрования, активированный уголь и т.д.).

выход ожидаемый (yield, expected): Количество или процент теоретического выхода материала, ожидаемый на любой соответствующей стадии производства, определяемый на основании данных, предварительно полученных при производстве этого материала в лабораторных, опытных или промышленных условиях.

выход теоретический (yield, theoretical): Количество, которое было бы получено на любой соответствующей стадии производства, рассчитанное на основе количества используемого материала в предполагаемых условиях отсутствия любых потерь или ошибок при фактическом производстве.

дата повторного контроля (retest date): Дата прохождения материалом повторной проверки для подтверждения его пригодности для дальнейшего использования.

загрязнение (contamination): Нежелательное внесение примесей химического или микробиологического происхождения или постороннего материала в исходный материал, промежуточный продукт или АФС в ходе производства, отбора проб, упаковки или переупаковки, хранения или транспортирования.

инструкция, методика, процедура (procedure): Документ, содержащий указания по выполнению отдельных видов операций (например, по очистке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации оборудования), который прямо или косвенно связан с производством промежуточного продукта или АФС.

испытания (validation): Синоним термина «аттестация».

исходный материал АФС (API starting material): Сырье, промежуточный продукт или АФС, которые используются при производстве АФС и внедряются в структуру АФС в качестве существенного элемента. Исходный материал АФС может быть продуктом (материалом), получаемым от одного или более поставщиков по контракту (коммерческому соглашению), или материалом, производимым на самом предприятии. Как правило, для производства АФС используются исходные материалы с конкретными химическими свойствами и структурой.

калибровка (поверка) (calibration): См. общие термины и определения.

карантин (quarantine): Статус материалов, изолированных физически или иным образом на время до вынесения решения об их выпуске или отклонении.

контроль качества (quality control; QC): Проведение проверок или испытаний на соответствие требованиям спецификаций.

критерии приемлемости (acceptance criteria): Числовые предельные значения, диапазоны или другие критерии, применяемые для приемки результатов испытаний.

критический (critical): Стадии технологического процесса, требования к испытаниям, существенным параметрам или условиям, которые следует задать и контролировать для обеспечения соответствия АФС требованиям спецификации.

лекарственная субстанция (drug substance): Синоним термина «активная фармацевтическая субстанция»

лекарственный (медицинский) препарат (drug (medicinal) product): Дозированная форма лекарственного средства в первичной окончательной упаковке, предназначенной для продажи.

материал (material): Сырье (исходные материалы, реактивы, растворители), технологические добавки, промежуточные продукты, АФС, упаковочные и печатные материалы.

маточный раствор (mother liquor): Остаточная жидкость после процессов кристаллизации и выделения.

П р и м е ч а н и е – Маточный раствор может содержать непрореагировавшие материалы, промежуточные продукты, АФС и/или примеси в существенном количестве, а также использоваться для дальнейшей обработки.

методика аттестации (испытаний) (validation protocol): Документально оформленный план, устанавливающий порядок аттестации (испытаний) и определяющий критерии приемлемости.

П р и м е ч а н и е – Например, методика аттестации (испытаний) технологического процесса, конкретно определяющая технологическое оборудование, критические технологические параметры (рабочие диапазоны), характеристики продукции, отбор проб, данные испытаний, которые должны быть собраны, количество циклов аттестации (испытаний) и приемлемые результаты испытаний.

номер серии (партии) (batch number or lot number): Определенное сочетание цифр, букв и/или символов, обозначающее серию продукции. По номеру серии может быть прослежен весь процесс производства серии АФС и ее реализации.

обеспечение качества (quality assurance; QA): Общая совокупность организационных мероприятий, проводимых с целью обеспечения требуемого качества всех АФС и поддерживания систем качества на должном уровне.

Служба (отдел) качества (quality unit(s): Организационное подразделение, независимое от производства, которое несет ответственность за обеспечение и контроль качества, представляющее собой отделы контроля и обеспечения качества либо одно лицо или группу, в зависимости от размера и структуры организации.

отклонение (deviation): Отступление от утвержденной инструкции или установленного стандарта.

перекрестное загрязнение (cross-contamination): Загрязнение материала или продукта другим материалом или продуктом.

переработка (reworking): Обработка промежуточного продукта или АФС, не удовлетворяющих требованиям стандартов или спецификаций, с помощью одной или нескольких технологических стадий, отличающихся от установленного технологического процесса, с целью получения промежуточного продукта или АФС приемлемого качества (например, перекристаллизация с другим растворителем).

повторная обработка (reprocessing): Повторное введение промежуточного продукта или АФС (в т. ч. не удовлетворяющих требованиям спецификаций) в процесс и повторение стадии кристаллизации или другой соответствующей стадии химической или физической обработки (например, дис-

тилляции, фильтрации, хроматографии, измельчения), которая является частью установленного технологического процесса. Продолжение технологической стадии после того как внутрипроизводственный контроль показал, что она еще не завершена, считается частью текущего процесса производства и не рассматривается как повторная обработка.

подпись (согласование) (signature (signed): См. термин «согласование».

подрядчик (contract manufacturer): Производитель, выполняющий некоторые производственные операции от имени первоначального производителя.

примесь (impurity): Компонент, присутствующий в промежуточном продукте или АФС, который является нежелательным для этого продукта.

производство (manufacture): Операции и виды контроля, связанные с закупкой исходных материалов, их приемкой, обработкой, упаковкой, выпуском в реализацию, хранением и отгрузкой АФС.

промежуточный продукт (intermediate): Материал, получаемый на стадиях производства АФС, который претерпевает дальнейшие молекулярные изменения или очистку до того, как он может считаться АФС. Промежуточные продукты могут не выделяться в качестве чистых продуктов.

П р и м е ч а н и е – Настоящий стандарт распространяется только на промежуточные продукты, производство которых начинается со стадии, являющейся, по документам производителя, началом производства АФС.

растворитель (solvent): Неорганическая или органическая жидкость, используемая в качестве носителя для приготовления растворов или суспензий при производстве промежуточного продукта или АФС.

серия (партия) (batch or lot): Определенное количество материалов, произведенных в одном или нескольких технологических процессах так, что их можно считать однородными в рамках установленных пределов. При непрерывном производстве понятие серии может относиться к определенной части продукции, характеризуемой однородностью. Размер серии может быть установлен по фиксированному количеству продукции либо по количеству продукции, производимой за установленный период времени.

система с компьютерным управлением и контролем (computerized system): Система, включающая в себя ввод данных, их электронную обработку и вывод информации, используемой для регистрации или автоматического контроля.

согласование (подпись) (signed signature): Подпись лица, выполняющего конкретное действие или обзор, в виде сокращенной или полной фамилии и инициалов, сделанной от руки, личной печати или авторизованной и защищенной электронной подписи.

состав примесей (impurity profile): Описание идентифицированных и неидентифицированных примесей, присутствующих в АФС.

спецификация (specification): Перечень испытаний, ссылок на аналитические методики и соответствующие критерии приемлемости, устанавливающие числовые границы, диапазоны или другие критерии для указанных испытаний. Спецификация устанавливает критерии, которым должен соответствовать материал для того, чтобы его можно было применять по назначению. Материал соответствует требованиям спецификации, если при испытаниях по принятым аналитическим методам он удовлетворяет установленным критериям приемлемости.

срок годности (expiry date or expiration date): Дата, указываемая на упаковке/этикетке АФС, обозначающая период времени, в течение которого гарантируется сохранение свойств АФС в рамках установленных спецификаций при хранении в определенных условиях и после которого данная АФС не должна использоваться.

сырье (raw material): Исходные материалы, реактивы и растворители, предназначенные для изготовления промежуточного продукта или АФС.

технологический контроль (process control): См. термин «внутрипроизводственный контроль».

технологический процесс (production): Операции, включающие в себя приемку исходных материалов, их обработку, упаковку и получение готовой АФС.

упаковочный материал (packaging material): Любой материал, предназначенный для защиты промежуточного продукта или АФС при хранении и транспортировании.

эталонный стандарт, вторичный (reference standard, secondary): Вещество установленного качества и чистоты по результатам сравнения с первичным эталонным стандартом, используемое в качестве стандарта сравнения для текущих лабораторных анализов.

эталонный стандарт, первичный (reference standard, primary): Вещество, признанное подлинным материалом высокой степени чистоты по результатам обширных аналитических испытаний. Этот стандарт может быть: 1) получен из официально признанного источника; 2) приготовлен путем независимого синтеза; 3) получен из имеющегося промышленного материала высокой степени чистоты или 4) приготовлен путем дальнейшей очистки существующего промышленного материала.

Принципы

К производству стерильных лекарственных средств предъявляются особые требования, которые направлены на сведение к минимуму риска загрязнения микроорганизмами, частицами и пирогенами. Выполнение этих требований во многом зависит от опыта персонала, его подготовки и отношения к работе. Особенно высокие требования предъявляются к обеспечению качества, подготовке и выполнению технологических процессов, их тщательной отработке и аттестации (испытаниям). Контроль завершающей стадии производства или контроль готовой продукции не может рассматриваться как единственное средство обеспечения стерильности или других показателей качества продукции. Примечание – Настоящий стандарт не устанавливает методы определения чистоты воздуха, поверхностей и пр. по микроорганизмам и частицам. Эти требования приведены в других нормативных документах (стандартах ЕН, ИСО, ГОСТ Р ИСО и др.).

Общие положения

  • Производство стерильной продукции должно быть организовано в чистых помещениях (зонах) с воздушными шлюзами для обеспечения доступа персонала и/или перемещения оборудования и материалов. В чистых помещениях (зонах) должен поддерживаться уровень чистоты по соответствующему стандарту, а воздух должен подаваться через фильтры необходимой эффективности.
  • Подготовка исходных материалов, приготовление продукции и наполнение должны выполняться в отдельных зонах (помещениях) в пределах чистой зоны (помещения).
Процессы производства стерильных лекарственных средств подразделяются на две категории:
  • предусматривающие финишную стерилизацию (т. е. стерилизацию в герметичной первичной упаковке);
  • проводимые в асептических условиях на одном или всех этапах производства.
  • Чистые помещения (зоны) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требованиями к окружающей среде. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом помещении (зоне) с целью сведения к минимуму риска загрязнения продукта или материалов частицами или микроорганизмами.
Для обеспечения соответствия чистых помещений (чистых зон) требованиям, предъявляемым к эксплуатируемому состоянию, проектом должно предусматриваться соответствие заданным классам чистоты воздуха в оснащенном состоянии. Оснащенное состояние – состояние, в котором чистое помещение построено и функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует. Эксплуатируемое состояние – состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование функционирует в требуемом режиме с заданным числом работающего персонала. Требования к оснащенному и эксплуатируемому состоянию должны быть установлены для каждого чистого помещения или комплекса чистых помещений. Чистые зоны при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре типа: А – локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например, зоны наполнения, укупорки, зоны, где ампулы и флаконы находятся в открытом состоянии и выполняются соединения частей оборудования в асептических условиях. Как правило, в таких зонах используют однонаправленный (ламинарный) поток воздуха, обеспечивающий в незамкнутой чистой зоне однородную скорость 0,36–0,54 м/с (рекомендуемое значение). Поддерживание однонаправленности воздушного потока должно быть подтверждено при аттестации (испытаниях). В закрытых изолирующих устройствах и перчаточных боксах допускается использовать однонаправленный поток воздуха с меньшей скоростью; В – зона, непосредственно окружающая зону А и предназначенная для асептического приготовления и наполнения; С и D – чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий производства стерильной продукции.

Классификация чистых помещений и чистых зон

  • Чистые помещения и чистые зоны следует классифицировать по ГОСТ ИСО 14644-1.
Порядок подтверждения класса чистоты при аттестации (испытании) и порядок текущего контроля различны. Максимально допустимая концентрация аэрозольных частиц для каждой зоны приведена в таблице.
  ЗонаМаксимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха, при размере частиц, равном или большем
в оснащенном состояниив эксплуатируемом состоянии
0,5 мкм5,0 мкм0,5 мкм5,0 мкм
А3 520203 52020
В3 52029352 0002 900
С352 0002 9003 520 00029 000
D3 520 00029 000Не регламентируетсяНе регламентируется
 
  • При аттестации зон А на класс чистоты объем отбираемой пробы воздуха должен быть не менее 1 м3 для каждой точки отбора проб.
Зоне А соответствует класс чистоты воздуха 4,8 ИСО, определяемый требованием к концентрации частиц с размерами ≥ 5,0 мкм. Зоне В в оснащенном состоянии соответствует класс 5 ИСО для обоих значений пороговых размеров частиц. Зоне С (оснащенное и эксплуатируемое состояние) соответствуют классы чистоты 7 ИСО и 8 ИСО соответственно. Зоне D (оснащенное состояние) соответствует класс чистоты 8 ИСО. Для целей классификации ГОСТ ИСО 14644-1 устанавливает методику определения минимального числа точек отбора проб и объема пробы в зависимости от предельно допустимой концентрации частиц с наибольшим пороговым размером и методы оценки полученных данных.
  • При аттестации чистых помещений на класс чистоты следует использовать переносные (передвижные) счетчики частиц с короткими пробоотборными трубками, поскольку в системах с удаленными точками отбора проб длина трубок велика и высока вероятность осаждения частиц с размерами
≥ 5,0 мкм на стенках трубок. При счете частиц в однонаправленном потоке воздуха следует применять изокинетические пробоотборники.
  • Аттестация в эксплуатируемом состоянии может проводиться в условиях действующего технологического процесса, имитации процесса или при наполнении средами, если требуются испытания для наихудшего случая. Указания по проведению испытаний для подтверждения непрерывного соответствия заданному классу чистоты приведены в ГОСТ Р ИСО 14644-2.

Текущий контроль чистых помещений и чистых зон

  • Следует проводить текущий контроль чистых помещений и чистых зон в период их эксплуатации. Точки отбора проб для текущего контроля выбирают на основе анализа риска и результатов, полученных при аттестации или испытании чистых помещений и/или чистых зон.
  • Контроль концентрации частиц в зонах А должен проводиться в течение всего времени выполнения критических процессов, включая операции сборки оборудования, за исключением случаев, когда загрязнения могут повредить счетчик частиц или представлять собой опасность (например, живые организмы и радиоактивные вещества). В этих случаях контроль при подготовке оборудования следует проводить до появления риска. Контроль следует также проводить при имитации процесса. Периодичность контроля зон А и объем проб должны быть такими, чтобы выявить все вмешательства и любые нарушения в работе. При превышении значений пределов предупреждения должны подаваться сигналы тревоги. Допускается, что не всегда можно регистрировать низкие уровни концентраций частиц с размерами ≥ 5,0 мкм вблизи точек наполнения в ходе процесса наполнения из-за образования частиц или капелек в ходе самого процесса.
  • Рекомендуется использовать такой контроль и для зон В, но периодичность контроля может быть увеличена. Актуальность контроля концентрации частиц зависит от эффективности разделения смежных зон А и В. Периодичность контроля и объем проб в зонах В должны быть такими, чтобы обнаружить любое изменение уровней загрязнения и любое нарушение в работе. При превышении пределов предупреждения должны подаваться сигналы тревоги.
  • Система контроля аэрозольных частиц может иметь разные исполнения:
  • состоять из независимых счетчиков частиц;
  • образовывать сеть точек пробоотбора, которые последовательно подключаются к разветвителю, а через него – к счетчику частиц;
  • являться комбинацией первых двух.
При выборе систем контроля следует учитывать требования к размерам частиц. При использовании систем с удаленными точками отбора проб следует учитывать длину трубок и радиусы изгибов трубок с учетом возможности оседания частиц на стенки трубок. При выборе системы контроля следует также учитывать риск, исходящий от материалов, используемых в технологическом процессе, например, наличие живых микроорганизмов или радиоактивных фармацевтических препаратов.
  • При использовании автоматизированной системы текущего контроля объем проб зависит, как правило, от скорости отбора проб. Объем проб при текущем контроле может отличаться от объема проб при аттестации чистых помещений и чистых зон.
  • Текущий контроль концентрации частиц с размерами ≥ 5,0 мкм в зонах А и В имеет особое значение, поскольку он важен для раннего выявления нарушений в работе.
Счетчик частиц может давать ошибочные показания о наличии частиц ≥ 5,0 мкм из-за случайных факторов: электронных шумов, рассеянного света, ошибок совпадения и т. д. Однако если счетчик повторно и систематически регистрирует малое число частиц, то это указывает на возможность загрязнения, что требует расследования. Такие события могут являться ранним предупреждением об отказе системы вентиляции и кондиционирования, установки наполнения или свидетельствовать о нарушении правил выполнения монтажа, пуско-наладочных работ или эксплуатации.
  • Соответствие концентрации частиц в оснащенном состоянии заданным требованиям (см. таблицу) должно достигаться после короткого времени восстановления 15–20 мин (рекомендуемое значение) при отсутствии персонала после завершения работы.
  • При текущем контроле зон C и D в эксплуатируемом состоянии следует использовать метод анализа рисков. Требования и пределы предупреждения и тревоги зависят от особенностей операций, но следует обеспечивать соответствие рекомендуемому значению времени восстановления.
  • Требования к другим параметрам, например, к температуре и влажности, зависят от продукта и характера выполняемых операций. Обеспечение требований к этим параметрам не должно влиять на выполнение требований к чистоте.
  • Ниже приведены примеры операций, выполняемых в различных зонах (см. таблицу и разделы 28 35 данного приложения).
Примеры операций, выполняемых в зонах различных типов, приведены в таблицах (разделы 28–35):
ЗонаПримеры операций для продукции, подлежащей финишной стерилизации (разделы 28–30)
АНаполнение продуктом, когда его нельзя подвергать риску загрязнения
СПриготовление растворов, когда их нельзя подвергать риску загрязнения. Наполнение продуктом
DПриготовление растворов и подготовка первичной упаковки, материалов и др. для последующего наполнения
 
ЗонаПримеры операций для асептического приготовления (разделы 31–35)
ААсептическое приготовление и наполнение
СПриготовление растворов, подлежащих фильтрации
DОперации с материалами после мойки
 
  • В асептическом производстве необходимо достаточно часто проводить микробиологический контроль с использованием методов седиментации на чашки, отбора проб в объеме воздуха и с поверхностей (например, смывы и контактные пластины). Методы отбора проб, используемые в эксплуатируемом состоянии, не должны вносить помех в защиту зоны. Результаты контроля следует учитывать при рассмотрении документации на серию готовой продукции и выдаче разрешения на ее выпуск. После выполнения критических операций следует проводить микробиологический контроль поверхностей и персонала.
Следует также проводить дополнительный микробиологический контроль вне технологического процесса, например, после аттестации (испытаний) оборудования, выполнения очистки и дезинфекции.
  • Рекомендуемые предельные значения допустимого микробного загрязнения чистых зон в эксплуатируемом состоянии приведены в таблице.
  ЗонаРекомендуемые предельные значения микробного загрязнения (а)
В воздухе, КОЕ /м3Седиментация на чашку диаметром 90 мм, КОЕ за 4 ч (b)Контактные пластины диаметром 55 мм, КОЕ/пластинаОтпечаток перчатки (5 пальцев), КОЕ/перчатка
А<1<1<1<1
В10555
С1005025
D20010050
Примечания: а) Указаны средние значения. b) Допускается экспонирование отдельных седиментационных пластин менее 4 ч.
 
  • В зависимости от результатов проводимого контроля следует установить предельные значения для предупреждения и действия для показателей загрязнения частицами и микроорганизмами, а также предусмотреть в инструкциях или методиках порядок выполнения корректирующих действий в случае превышения этих предельных значений.

Изолирующая технология

  • Применение изолирующей технологии сводит к минимуму влияние человека на технологические зоны. В асептическом производстве это позволяет значительно снизить риск микробного загрязнения продукции из окружающей среды.
В изоляторах и передаточных устройствах всех типов должны выполняться установленные требования к качеству воздуха. При этом следует учитывать, в какой степени возможны утечки (повреждения), вызванные особенностями конструкции или материалов изолятора. Передаточные устройства могут быть разными: от конструкций с одинарной или двойной дверью до полностью герметизированных систем, предусматривающих проведение стерилизации.
  • Процесс передачи материалов внутрь и наружу изолятора является одним из наиболее сильных потенциальных источников загрязнений. Изолятор предназначен для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции. В то же время допускается организация рабочих зон внутри изолятора без однонаправленного (ламинарного) потока воздуха.
  • Требования к чистоте воздуха в среде, окружающей изолятор, зависят от конструкции изолятора и его назначения. Эту среду следует контролировать, и для асептического производства она должна соответствовать, по крайней мере, зоне
  • Изоляторы могут быть введены в эксплуатацию только после завершения аттестации (испытаний), которая должна учитывать все критические факторы изолирующей технологии, например такие, как качество воздуха внутри и снаружи изолятора, порядок обработки изолятора, технологию передачи и целостность изолятора.
  • Следует установить порядок текущего контроля, включающий в себя достаточно частое проведение испытаний на наличие утечек в изоляторе и системе «перчатки – рукава».

Технология «выдувание – наполнение – герметизация»

  • Устройство «выдувание – наполнение – герметизация» представляет собой устройство специальной конструкции, в котором в течение одного непрерывного технологического цикла из термопластичного гранулята формируются упаковки, которые наполняются продуктом и герметизируются. Все эти операции проводятся в пределах одного автоматического комплекса. Устройство «выдувание – наполнение – герметизация», используемое в асептическом производстве и имеющее зону А с эффективным потоком воздуха, может быть установлено, по крайней мере, в зоне С при условии использования персоналом одежды, применяемой в зонах А и В. Окружающая среда в оснащенном состоянии должна соответствовать установленным требованиям по частицам и микроорганизмам, а в эксплуатируемом состоянии – только по микроорганизмам. Устройство «выдувание – наполнение – герметизация», используемое в производстве продуктов, подлежащих финишной стерилизации, должно устанавливаться, по крайней мере, в зоне
  • Учитывая особенности этой технологии, следует обратить особое внимание на:
  • конструкцию и аттестацию оборудования;
  • аттестацию и воспроизводимость процессов «очистка на месте» и «стерилизация на месте»;
  • параметры чистого помещения, в котором установлено оборудование;
  • обучение операторов и их одежду;
  • действия в критической зоне оборудования, в т. ч. выполнение подсоединений и сборки в асептических условиях до начала наполнения.

Продукты, подлежащие финишной стерилизации

  • Подготовка компонентов первичной упаковки и других материалов и приготовление большинства продуктов должна проводиться, по крайней мере, в зоне D, чтобы обеспечить достаточно низкий уровень загрязнения микроорганизмами и частицами перед стадиями фильтрации и стерилизации. При повышенном риске загрязнения микроорганизмами (например, когда продукт является хорошей питательной средой для микроорганизмов, или он должен храниться в течение длительного времени до стерилизации, или процесс проводят, в основном, в незакрытом оборудовании) технологические операции следует проводить в зоне С.
  • Наполнение продуктами, подлежащими финишной стерилизации, должно проводиться, по крайней мере, в зоне С.
  • При повышенном риске загрязнения продукта от окружающей среды, например, если операции наполнения проходят медленно, или упаковки имеют широкое горло, или их необходимо держать открытыми более нескольких секунд до герметизации, наполнение должно проводиться в зоне А, находящейся, по крайней мере, в зоне С. Приготовление и наполнение мазями, кремами, суспензиями и эмульсиями перед финишной стерилизацией следует, как правило, проводить в зоне С.

Асептическое производство

  • Операции с компонентами первичной упаковки и другими материалами после мойки должны проводиться, по крайней мере, в зоне D. Операции со стерильными исходными материалами и компонентами, если на последующих стадиях процесса не предусмотрена их стерилизация или фильтрация через фильтры, удерживающие микроорганизмы, должны проводиться в зоне А, находящейся в зоне В.
  • Приготовление растворов, которые в ходе технологического процесса подлежат стерилизующей фильтрации, должно проводиться в зоне С. Если фильтрация не предусмотрена, приготовление материалов и продуктов должно проводиться в зоне А, находящейся в зоне В.
  • Операции по переработке и наполнению приготовленных в асептических условиях продуктов следует проводить в зоне А, находящейся в зоне В.
  • Транспортирование частично закрытых первичных упаковок, например, при лиофильной сушке, должно до завершения укупорки проводиться либо в зоне А, находящейся в зоне В, либо выполняться в герметичных передаточных устройствах, перемещаемых в зоне В.
  • Приготовление и наполнение стерильных мазей, кремов, суспензий и эмульсий должно проводиться в зоне А, находящейся в зоне В, в том случае, когда продукт находится в открытом виде и не подлежит последующей фильтрации.

Персонал

  • В чистых зонах допускается нахождение только минимального необходимого количества персонала. Это особенно важно для асептического производства. Проверки и контрольные операции следует, по возможности, проводить, находясь за пределами чистых зон.
  • Весь персонал (в т. ч. персонал, занятый очисткой и техническим обслуживанием), работающий в таких зонах, должен проходить систематическое обучение по вопросам производства стерильных продуктов, включая гигиену и основы микробиологии. Следует обратить особое внимание на инструктаж и контроль за работниками, не прошедшими обучения, но которым необходимо входить в чистую зону (например, лицам, занятым в строительстве или техническом обслуживании).
  • Не допускается вход в зоны стерильного производства персонала, работающего с материалами из тканей животных или культурами микроорганизмов, которые не используются в текущем технологическом процессе, за исключением особых случаев, при которых необходимо соблюдение специальных инструкций для входа в эти зоны.
  • Необходимо выполнять требования к личной гигиене и чистоте. Персонал, занятый в производстве стерильных препаратов, должен знать порядок оповещения руководства (службы качества) о любых факторах, которые могут привести к повышению уровня загрязнения сверх допустимой нормы (как по количеству, так и по разновидностям). Следует организовать контроль состояния здоровья персонала. Решение о мерах в отношении персонала, который может стать источником микробного загрязнения, должно приниматься специально назначенным лицом.
  • В чистых зонах персоналу запрещается носить наручные часы и ювелирные украшения, а также применять косметику.
  • Переодевание и мытье следует выполнять в соответствии с инструкциями, чтобы свести к минимуму риск загрязнения одежды, предназначенной для чистых зон, и внесения загрязнения в чистые зоны.
  • Одежда и ее качество должны соответствовать технологическому процессу и типу зоны. Ее нужно носить так, чтобы обеспечить защиту продукта от загрязнений.
  • К одежде, предназначенной для зон различных типов, предъявляются следующие требования:
  • Зона D: головной убор должен закрывать волосы. Борода (при ее наличии) также должна быть закрыта специальной маской. Следует носить защитный костюм общего назначения, соответствующую обувь или бахилы, надеваемые поверх обуви. Должны быть приняты меры для предотвращения проникания любого загрязнения в чистую зону извне.
  • Зона С: головной убор должен закрывать волосы. Борода и усы (при их наличии) также должны быть закрыты. Следует носить костюм (комбинезон или куртка — брюки), плотно облегающий запястья, с воротником-стойкой и соответствующую обувь или бахилы. Одежда и обувь не должны выделять волокон или частиц.
  • Зоны А и В: головной убор должен полностью закрывать волосы, а также бороду и усы (при их наличии). Края головного убора должны быть убраны под воротник костюма. Следует носить маску, чтобы предотвратить распространение капель, стерильные, неопудренные резиновые или полимерные перчатки и стерильные (или дезинфицированные) бахилы. Нижняя часть штанин должна быть заправлена внутрь бахил, а рукава одежды — в перчатки. Защитная одежда не должна выделять волокон или частиц и должна удерживать частицы, отделяющиеся от тела.
  • Наружная одежда не должна попадать в комнаты для переодевания, ведущие в зоны В и С. Каждый работник в зонах А и В должен быть обеспечен чистой стерильной одеждой (стерилизованной или прошедшей необходимую обработку) на каждую смену. Во время работы перчатки следует регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки следует менять, по крайней мере, каждую смену.
  • При обработке и обращении с одеждой для чистых помещений должно быть исключено накопление загрязнений, которые могут от нее впоследствии отделиться. Эти операции следует выполнять в соответствии с инструкциями. Желательно иметь отдельные участки для подготовки такой одежды (прачечные). При неправильной подготовке одежды могут повреждаться волокна ткани и увеличивается риск отделения частиц.

Помещения

  • Для того чтобы свести к минимуму отделение частиц или микроорганизмов, или их накопление, обеспечить возможность многократной обработки моющими и дезинфицирующими средствами все открытые поверхности в чистых зонах должны быть гладкими, непроницаемыми, без трещин и изломов.
  • Чтобы уменьшить накопление пыли и облегчить очистку, в помещении не должно быть труднодоступных для очистки мест. Количество выступающих частей оборудования, полок и стеллажей должно быть минимальным. Конструкция дверей должна предусматривать отсутствие труднодоступных для очистки мест. По этой причине применение раздвижных дверей может быть нежелательным.
  • Подвесные потолки должны быть герметичными с целью предотвращения попадания загрязнения из пространства над ними.
  • Монтаж трубопроводов, воздуховодов и другого оборудования следует выполнять так, чтобы не было труднодоступных для очистки зон и поверхностей, а также негерметичных мест.
  • Запрещается устанавливать раковины и сливы в зонах А и В, используемых для асептического производства. В других зонах следует предусматривать разрыв струи между оборудованием и канализационной трубой (воронкой). При удалении стоков в чистых помещениях более низких классов следует предусматривать трапы (гидрозатворы) для предотвращения обратного потока.
  • Комнаты (помещения) для переодевания должны проектироваться по принципу воздушных шлюзов. Они должны обеспечивать физическое разделение различных этапов переодевания, чтобы сводить к минимуму загрязнение технологической одежды частицами и микроорганизмами, и эффективное обтекание помещений потоком отфильтрованного воздуха. Зона перед выходом из комнаты (помещения) для переодевания в оснащенном состоянии должна иметь тот же класс чистоты, что и зона, в которую она ведет. В некоторых случаях целесообразно иметь отдельные комнаты (помещения) для переодевания для входа в чистые зоны и выхода из них. Устройства для мытья рук следует, как правило, устанавливать только в передней части комнаты (помещения) для переодевания.
  • Обе двери воздушного шлюза не должны быть одновременно открыты. Для предотвращения открывания более чем одной двери одновременно следует предусмотреть систему блокировки или оповещения (визуальную и/или звуковую).
  • Система вентиляции должна поддерживать положительный перепад давления по отношению к окружающим зонам более низкого класса и соответствующий поток воздуха при всех условиях функционирования, а также эффективное обтекание воздухом контролируемой зоны. Соседние помещения различных классов должны иметь перепад давления 10 — 15 Па (рекомендуемый диапазон). Особое внимание следует уделять защите зон с большей степенью риска, т. е. непосредственному окружению открытого продукта или компонентов, контактирующих с продуктом. При работе с некоторыми материалами (патогенными, высокотоксичными, радиоактивными и пр.) или живыми вирусами, бактериями и препаратами из них могут потребоваться специальные способы подготовки воздуха и обеспечения перепада давления. Для некоторых операций может потребоваться дезинфекция (стерилизация) оборудования и обработка удаляемого воздуха.
  • Следует наглядно показать, что направление воздушных потоков не представляет риска для загрязнения продукта, например, следует удостовериться, что в зону, представляющую наибольший риск для качества продукта, с воздушным потоком не поступают частицы, источниками выделения которых являются обслуживающий персонал, выполняемая операция или оборудование.
  • Следует предусмотреть систему аварийного оповещения об отказе системы подготовки воздуха, установить датчики перепада давления между зонами там, где это имеет важное значение. Значения перепада давления необходимо регулярно записывать или документировать иным способом.

Оборудование

  • Ленты конвейеров не должны пересекать разделительный барьер между зонами А или В и производственной зоной с меньшей чистотой воздуха, если только сама лента не подвергается непрерывной стерилизации (например, в туннеле стерилизации).
  • Конструкция, установка и расположение оборудования, фитингов (мест соединения) и зон обслуживания должны предусматривать возможность работы с оборудованием, его технического обслуживания и ремонта снаружи чистой зоны. В случае необходимости проведения стерилизации ее следует выполнять после максимально полной разборки оборудования (насколько это возможно).
  • Если при проведении технического обслуживания или ремонта оборудования, находящегося в чистой зоне, был нарушен уровень чистоты (стерильности), то перед возобновлением производства следует выполнять соответствующую очистку, дезинфекцию и/или стерилизацию этого оборудования (зоны).
  • Получение воды требуемого качества должно предусматриваться проектом, конструкцией, монтажом и техническим обслуживанием систем подготовки и распределения воды. Не допускается эксплуатация оборудования подготовки воды сверх проектной мощности. Приготовление, хранение и распределение воды для инъекций следует выполнять так, чтобы исключить рост микроорганизмов, например, за счет постоянной циркуляции воды при температуре выше 70 °С.
  • Все критическое оборудование (стерилизаторы, системы подготовки и фильтрации воздуха, воздушные и газовые фильтры, системы приготовления, хранения и распределения воды и пр.) подлежат аттестации (испытаниям) и плановому техническому обслуживанию. Их повторный ввод в действие должен быть разрешен в установленном порядке.

Очистка и дезинфекция

  • Особое значение имеет обработка чистых помещений, которые должны быть тщательно очищены в соответствии с инструкцией. При проведении дезинфекции не следует ограничиваться применением только одного дезинфицирующего средства. Для обнаружения устойчивых штаммов микроорганизмов в помещении следует проводить регулярный контроль.
  • Следует контролировать микробное загрязнение моющих и дезинфицирующих средств. Растворы должны находиться в предварительно обработанных контейнерах. Хранение растворов, для которых не предусмотрена последующая стерилизация, допускается только в течение определенного периода времени. В зонах А и В следует применять только стерильные моющие и дезинфицирующие средства.
  • С целью уменьшения микробного загрязнения недоступных для очистки мест может использоваться газовая дезинфекция (фумигация).

Технологический процесс

  • На всех стадиях производства, в т. ч. на стадиях, предшествующих стерилизации, следует предусматривать меры по предупреждению загрязнения.
  • Не допускается приготовление лекарственных средств микробиологического происхождения или наполнение ими в зонах, используемых для производства других лекарственных средств. Операции наполнения вакцинами убитых организмов или экстрактами бактерий после их инактивации могут быть проведены в тех же помещениях, что и операции наполнения другими стерильными лекарственными средствами.
  • При аттестации (испытаниях) асептического процесса следует проводить его имитацию с использованием питательной среды (наполнение средами). При выборе питательной среды следует учитывать вид лекарственной формы и селективность, прозрачность, концентрацию и пригодность этой питательной среды для стерилизации.
  • Имитация процесса должна как можно более точно отражать текущий процесс асептического производства и включать в себя все его критические стадии, а также учитывать различные воздействия на процесс, которые возникают в текущем производстве, и ситуации «наихудшего случая».
  • Имитацию процесса с использованием питательных сред следует проводить при первоначальной аттестации процесса стерилизации, в ходе которой должны быть последовательно проведены три успешных испытания для каждой смены операторов. В дальнейшем следует повторять испытания через определенные интервалы времени, а также после любых существенных изменений в системе вентиляции и кондиционирования воздуха, оборудовании, процессе или количестве смен. Как правило, испытания с использованием питательных сред следует повторять два раза в год для каждой смены операторов и каждого процесса.
  • Число первичных упаковок с питательной средой должно быть достаточным для получения достоверной оценки. Для малых серий число первичных упаковок с питательной средой должно быть, как минимум, равно размеру серии продукции. Испытания проводятся с целью проверки отсутствия роста микроорганизмов, при этом должны выполняться следующие условия:
  • при наполнении менее 5000 ед. продукции не должно быть ни одной контаминированной единицы;
  • при наполнении от 5000 до 10000 ед. продукции:
а) проводится исследование причин и повторное наполнение с использованием питательной среды, если обнаружена одна контаминированная единица; б) проводится исследование причин и повторная аттестация (испытания), если обнаружены две контаминированные единицы; при наполнении более чем 10000 ед. продукции: а) проводится исследование причин, если обнаружена одна контаминированная единица; б) проводится исследование причин и повторная аттестация (испытания), если обнаружены две контаминированные единицы.
  • При любом числе первичных упаковок с питательной средой периодическое появление микробной контаминации может указывать на наличие небольших загрязнений, которые должны быть расследованы. При обнаружении значительной микробной контаминации следует рассмотреть их возможное влияние на стерильность серий, выпущенных после проведения последних успешных испытаний с наполнением питательными средами.
  • Проведение аттестации (испытаний) не должно вносить помехи в технологический процесс. 72 Источники водоснабжения, оборудование подготовки воды и приготовленная вода подлежат регулярному контролю на наличие химических и биологических загрязнений и, в необходимых случаях, на эндотоксины. Должна быть организована система документирования результатов контроля и любых предпринимаемых действий.
  • В чистых зонах, особенно в ходе процесса асептического производства, любая деятельность должна быть сведена к минимуму; передвижения персонала должны соответствовать установленным правилам и контролироваться с целью избежания выделения частиц и микроорганизмов вследствие повышенной активности персонала. Учитывая специфику применяемой технологической одежды, следует обеспечить персоналу комфортные условия по температуре и влажности.
  • Микробное загрязнение сырья и исходных материалов должно быть минимальным. Спецификации на них должны включать в себя требования к микробиологической чистоте, если необходимость этого была установлена в процессе контроля.
  • Использование в чистых зонах тары (упаковок) и материалов, способных выделять волокна, должно быть минимальным.
  • Следует принимать меры по предотвращению загрязнения готового продукта частицами.
  • При работе с различными деталями, тарой и оборудованием после их окончательной очистки и обработки должно быть исключено их повторное загрязнение.
  • Интервалы времени между мойкой, сушкой и стерилизацией упаковки, деталей и оборудования, а также между их стерилизацией и использованием должны быть сведены к минимуму. Длительность этих интервалов должна определяться с учетом условий хранения.
  • Время между началом приготовления раствора и его стерилизацией или стерилизующей фильтрацией должно быть минимальным. Для каждого продукта следует установить максимально допустимое время с учетом состава продукта и установленного порядка хранения.
  • Перед стерилизацией следует определить исходное микробное загрязнение материала (продукта), подлежащего стерилизации. Следует установить предельные значения загрязнения материала (продукта) непосредственно перед стерилизацией, которые зависят от эффективности применяемого метода стерилизации. Уровень исходного загрязнения следует определять для каждой серии продукции как для асептического производства, так и для производства продукции, подлежащей финишной стерилизации. Если для процесса стерилизации продукции, подлежащей финишной стерилизации, установлены более жесткие параметры (с запасом – overkill), то проверки исходного загрязнения могут проводиться периодически в соответствии с графиком проверок. При выпуске продукции по параметрам следует проверять исходное загрязнение для каждой серии продукции, включив ее в систему внутрипроизводственного контроля. При необходимости следует проводить испытания на пирогенность. Все растворы (особенно инфузионные растворы больших объемов) подлежат фильтрованию через фильтры, удерживающие микроорганизмы и устанавливаемые, по возможности, непосредственно перед наполнением.
  • Детали, компоненты первичной упаковки, оборудование и другие предметы, используемые в чистых зонах асептического производства, должны стерилизоваться и поступать в чистую зону через проходные стерилизаторы, герметично встроенные в стены, либо передаваться другим способом, защищающим от внесения загрязнений. Негорючие газы должны проходить через фильтры, задерживающие микроорганизмы.
  • Эффективность любого нового процесса должна быть подтверждена при аттестации (испытаниях). Ее результаты должны подтверждаться через определенные интервалы времени, основываясь на опыте работы, или при внесении любых значительных изменений в процесс или оборудование.

Стерилизация

  • Все процессы стерилизации должны быть аттестованы. Требуется особое внимание, если применяемый метод стерилизации не описан в действующей Фармакопее* или используется для продукта, не являющегося простым водным или масляным раствором. Предпочтительным является метод термической стерилизации. В любом случае метод стерилизации должен соответствовать лицензии на производство и регистрационному досье.
  • В GMP ЕС указано – в Европейской Фармакопее (прим. разработчика стандарта).
  • Для любого процесса стерилизации следует показать (с помощью физических измерений и, если возможно, биологических индикаторов) его пригодность для данной продукции и эффективность для достижения требуемых условий стерилизации во всех частях каждого типа загрузки. Соответствие процесса установленным требованиям следует подтверждать через определенные интервалы времени согласно графику (не менее чем один раз в год или после любых существенных изменений оборудования). Протоколы всех испытаний следует хранить.
  • Процесс стерилизации должен обеспечивать эффективность стерилизации всего объема загрузки.
  • Для всех процессов стерилизации должны быть разработаны и аттестованы (испытаны) схемы загрузки.
  • Биологические индикаторы следует рассматривать в качестве дополнительного метода контроля стерилизации. Биологические индикаторы должны храниться и использоваться в соответствии с инструкциями изготовителя, а их качество должно контролироваться с помощью методов позитивного контроля. При использовании биологических индикаторов следует предусмотреть меры, исключающие возможность микробиологического загрязнения от самих биологических индикаторов.
  • Следует четко определить меры, обеспечивающие разделение продуктов, прошедших и не прошедших стерилизацию. На каждой корзине, лотке или другой емкости для продукта или компонентов должна быть четкая этикетка с наименованием материала, номером серии и указанием, прошел он стерилизацию или нет. Для обозначения, прошла ли серия (или подсерия) процесс стерилизации или нет, можно использовать такие индикаторы, как автоклавная лента, но они не дают надежного подтверждения того, что серия действительно стерильна.
  • Для каждого цикла стерилизации следует оформлять протоколы, которые должны быть утверждены и входить составной частью в документацию на серию готовой продукции.

Термическая стерилизация

  • Каждый цикл термической стерилизации должен быть записан в виде диаграммы «время — температура» в достаточно большом масштабе или быть зарегистрирован с необходимой точностью с применением другого оборудования. Расположение датчиков температуры, используемых для контроля и/или записи, должно быть определено во время аттестации (испытаний) и, при необходимости, проверено с помощью другого независимого датчика температуры, расположенного в том же месте.
  • Допускается использовать химические и биологические индикаторы, но они не должны заменять проведение физических измерений.
  • Должно быть предусмотрено достаточное время, чтобы весь объем загрузки достиг необходимой температуры до того, как будет начат отсчет времени стерилизации. Этот период должен быть определен для каждого типа стерилизуемой загрузки.
  • После завершения высокотемпературной фазы цикла термической стерилизации следует принять меры против загрязнения загрузки в период охлаждения. Следует стерилизовать любую охлаждающую жидкость или газ, вступающие в контакт с продуктом, кроме случаев, когда возможность использования негерметичных упаковок исключена и приведены соответствующие доказательства.

Влажное тепло (пар)

  • При стерилизации влажным теплом (паром) следует контролировать температуру и давление. Как правило, средства управления должны быть независимы от средств контроля и записывающих устройств. Если для этой цели используются автоматические системы управления и контроля, они должны быть аттестованы, чтобы гарантировать их соответствие критическим требованиям процесса. Нарушения в ходе процесса должны регистрироваться системой и контролироваться оператором. В ходе процесса стерилизации показания независимого датчика температуры должны постоянно сверяться с данными диаграммы записывающего устройства. Для стерилизаторов, имеющих сток в дне камеры, может возникнуть необходимость регистрации температуры в этой точке в течение всего цикла стерилизации. Если в цикл стерилизации входит этап вакуумирования, то следует достаточно часто проводить проверки камеры на герметичность.
  • Стерилизуемые предметы, не находящиеся в герметичных упаковках, должны быть завернуты в материал, пропускающий воздух и пар, но предотвращающий повторное загрязнение этих предметов после стерилизации. Необходимо обеспечить контакт всех частей загрузки со стерилизующим агентом при заданных температуре и времени.
  • Для стерилизации должен использоваться пар соответствующего качества, не содержащий посторонних включений в таком количестве, при котором может произойти загрязнение продукта или оборудования.

Сухое тепло (жар)

  • При стерилизации сухим теплом (жаром) должны быть предусмотрены циркуляция воздуха внутри камеры и поддерживание избыточного давления с целью предотвращения попадания внутрь нестерильного воздуха. Любой поступающий внутрь воздух должен проходить через фильтры высокой эффективности (НЕРА фильтр). Если стерилизация предусматривает устранение пирогенов, то при аттестации (испытаниях) следует проводить проверку на наличие эндотоксинов.

Радиационная стерилизация

  • Радиационную стерилизацию используют главным образом для стерилизации термочувствительных материалов и продуктов. Многие лекарственные средства и некоторые упаковочные материалы чувствительны к ионизирующему излучению. В связи с этим данный метод допускается только для экспериментального подтверждения отсутствия его отрицательного влияния на продукт. Как правило, облучение ультрафиолетовым излучением не является приемлемым методом стерилизации.
  • Во время процесса стерилизации должно проводиться измерение поглощенной дозы ионизирующего излучения. Для этого следует использовать дозиметры, показания которых не зависят от используемой мощности дозы излучения, но которые определяют количественное значение поглощенной дозы непосредственно в продукции. Для каждой загрузки в стерилизуемой продукции должно находиться достаточное количество дозиметров, расположенных таким образом, чтобы в облучаемой зоне всегда находился дозиметр. Полимерные дозиметры можно применять только в течение установленного срока действия калибровки с измерением их оптической плотности в течение короткого времени после облучения.
  • В качестве средства дополнительного контроля могут использоваться биологические индикаторы. 101 Методы аттестации (испытаний) должны гарантировать учет возможных изменений плотности укладки стерилизуемой продукции.
  • При проведении процесса радиационной стерилизации не должно происходить смешивания облученной и необлученной продукции. На каждой упаковке должны быть нанесены чувствительные к излучению цветовые индикаторы для того, чтобы различить упаковки, прошедшие и не прошедшие облучение.
  • Суммарная поглощенная доза излучения должна быть набрана в течение времени, отведенного на процесс стерилизации.

Стерилизация оксидом этилена

  • Метод стерилизации оксидом этилена может использоваться только в том случае, если нельзя применять другие методы стерилизации. При проведении аттестации (испытаний) следует показать, что процесс стерилизации оксидом этилена не оказывает вредного влияния на продукцию, а заданные условия и длительность дегазации позволяют снизить остаточную концентрацию газа и продуктов реакции до допустимых уровней, определенных для данного вида продукции или материала.
  • Существенное значение имеет непосредственный контакт между газом и микроорганизмами. Следует принять меры предосторожности от включения микроорганизмов в материал (например, в кристаллы или лиофилизированный белок). На процесс стерилизации оксидом этилена могут оказать существенное влияние вид и количество упаковочного материала.
  • Температуру и влажность загрузки перед обработкой газом следует привести в соответствие с требованиями процесса. Требуемое для этого время должно быть, по возможности, минимальным.
  • Каждый цикл стерилизации должен контролироваться с использованием соответствующих биологических индикаторов, распределенных в достаточном количестве по всему объему загрузки. Полученная информация должна быть оформлена документально и входить составной частью в протокол на серию готовой продукции.
  • Для каждого цикла стерилизации должны быть оформлены протоколы, содержащие данные о длительности цикла, давлении, температуре и влажности в камере во время процесса, концентрации газа и данные об общем количестве использованного газа. Давление и температура должны регистрироваться в течение всего цикла стерилизации на диаграмме. Эти данные должны входить составной частью в протокол на серию готовой продукции.
  • После стерилизации загрузку следует хранить под контролем в вентилируемых зонах, чтобы обеспечить снижение остаточной концентрации газа и продуктов реакции до определенного уровня. Этот процесс подлежит аттестации (испытаниям).

Фильтрация лекарственных средств, которые не могут быть стерилизованы в окончательной упаковке

  • Проведение стерилизующей фильтрации не является достаточным условием стерилизации, если возможно проведение стерилизации продукции в окончательной упаковке. Предпочтительным является метод стерилизации паром. Если стерилизация продукта в окончательной упаковке невозможна, то перед наполнением растворов или жидкостей в предварительно стерилизованную окончательную упаковку их следует пропустить через стерильные фильтры с номинальным размером пор не более 0,22 мкм или с эквивалентными свойствами по удержанию микроорганизмов. Такие фильтры могут задерживать большую часть бактерий или плесневых грибов, но не все вирусы или микоплазмы. По возможности процесс фильтрации следует дополнять термической обработкой.
  • В связи с тем, что метод фильтрации может вносить дополнительный риск загрязнения продукции микроорганизмами по сравнению с другими способами стерилизации, непосредственно перед наполнением рекомендуется проводить повторную фильтрацию продукта через дополнительный удерживающий микроорганизмы стерилизующий фильтр. Окончательную стерилизующую фильтрацию продукции следует проводить как можно ближе к месту наполнения.
  • Следует использовать фильтры с минимальным отделением волокон.
  • Перед использованием стерилизующего фильтра и сразу после его использования следует проверять его целостность таким методом, как проверка на «точку пузырька», методом диффузионного потока или испытанием под давлением.
При аттестации следует определять время, необходимое для фильтрации раствора заданного объема, и перепад давления на фильтре. Любые значительные отклонения в процессе производства от аттестованных показателей следует регистрировать и анализировать. Результаты этих проверок должны быть включены в протоколы на серию продукции. Сразу после использования следует подтверждать целостность критических газовых и воздушных фильтров. Целостность других фильтров необходимо подтверждать через соответствующие интервалы времени.
  • Не допускается использовать один и тот же фильтр в течение более одного рабочего дня, за исключением случаев, когда возможность более длительного его использования подтверждена аттестацией (испытаниями).
  • Фильтр не должен оказывать влияние на продукцию, задерживая его ингредиенты или выделяя в него какие-либо вещества.

Завершающие операции по приготовлению стерильной продукции

  • Частично укупоренные флаконы после завершения лиофильного высушивания должны находиться в зоне А до их полного укупоривания пробкой.
  • Единицы продукции должны укупориваться аттестованным методом. При использовании метода запайки, например, стеклянных или пластмассовых ампул, вся продукция подлежит 100%ному контролю на целостность. В других случаях контроль целостности продукции должен проводиться установленными методами.
  • Система укупоривания флаконов, наполненных в асептических условиях, не является полностью целостной до тех пор, пока на укупоренном пробкой флаконе не будет обжат (закатан) алюминиевый колпачок (крышка). В связи с этим обжим колпачка после укупоривания пробкой следует выполнять как можно раньше.
  • Поскольку при обжиме колпачков может выделяться большое количество нежизнеспособных частиц, оборудование для обжима следует размещать отдельно и снабжать его системой вытяжки воздуха (местными отсосами).
  • Установка и обжим колпачков могут проводиться как часть асептического процесса с использованием стерильных колпачков или как чистый процесс вне асептической зоны. В последнем случае флаконы должны быть защищены зоной А до границы асептической зоны. Затем укупоренные пробкой флаконы должны быть защищены воздушной средой, соответствующей зоне А, до обжима колпачка.
  • Флаконы без пробки или со смещенной пробкой следует удалять до обжима колпачка. Если для обжима требуется вмешательство человека, следует предусмотреть меры, исключающие его прямой контакт с флаконами и сводящие к минимуму возможность внесения микробных загрязнений.
  • Эффективным средством защиты могут быть барьеры или изоляторы, ограничивающие доступ в рабочую зону, обеспечивающие требуемые условия и сводящие к минимуму прямой доступ человека к операции обжима.
  • Первичные упаковки, герметизированные под вакуумом (вакуумные упаковки), должны проверяться на сохранение вакуума после заранее определенного промежутка времени.
  • Первичные упаковки с продукцией для парентерального введения необходимо проверять индивидуально (поштучно) на наличие посторонних включений или других дефектов. Визуальный контроль следует проводить при установленных уровнях освещенности и фоне рабочего поля. Следует регулярно проверять зрение операторов, выполняющих визуальный контроль (если операторы используют очки, то проверка зрения проводится в очках). В ходе визуального контроля продукции рекомендуется достаточно часто организовывать перерывы в работе операторов. При использовании других методов контроля этот процесс необходимо аттестовать; состояние оборудования следует периодически проверять. Результаты визуального контроля должны быть оформлены документально.

Контроль качества

  • Испытание готовой продукции на стерильность следует рассматривать как завершающий этап в последовательности мер, обеспечивающих стерильность продукта. Проверка стерильности продукции должна быть аттестована для продукции каждого вида.
  • В случаях, когда получено разрешение на выпуск стерильной продукции по параметрам (приложение 17), следует уделить особое внимание аттестации (испытаниям) и контролю всего технологического процесса.
  • Образцы продукции, которые были отобраны для проведения испытания на стерильность, должны быть репрезентативными для всей серии продукции, особенно для тех частей серии, вероятность загрязнения которых максимальна, например:
для продуктов, расфасованных в асептических условиях, в отобранные образцы должны входить первичные упаковки, наполненные в начале и в конце серии, и после любого существенного вмешательства в ходе технологического процесса; для продуктов, прошедших тепловую стерилизацию в первичной упаковке, особое внимание следует уделить отбору образцов из потенциально наиболее холодной части загрузки стерилизатора.

Область применения

Методы производства биологических активных субстанций и биологических лекарственных средств для человека («биологических активных субстанций и лекарственных средств») являются критическим фактором в выполнении установленных требований. Свойства биологических активных субстанций и лекарственные средства в значительной степени зависят от методов производства. Данное приложение дает руководство для всех активных субстанций и лекарственных средств, отнесенных к биологическим, за исключением «Новейших терапевтических лекарственных средств – НТЛС» (Advanced Therapy Medicinal Products – ATMP), которые рассматриваются в части IV правил GMP. Данное приложение и состоит двухосновных частей:
  1. Часть А содержит дополнительное руководство по производству биологических активных субстанций и лекарственных средств, начиная от посевного материала и банков клеток до завершающих операций и контроля;
  2. Часть В содержит дальнейшее руководство для отдельных типов биологических активных субстанций и лекарственных средств.
Данное приложение, совместно с некоторыми другими приложениями настоящего стандарта, содержит руководство, дополняющее части I и II стандарта. Можно выделить два в области применения этого приложения:
  1. Стадия производства биологических активных субстанций до точки, когда они являются стерильными – первичным руководством является часть II настоящего стандарта;
  2. Вид продукта. Данное приложение относится ко всем лекарственным средствам, определенным как биологические, за исключением НТЛС (ATMP).
Эти два аспекта показаны в таблице 1, которая приведена лишь в качестве иллюстрации и охватывает в точности всю область применения. Следует иметь в виду, что в соответствии с таблицей части II данного стандарта требования GMP усиливаются от ранних к поздним стадиям биологических активных субстанций, но принципам GMP нужно следовать всегда. Включение некоторых ранних стадий производства в область применения данного приложения не означает, что они должны быть, как правило, предметом инспектирования надзорными органами. Антибиотики не относятся к биологическим лекарственным средствам, однако, если их производство включает биологические процессы, то следует руководствоваться данным приложением. Производство лекарственных средств, получаемых из крови или плазмы человека, рассмотрено в приложении 14 к настоящему стандарту, из нетрансгенного растительного сырья – приложении 7. В некоторых случаях следует применять другие нормативные правовые документы, например: а) в отношении тканей и клеток, используемых для производства лекарственных средств, которые становятся биологическими активными субстанциями для некоторых видов биологических лекарственных средств; (b) в отношении крови и ее компонентов, используемых в качестве сырья, в части установления требований к отбору доноров, к качеству и безопасности при отборе, контроле, переработке, хранении и транспортировании крови человека и ее компонентов. Кроме того, производство и контроль генетически модифицированных организмов должны соответствовать местным или национальным требованиям. Следует предусматривать необходимую изоляцию и другие меры защиты на объектах, где осуществляется какая-либо работа с генетически модифицированными микроорганизмами, в целях установления и соблюдения требуемого уровня биологической безопасности. Таблица 1. Пример руководства по организации производства согласно приложению 2
Вид и источник материлаПример продукцииПрименение данного руководства к технологическим стадиям выделено серым фоном
1. Животное или растение, не трансгенноеГепарины, инсулины, энзимы, белки, экстракты аллергенов, иммунная сывороткаСбор растений, орган, материал животного происхождения или жидкость1Резка (измельчение), смешивание и/или первичная переработкаИзоляция и очисткаПриготовление, наполнение
2. Вирус или бактерии /ферментация/ культура клетокВирусная или бактериальная вакцина; энзимы, белкиОпределение и поддержание MCB2, WCB, MVS, WVSКультура клеток и/или ферментацияИнактивация, если требуется, изоляция и очисткаПриготовление, наполнение
3. Биотехнология – ферментация/ культура клетокРекомбинантные продукты, Mab, аллергены, вакциныОпределение и поддержание MCB и WCB, MSL, WSLКультура клеток и/или ферментацияИзоляция, очистка, модификацияПриготовление, наполнение
4. Животное трансгенноеРекомбинантные белкиОсновной и рабочий трансгенные банкиСбор, резка, смешивание и/или первичная переработкаИзоляция, очистка, модификацияПриготовление, наполнение
5. Растение трансгенноеРекомбинантные белки, вакцина, аллергеныОсновной и рабочий трансгенные банкиВыращивание, сбор3Первичная экстракция, изоляция, очистка, модификацияПриготовление, наполнение
6. ЧеловекЭнзимы, полученные из мочи, гормоныСбор жидкости4Смешивание и/или первичная переработкаИзоляция и очисткаПриготовление, наполнение
7. ЧеловекПродукты из клеток тканейСоздание о поддержание главного и рабочего банков клеток, главного и рабочего вирусных посевных материалов5Первичная переработка, изоляция и очисткаИзоляция клеток, культур, очистка, комбинирование с неклеточными компонентамиПриготовление, комбинирование, наполнение
См. раздел «Термины и определения» для пояснения сокращений.

Основные принципы

Производство биологических активных субстанций и лекарственных средств имеет свою специфику, определяемую характером продукции и технологией производства. При производстве, контроле и введении биологических лекарственных средств необходимо принимать специальные меры предосторожности. В отличие от обычных лекарственных средств, которые производятся с использованием химических и физических методов, обеспечивающих высокую степень стабильности, производство биологических активных субстанций и лекарственных средств связано с биологическими процессами и материалами, такими как культивирование клеток или экстракция материала из живых организмов. Эти биологические процессы характеризуются вариабельностью, что приводит к непостоянству спектра и природы сопутствующих продуктов. В результате для этого вида материалов особенно важными являются методы анализа рисков, которые должны использоваться при разработке стратегии (порядка) контроля на всех стадиях производства для сведения вариабельности к минимуму и снижения возможности загрязнений и перекрестных загрязнений. 1 Пояснения к области применения принципов GMP дано в приложении В1. 2 Пояснения к области применения принципов GMP дано в разделе «посевные материалы и банки клеток». 3     Руководство HMPC «Правила выращивания и сбора» (Good Agricultural and Collection Practice» – ЕМЕА/HHMPC/246816/2005. 4 Пояснения к области применения принципов GMP дано в разделе «Область применения». 5 Клетки и ткани человека должны соответствовать Директиве 2004/23/ЕС и последующим Директивам для этих стадий.   Поскольку материалы, используемые в процессах культивирования, и условия их проведения сами предназначены для обеспечения роста специфических клеток и микроорганизмов, они могут способствовать росту посторонних микроорганизмов. Кроме того, у некоторых продуктов способность выдерживать широкий спектр методов очистки может быть ограниченной, особенно у тех, которые предназначены для инактивации и удаления случайного вирусного загрязнения. Основными факторами для сведения к минимуму таких загрязнений является разработка процессов, оборудования, помещений, инженерных систем, условия приготовления и добавления буферов и реагентов, отбора проб и обучения операторов. Требования к продукции (например, по фармакопейным статьям, регистрационному досье и разрешения на проведение клинических испытаний) должны устанавливать, могут ли вообще, а если могут, то до какой стадии субстанции и материалы иметь определенный уровень биозагрязнений или они должны быть стерильными. Производство также должно соответствовать другим требованиям регистрационного досье или разрешения на проведение клинических испытаний, например, к числу генераций (удвоений, пассажей) между посевными материалами или банками клеток. Работу с биологическими материалами, которые не подлежат стерилизации (например, фильтрованием) следует выполнять в асептических условиях, что позволят уменьшить свести риск внесения загрязнения до минимума. В этих случаях для аттестации специальных технологических методов, например, по удалению и инактивации вирусов, следует использовать действующие нормативные документы. Применение методов контроля параметров окружающей среды и, где требуется, систем очистки и стерилизации на месте совместно с применением закрытых систем могут существенно снизить риск случайных загрязнений и перекрестных загрязнений. Контроль обычно включает методы биологического анализа, которые обычно имеют большую вариабельность по сравнению с физико-химическими методами. Поэтому для устойчивости технологического процесса при производстве биологических активных субстанций и лекарственных средств особое значение имеют методы внутрипроизводственного контроля. Биологические лекарственные средства, в состав которых входят ткани или клетки человека должны соответствовать действующему законодательству в отношении требований к прослеживаемости. Должно быть дано уведомление о серьезных отрицательных реакциях и событиях и установлены требования к кодированию, производству, консервированию, хранению и реализации тканей и клеток человека, сбору и контролю, которые должны соответствовать системой качества согласно данному приложению. Биологические активные субстанции и лекарственные средства должны соответствовать действующему законодательству об уменьшения риска передачи возбудителя губчатой энцефалопатии животных и латентных вирусов через лекарственные средства для медицинского применения и для применения в ветеринарии.

Часть А. Общее руководство

Персонал

  • Все сотрудники, работающие в зонах производства биологических активных субстанций и продукции (в том числе персонал, занятый очисткой, обслуживанием или контролем качества), должны проходить первоначальное и дополнительное обучение в соответствии с их обязанностями и особенностями производимой продукции, включая специальные меры по безопасности для защиты продукта, персонала и окружающей среды.
  • Для обеспечения безопасности продукции следует учитывать состояние здоровья персонала. При необходимости персонал, занятый в производстве, техническом обслуживании, контроле и уходе за животными (в том числе контролеры) должен проходить вакцинацию специальными вакцинами и регулярное медицинское обследование.
  • Персонал не допускается к работе в производственной зоне при любых изменениях в состоянии здоровья, которые могут оказать отрицательное влияние на качество продукции, с соответствующим документальным оформлением. К производству вакцины БЦЖ и препаратов туберкулина допускаются только сотрудники, которые регулярно проходят проверки иммунного статуса или рентгеновское обследование грудной клетки. Контроль здоровья персонала следует организовать с учетом фактора риска. Персоналу, связанному с опасными операциями, должны оказываться медицинские консультации.
  • При необходимости сведения к минимуму возможности перекрестных загрязнений следует ограничить передвижения всего персонала (включая работников, занятых контролем качества, техническим обслуживанием и уборкой) на основе принципов анализа рисков. Как правило, не допускается переход сотрудников из зон, где возможен контакт с живыми микроорганизмами, генетически модифицированными организмами, токсинами или животными, в зоны, где проводятся работы с другой продукцией, инактивированными продуктами или различными организмами. Если подобных переходов избежать невозможно, следует принять меры на основе принципов анализа рисков*.

Помещения и оборудование

  • Требования к чистоте производственных помещений по частицам и микроорганизмам являются частью стратегии контроля и зависят от вида активных субстанций, промежуточной и готовой продукции и технологической стадии с учетом уровня загрязнения исходных материалов и риска загрязнения готовой продукции. В программу текущего контроля следует включать методы обнаружения специфических микроорганизмов (например, организмов-хозяинов, дрожжей, плесеней, анаэробов и т. д.), определенных в соответствии с принципами анализа рисков.
  • Классификация помещений для производства и хранения, процессов и окружающей среды, должны предусматривать защиту продукции от внешних загрязнений. Предупреждение загрязнений является более предпочтительным по сравнению с обнаружением и удалением, не смотря на то, что загрязнение может быть скорее обнаружено в культуре клеток и в ходе таких процессов как ферментация. Для процессов, не являющихся закрытыми, когда продукт открыт непосредственно в окружающую среду (например, при загрузке добавок, питательной среды, буферов, газов) может быть организован контроль на месте, включая инженерный контроль и контроль окружающей среды на основе принципов анализа рисков. При этом следует принимать во внимание соответствующие разделы приложения 1 к настоящему стандарту1 (правилам GMP), определяя каскады перепадов давления и связанные с ними методы контроля.
  • Для работы с клетками, устойчивыми к технологической среде, следует предусматривать отдельные производственные зоны. Такие выделенные зоны требуются в производствах с патогенными организмами (уровни безопасности 1 и 2 по классификации РФ).
  • Многономенклатурное производство допускается при выполнении следующих или эквивалентных условий (в зависимости от вида продукции) и принятии мер в составе эффективной стратегии предупреждения перекрестных загрязнений:
  • Знание основных характеристик всех клеток, организмов и любых других факторов (например, патогенности, возможности обнаружения, живучести, чувствительности к инактивации) в пределах того же производства;
  • Производство многих малых серий и при различии характеристик исходных материалов. Например, в ходе разработки стратегии контроля следует учитывать состояние здоровья доноров и риск полной потери продукции при оценке возможности одновременной работы;
  • Для предотвращения проникания живых организмов и спор в не относящиеся к работе с ними зоны или оборудование, следует определить все возможные пути перекрестных загрязнений и использовать одноразовые компоненты и инженерные решения, например, закрытые системы;
  • Следует удалять организмы и споры до начала последующего производства других продуктов. Эти меры также относятся средства отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха;
  • Контроль окружающей среды с учетом специфики получаемых микроорганизмов выполняется в соседних зонах в ходе производства и после завершения очистки и дезинфекции, если микроорганизмы могут быть устойчивыми к технологической среде и есть доступные методы. Следует учесть риски, исходящие от контрольных приборов (например, сенсоров частиц) в зонах с обращением с живыми и/или спорообразующими организмами;
  • Продукция, основное и вспомогательное оборудование (например, для калибровки и аттестации) и одноразовые материалы перемещаются и удаляются из таких зон с соблюдением мер предосторожности от загрязнения других зон, другой продукции и различных технологических стадий (например, с предотвращением загрязнения инактивированных продуктов или анатоксинов неинактивированными продуктами).
  • Производство циклами.
  • Необходимость в специализированном (выделенном) оборудовании для завершающих операций2 зависит от всех приведенных выше указанных условий и таких дополнительных факторов как специфические особенности биологических лекарственных средств и характеристики другой продукции, включая любые небиологические продукты, производимые в тех же помещениях. К другим методам контроля на завершающих стадиях могут относиться специфические последовательности добавления, скорость смешивание, контроль времени и температуры, пределы для воздействия света, изоляция и очистка при проливе.
  • В прежней версии этого приложения в правилах GMP EC и в ГОСТ Р 52249–2009 формулировка была более точной: «Если подобных переходов избежать невозможно, персонал, занятый в таком производстве, должен строго выполнять требования по деконтаминации, в том числе к смене одежды и обуви, и, при необходимости, принимать душ». Замена ясных требований на общие фразы привела к утрате смысла (прим. разработчика стандарта).
1 Приложение 1 по наименованию относится к производству стерильных лекарственных средств. Его применение на стадиях, когда низкий уровень биозагрязнений допустим и согласован, не требуется. Это приложение используется только потому, что оно дает классификацию производственных зон, включая зоны D и C.
  • Методы и средства по изоляции (например, для охраны среды и безопасности оператора) не должны приводить к снижению качества продукции.
  • Конструкция, монтаж и техническое обслуживание кондиционеров должны сводить к минимум риск перекрестного загрязнения между различными производственными зонами и могут, при необходимости, быть специализированными для отдельных зон. Решения по применению прямоточных систем следует принимать на основе анализа рисков.
  • Для производства стерильной продукции следует использовать помещения с избыточным давлением. Для предотвращения распространения загрязнения за пределы специальных зон, подвергаемых воздействию патогенов, в этих зонах может быть предусмотрен отрицательный перепад давления.
Боксы с отрицательным перепадом давления, используемые для работы с материалами, представляющими особый риск (например, патогенами) в асептических условиях, следует окружать зонами соответствующего типа с избыточным давлением. Эти каскады давления следует четко определить и постоянно контролировать с установкой пределов тревоги.
  • Конструкция оборудования, используемого для работы с живыми микроорганизмами и клетками, включая используемые для отбора проб, должна исключать возможность загрязнения этих культур из внешних источников в ходе технологического процесса.
  • Конструкция первичной изоляции1 должна исключать риск утечки биологических агентов в непосредственно окружающую рабочую среду, что должно подтверждаться результатами периодических испытаний.
  • Рекомендуется использовать системы «очистка на месте» (clean in place) и «стерилизация на месте» (sterilize in place). Конструкция вентилей на ферментаторах должна предусматривать возможность их стерилизации паром.
  • Вентиляционные воздушные фильтры должны быть гидрофобными и аттестованы для эксплуатации в течение срока службы и подлежат контролю целостности через соответствующие интервалы времени на основе принципов анализа рисков.
  • Жидкие отходы, которые могут содержать патогенные микроорганизмы, должны проходить эффективную нейтрализацию или дезинфекцию с целью снижения риска перекрестных загрязнений. Следует выполнять установленные требования по сведения к минимуму риска загрязнения внешней среды с учетом биологической опасности отходов.
  • Вследствие вариабельности биологических продуктов или процессов следует отмеривать или взвешивать соответствующее/критическое сырье (например, питательные среды и буферы) в ходе технологического процесса. В этих случаях допускается хранение небольших запасов этого сырья в производственной зоне в течение установленного времени, определенного по таким критериям как длительность производства серии или производства циклами.

Животные

  • В производстве биологических лекарственных средств используются разные виды животных, которые можно разделить на два большие группы:
  • Живые животные, табуны, стада: примерами служат вакцины против полиомиелита (обезьяны), иммунные сыворотки против ядов змей и столбняка (лошади, овцы и козы), аллергены (кошки), вакцина против бешенства (кролики, мыши и хомяки), трансгенные препараты (козы, крупный рогатый скот);
  • Материалы животного происхождения, полученные при вскрытии трупов или от таких предприятий как скотобойня; к примерам относятся энзимы, антикоагулянты и гормоны, получаемые от скотобоен (овцы и свиньи).
Животные также могут использоваться для контроля качества либо при общих анализах, таких как контроль на пирогенность, или при анализе на специфическую эффективность, например, коклюшной вакцины (мыши), вакцины БЦЖ (морские свинки), для контроля на пирогенность (кролики).
  • Дополнительно к нормативным требованиям, касающимся трансмиссионной губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота, следует контролировать другие опасные агенты (возбудители зоонозов; болезни, передаваемые животными) в соответствии с действующей программой и оформлять документально. К выполнению этой работы следует привлекать специалиста. Нужно расследовать случаи заболевания животных-доноров или животных, используемых в качестве сырья, в плане пригодности этих животных и пригодности животных, имевших контакт с больным животным, для постоянного использования (в производстве в качестве сырья и, для контроля качества и проведения испытаний), и принятые решения оформлять документально. Следует разработать порядок ретроспективного анализа, позволяющего принимать решение относительно годности биологической субстанции или лекарственного средства, в состав которых входит или при производстве которых использовался такой материал животного происхождения в качестве сырья или исходного материала. При принятии решения могут быть учтены результаты повторных испытаний или испытаний сохраняемых образцов от прежнего взятия материала от того же животного-донора (если применимо) для установления последнего донорства, которое дало отрицательный результат. Период выведения терапевтического средства, использовавшегося для лечения животного-донора или животногоисточника сырья, должен быть зарегистрирован и учитываться при принятии решении о выведении этого животного из программы на определенное время.
  • Особое внимание следует уделять предотвращению и мониторингу инфекционных заболеваний у животных-доноров или животных-источников сырья.
Следует проверять источник, помещения для содержания, организацию животноводства, контроль биологической безопасности, проведение испытаний, подстилки и корма для животных. Особые требования предъявляются содержанию животных, свободных от специфических патогенов, в соответствии нормативными документами. Должны быть определены требования к содержанию и контролю здоровья других животных (например, в здоровых стадах и табунах).
  • Для лекарственных средств, произведенных с использованием трансгенных животных, следует обеспечить прослеживаемость источника таких животных.
  • Особое внимание следует уделять выполнению требований нормативных правовых актов Российской Федерации, регулирующих вопросы защиты животных, используемых в научных целях, Виварии для животных, используемых для производства и контроля качества биологических активных субстанций и лекарственных средств, должны быть отделены от зон производства и контроля качества. 24 Для различных видов животных следует определить, контролировать и регистрировать основные показатели. Эти показатели могут включать возраст, вес и состояние здоровья животных.
  • Следует предусмотреть обозначения животных, биологических агентов и результатов испытаний для предотвращения риска перепутывания и всех известных опасностей.

Документация

  • Может потребоваться включение в документацию на сырье и исходные материалы дополнительных данных об источнике, происхождении, цепи поставок, методах производства и контроля качества для обеспечения необходимого объема контроля, в том числе микробиологического.
  • Для некоторых типов продукции может потребоваться специальное описание материалов, входящих в серию, в особенности клеток. Для аутологичных материалов и материалов от специально подобранных доноров продукт следует рассматривать как одну серию.
  • При использовании клеток человека или тканей доноров должна быть обеспечена полная прослеживаемость информации, начиная от сырья и исходных материалов, включая все субстанции, вступающие в контакт с клетками иди тканями вплоть до подтверждения приемки продуктов в месте использования, при этом следует соблюдать конфиденциальность всех данных о лицах и здоровье. Документация, отражающая прослеживаемость, должна храниться в течение 30 лет после истечения срока годности лекарственного средства. Особое внимание следует уделять прослеживаемости данных о лекарственных средствах для специальных целей, например, в случае специально подобранного донора. Производство лекарственных средств с использованием компонентов крови в качестве сырья или исходных материалов должно соответствовать установленным требованиям в плане прослеживаемости требований и уведомления о серьезных отрицательных реакциях.

Производство

  • Учитывая высокую изменчивость свойств биологических активных субстанций и лекарственных средств, следует обеспечить устойчивость процесса, снижая его вариабельность и повышая воспроизводимость на различных этапах жизненного цикла. При анализе качества продукции следует повторно рассматривать разработку процесса.
  • Поскольку условия культивирования, питательные среды и реагенты предназначенные для обеспечения роста клеток и микроорганизмов, являются аксеническими (не содержащими других живых организмов), следует уделить особое внимание мерам по надежному предотвращению или сведению к минимуму нежелательного биозагрязнения и связанных с ним метаболитах и эндотоксинах. В производстве лекарственных средств на основе клеток и тканей, когда серии продукции часто являются малыми, следует установить контроль (требования и инструкции) риска перекрестных загрязнений клеточных препаратов от разных доноров с различным состоянием здоровья.

Сырье и исходные материалы

  • Следует четко определять источник, происхождение и пригодность биологического сырья и исходных материалов (например, криопротекторы, питающие клетки, реагенты, питательные среды, буферы, сыворотки, ферменты, цитокины, факторы роста). Если проведение необходимых испытанийзанимает длительное время, допускается начинать обработку исходных материалов до получения результатов испытаний, но следует учесть риск использования дефектных материалов и их влияние на другие серии согласно принципам анализа рисков. В таких случаях выдача разрешения на выпуск серии готовой продукции зависит от результатов этих испытаний. Идентификацию всех исходных материалов следует выполнять исходя из требований к соответствующим стадиям производства. Дополнительные требования для биологических лекарственных средств установлены в части I и приложении 8, а для биологических активных субстанций – части II настоящего стандарта.
  • При оценке рисков загрязнения сырья и исходных материалов во время их прохождения по цепи поставки следует уделять особое внимание риску, связанному с губчатой энцефалопатией животных и латентными вирусами. Следует также уделить внимание исходным материалам, вступающим в непосредственный контакт с технологическим оборудованием, и такими веществами как питательные среды, используемые для аттестации асептического наполнения, и смазочные материалы, которые также могут вступать в контакт с продуктом.
  • Исходя из того, что существуют риск внесения загрязнений на разных стадиях производства и с соответствующими последствиями для готовой продукции, следует обеспечить защиту продукции, процессов приготовления растворов, буферов и других добавок на основе приложения 1 к настоящему стандарту. Особую роль играет контроль качества сырья и исходных материалов и проведения асептических процессов, особенно для продукции, не подлежащей финишной стерилизации. Если в регистрационном досье или в протоколе клинических исследований установлены допустимый тип и уровень бионагрузки, например, на стадии получения активной субстанции, то стратегия контроля должна предусматривать, за счет чего бионагрузка не выходит за допустимый предел.
  • Если требуется стерилизация сырья и исходных материалов, ее следует выполнять термическим методом. При необходимости для инактивации биологических материалов могут использоваться и другие методы, например, радиационная стерилизация и фильтрация.
  • Могут потребоваться другие меры, например, использование антибиотиков на ранних стадиях производства, для снижения бионагрузки, связанной с живыми ткаными и клетками. Следует избегать этих мер, но при необходимости их применение должно быть обосновано и они должны быть удалены на стадии, указанной в регистрационном досье или протоколе клинических исследований.
  • Получение от донора, закупка и контроль тканей и клеток человека, используемых в качестве сырья или исходных материалов должны выполняться в соответствии с установленными требованиями. Следует обеспечить прослеживаемость тканей и клеток человека, используемых в качестве исходных материалов для биологических лекарственных средств, от донора до серии готового лекарственного средства. Следует предусмотреть организационные меры, регулирующие отношения между производителем и поставщиком тканей и клеток в отношении передачи информации о здоровье до, которая может стать доступной после поставки исходного материала и которая может оказать влияние на качество и безопасность лекарственного средства, получаемого из них.
(а) Их получение от донора, приобретение и контроль должны осуществляться в соответствии с нормативными правовыми актами Российской Федерации. Организации. Такие поставщики должны иметь разрешение уполномоченного федерального органа исполнительной власти в соответствии с законодательством Российской Федерации. Наличие необходимых разрешений должно быть проверено в рамках системы управления поставками; (b) при ввозе таких клеток и тканей человека из других стран, должны быть соблюдены стандарты контроля качества и безопасности, соответствующие требованиям нормативных правовых актов Российской Федерации. Следует выполнить требования к прослеживаемости и уведомлению о серьезных отрицательных реакциях; (с) В некоторых случаях работа с клетками и тканями, используемыми в качестве исходных материалов для биологических лекарственных средств, может выполняться в организацияхпоставщиках тканей. Такие технологические операции как, например, лиофильное высушивание, должны выполняться в соответствии с законодательством Российской Федерации и требуют назначения ответственного лица; (d) Ответственное лицо в организации-поставщике тканей дает разрешение на выпуск тканей и клеток перед их отгрузкой производителю лекарственных средств, после чего применяются обычные методы контроля исходных материалов для лекарственных средств. Результаты контроля всех тканей и клеток от поставщика тканей должны быть предоставлены производителю лекарственных средств. Эта информация должна использоваться для соответствующего разделения материалов и определения способов хранения. В случае необходимости начала производства до получения результатов испытаний от организации-поставщика возможна отгрузка тканей и клеток производителю лекарственных средств, который должен обеспечить защиту от перекрестных загрязнений от тканей и клеток, выпущенных ответственным лицом поставщика тканей; (е) Транспортирование тканей и клеток человека на производственную площадку должно выполняться в соответствии с письменным соглашением между ответственными сторонами. Производственные площадки должны иметь документальное подтверждение соответствия заданным условиям хранения и транспортирования;
  • Следует обеспечить выполнение требований к прослеживаемости, начиная от поставщика тканей к потребителю и обратно, включая материалы, вступающие в контакт с клетками и тканями;
  • Следует заключить техническое соглашение между ответственными сторонами (например, производителями, поставщиками тканей, спонсорами, держателями регистрационного досье), которые определяют задачи каждой стороны, включая ответственное лицо и уполномоченное лицо.
  • При использовании в производственных процессах клеток человека или животного в качество следует обеспечить контроль источников, испытаний, транспортирования и хранения, включая контроль в соответствии с требованиями норм к получению от донора, закупке и контролю испытаниям, и законодательства Российской Федерации.

Система посевной культуры и банка клеток

  • Для предотвращения нежелательного изменения свойств, в результате многократных пересевов или большого числа генераций, производство биологических лекарственных субстанций и лекарственных средств, получаемых из культур микроорганизмов, культур клеток или размножением в эмбрионах и в животных, должно быть основано на системе главного и рабочих вирусных посевных культур и/или банков клеток.
  • Количество генераций (удвоений, пассажей) между посевной культурой или банком клеток и биологической лекарственной субстанцией либо готовым продуктом должно соответствовать требованиям спецификаций в регистрационном досье или протоколе клинических исследований.
  • Создание систем посевных культур и банков клеток, включая главные и рабочие генерации посевные культуры, является частью жизненного цикла продукции и должно выполняться в условиях, соответствие которых требованиям ясно подтверждается. К этому относится контролируемая окружающая среда, обеспечивающая безопасность посевных культур и банков клеток работающий с ними персонал.
При создании посевных культур и банков клеток не допускается одновременная работа с другими живыми или инфицирующими материалами (например, вирусами, линиями или штаммами клеток) в одной и той же зоне или при одном и том же персонале. Необходимо документально показать прослеживаемость стадий, предшествующих генерации главной посевной культуры или главного банка клеток, если могут быть применены только принципы настоящего стандарта. Эта документация должна включать также данные о компонентах, которые использовались при разработке и возможно влияют на безопасность продукции (например, реагенты биологического происхождения), от начального источника до генетического развития, если применимо. Для вакцин следует применять фармакопейные требования.
  • После формирования главного и рабочих банков клеток и главного и рабочих банков посевных культур следует выполнять требования к карантину и разрешению банков к использованию. Следует дать адекватное описание и выполнять контроль загрязнений. Пригодность банков к дальнейшему использованию должна быть подтверждена стабильностью характеристик и качеством успешных серий продукции. Доказательство стабильности и воспроизводимости посевных культур или банков следует оформлять документально, организовать хранение документации и анализ тенденций.
  • Хранение и использование посевных культур и банков клеток должно быть организовано так, чтобы свести к минимуму риск загрязнений (например, хранить в герметичных контейнерах в парах жидкого азота в герметичных контейнерах) или изменения. При хранении различных посевных культур и/или клеток в одних и тех же зонах или с использованием одного и того же оборудования следует принять меры по предотвращению перепутывания и перекрестного загрязнения с учетом инфекционной природы материалов.
  • Емкости для хранения должны быть герметично закрыты и четко маркированы; их необходимо содержать при заданной температуре. Следует вести документальный учет хранящихся емкостей. Температуру хранения следует непрерывно регистрировать, а в установках с жидким азотом контролировать его уровень. Отклонения параметров хранения от установленных пределов и любые предпринятые корректирующие и предупреждающие действия должны быть оформлены документально.
  • Рекомендуется разделять запасы на части и хранить их раздельно во избежание полной утраты. Контроль в местах хранения должен обеспечивать выполнение указанных выше требований.
  • Условия хранения и обращения с запасами должны определяться согласно тем же требованиям к методам и параметрам. После перемещения контейнеров из хранилища посевной культуры или банка клеток не допускается возвращать их в хранилище повторно.

Принципы работы

  • При периодическом внесении изменений следует учитывать их влияние, в том числе всех сторон (например, процесса) на качество, безопасность и эффективность готовой продукции.
  • Критические эксплуатационные (технологические) или другие исходные параметры, влияющие на качество продукции, должны быть определены, аттестованы (валидированы), документированы и поддерживаться в соответствии с заданными требованиями.
  • Порядок контроля предметов и материалов, поступающих в производственные зоны, должен основываться на принципах анализа рисков для качества. Для асептических процессов термостойкие предметы и материалы, поступающие в чистую или чистую и изолированную зону должны, по возможности, проходить обработку в проходном автоклаве или сухожаровом шкафе (туннеле). Нетермостойкие предметы и материалы должны поступать через воздушные шлюзы с блокировкой дверей* и проходить эффективную обработку (дезинфекцию) поверхностей. Допускается стерилизация предметов и материалов в другом месте при условии, что число слоев обертки (упаковки) соответствует числу стадий при поступлении в чистую зону, причем они перемещаются в чистую зону через воздушные шлюзы с обработкой (дезинфекцией) поверхностей.
  • Следует подтвердить ростовые свойства питательных сред в соответствии с показателями назначения. Питательные среды должны, по возможности, проходить стерилизацию на месте. Следует предусматривать, если это возможно, стерилизующие фильтры в системах подачи газов, сред, кислот или щелочей, пеногасителей к ферментерам.
  • Добавление веществ или культур в ферментеры и другие сосуды, а также отбор проб из них следует проводить в тщательно контролируемых условиях для предотвращения загрязнений. При внесении добавок или отборе проб следует контролировать правильность подсоединения сосудов.
  • При необходимости может выполняться непрерывный контроль некоторых производственных процессов (например, ферментации) с внесением результатов контроля в протоколы серий. При непрерывном культивировании следует выполнять специальные требования к контролю качества исходя из вида процесса.
  • Процессы центрифугирования и смешивания продуктов могут приводить к образованию аэрозолей, поэтому для сведения к минимуму перекрестных загрязнений их следует проводить в изолированных зонах.
  • При случайной утечке, в особенности живых организмов, следует принять неотложные меры безопасности. Для каждого вида или группы организмов следует предусмотреть аттестованные методы дезинфекции (стерилизации). При использовании различных штаммов бактерий одного вида или очень похожих вирусов эта процедура может быть аттестована только для одного штаммапредставителя, если у них нет существенных различий в устойчивости к соответствующему методу дезинфекции (стерилизации).
  • При явном наличии загрязнений, например, при проливах или следах аэрозолей или наличии потенциально опасных организмов, следует дезинфицировать материалы (в т. ч. для ведения документации), которые используются в производстве и при контроле, или применять другие носители информации.
  • При инактивации или удалении вирусов в ходе производства следует избегать риска повторного загрязнения обработанной продукции со стороны необработанной продукции.
  • Для продуктов, инактивируемых при помощи добавления реагентов (например, микроорганизмы в процессе производства вакцин), процесс должен гарантировать полную инактивацию живых микроорганизмов. В дополнение к тщательному смешиванию культуры и инактивирующего агента следует обращать внимание на контакт с живой культурой всех поверхностей, вступающие в контакт с продуктом, и, при необходимости, на передачу в другой сосуд.
  • При применении хроматографических методов используются разные виды оборудования. При разработке порядка контроля сорбентов, корпусов колонок и другого оборудования в случае производства циклами или многономенклатурного производства следует применять принципы анализа рисков для качества. Не рекомендуется использование одних и тех же матриц на разных технологических стадиях. Следует установить критерии приемлемости, условия работы, методы восстановления, срок службы и методы стерилизации или дезинфекции колонок.
  • Работа с облученными оборудованием и материалами рассмотрена в приложении 12 к настоящему стандарту.
  • Следует предусмотреть меры, обеспечивающие целостность и герметичность контейнеров после их наполнения, если готовая или промежуточная продукция представляет собой особый риск, и утвердить инструкции по действиям в случае утечек или проливов. Для операций наполнения и упаковки следует иметь инструкции по соблюдению требований к нахождению продукции в заданных пределах параметров (например, к времени и (или) температуре).
  • Работа с флаконами, содержащими биологические агенты, должна проводиться таким образом, чтобы избежать загрязнения другой продукции или проникания живых агентов в производственную или внешнюю среду. Следует учитывать жизнеспособность таких организмов и их биологическую классификацию, исходя из фактора риска.
  • Следует выполнять меры предосторожности при изготовлении, печати, хранении и использовании этикеток, включая специальные тексты, помещаемые на первичной и наружной упаковке продуктов, специфических для пациента.
Допускается ограничиваться сигнализацией одновременного положения дверей в открытом состоянии, если блокировка представляет угрозу для безопасности персонала (прим. разработчика стандарта). Для аутологичных препаратов следует указывать уникальный идентификатор пациента и надпись «только для аутологичного применения» на наружной упаковке, или, в случае ее отсутствия – на первичной упаковке.
  • При использовании сверхнизких температур хранения следует подтвердить устойчивость маркировки к таким температурам
  • Если данные о состоянии здоровья донора (человека или животного), имеющие значение для качества продукции, становится доступной после закупки, это должно учитываться в инструкции по отзыву продукции.

Контроль качества

  • Внутрипроизводственный контроль играет более важную роль в обеспечении неизменности качества биологических активных субстанций и лекарственных средств, чем для обычной продукции. . Внутрипроизводственный контроль должен осуществляться на соответствующих стадиях производства с целью контроля условий, являющихся важными для качества готовой продукции.
  • Если промежуточная продукция может храниться в течение длительного времени (дни, недели или более), то следует рассмотреть возможность включения в текущую программу испытания стабильности серий готовой продукции, которые произведены из промежуточной продукции с максимальным периодом хранения в процессе производства.
  • Некоторые типы клеток (например, аутологичных клеток) могут быть доступны в ограниченных количествах и для них может быть изменен порядок испытаний и хранения контрольных образцов документальным оформлением, если это допускается регистрационным свидетельством.
  • Для продукции на основе клеток испытания на стерильность следует проводить на культурах клеток или банках клеток, свободных от антибиотиков, чтобы получить доказательства отсутствия загрязнения бактериями и грибами, и иметь возможность обнаружения организмов, требующих специальных условий культивирования (если применимо).
  • Для биологических лекарственных средств с малым сроком годности (определяемым в настоящем Приложением как срок до 14 дней) и необходимости выпуска серии до завершения всех видов контроля качества (например, испытаний на стерильность), следует ввести специальный порядок контроля.
Такой контроль должен быть основан на глубоком понимании свойств лекарственного средства и технологического процесса и должен учитывать контроль и характерные свойства сырья и исходных материалов. Необходимо наличие четкого и полного описания всей процедуры выпуска, включающего обязанности отдельных работников, участвующих в оценке производственных и аналитических данных. Следует проводить непрерывную оценку эффективности системы обеспечения качества, включая ведение документации, позволяющей оценивать тенденции. Должны быть предусмотрены альтернативные методы (например, быстрые микробиологические методы) получения соответствующих результатов, позволяющих проводить предварительное подтверждение соответствия серий в случаях, если невозможно провести испытания готового лекарственного препарата из-за короткого срока годности. Подтверждение соответствия и выпуска серии может проводиться в два и более этапа: (а) оценка ответственным лицом записей, протоколов производства серии, и результатов текущего контроля производственной среды (если применимо), которые должны включать охватывать условия производства, все отклонения от обычного порядка и имеющиеся аналитические результаты для первичной оценки уполномоченным лицом; (b) оценка всех результатов аналитического контроля и другой доступной информации для принятия уполномоченным лицом окончательного решения. Следует иметь и инструкцию на случай отклонения результатов от спецификаций (включая взаимодействие клиническим персоналом). Такие случаи должны быть полностью расследованы и разработаны предупреждающие и корректирующие меры против их повторения.

Часть В. Специальное руководство по отдельным вилам продукции

В1. Продукция животного происхождения

Настоящее руководство распространяется на материалы животного происхождения, в том числе материалы, полученные из таких предприятий, как скотобойни. Поскольку цепи поставок могут быть обширными и сложными, следует организовать контроль на основе принципов анализа рисков. При этом необходимо учитывать требования Государственной фармакопеи Российской Федерации, включая проведение соответствующих испытаний на определенных стадиях. Следует вести документацию, позволяющую проследить цепь поставок, с достаточно подробным описанием роли каждого участника цепи поставок и схему поставок.
  • Следует иметь программы контроля опасных для человека болезней животных (ветеринарного освидетельствования). При оценке факторов риска и сведении их к минимуму учитываются данные от заслуживающих доверие источников о распространении заболевания на территории страны. Такая оценка проводится организациями, к которым относится Всемирная организация по охране здоровья животных (Международное Эпизоотическое Бюро – МЭБ). Это должно сопровождаться данными о контроле здоровья и программах контроля на национальном и местном уровнях, включая контроль источников (например, ферм или загонов для скота), из которых получены животные, и контроль при транспортировании животных на скотобойню.
  • Скотобойни должны соответствовать требованиям, установленным нормативными правовыми актами Российской Федерации, при использовании их в качестве поставщиков тканей животных. Следует учитывать сведения от уполномоченного федерального органа исполнительной власти, подтверждающие соблюдение требований безопасности и качества кормов, установленные нормативными правовыми актами Российской Федерации и (или) других стран, из которых сырье импортируется в Российскую Федерацию.
  • Меры по контролю сырья и исходных материалов на таких предприятиях, как скотобойни, должны включать элементы системы качества для обеспечения требуемой подготовки персонала, прослеживаемости материалов, контроля и стабильности. Эти меры могут быть заимствованы из источников, не относящихся к данному стандарту, но они должны обеспечить эквивалентный уровень контроля.
  • Следует предусмотреть меры по контролю сырья или исходных материалов, обеспечивающие предотвращение вмешательств, влияющих на качество материалов, или, по меньшей мере, содержать информацию о таких мерах при движении материалов по цепи производства и поставки. К этому относится движение материалов от мест первичного сбора, проведения частичной и полной очистки до мест хранения, накопления, размещения и нахождения у посредников. Следует подробно оформлять проведение этого процесса, обеспечивая прослеживаемость, и регистрировать любые нарушения с их расследованием и принятием мер.
  • Следует регулярно проводить оценку поставщиков сырья и исходных материалов с подтверждением выполнения требований к их контролю на разных стадиях производства. Следует детально анализировать отклонения с учетом из значимости с полным документальным оформлением. Должна быть также предусмотрена система внесения корректирующих и предупреждающих действий.

В2. Препараты от аллергии

Исходные материалы могут быть получены методом извлечения из естественных источников или с использованием технологии рекомбинантных ДНК.
  • Следует дать достаточно подробное описание источника для обеспечения надежности поставок, включая, например, общепринятое и научное название, происхождение, природу, допустимые пределы загрязнений и метод получения. Материалы животного происхождения должны быть получены от здоровых животных. Следует организовать биологический контроль колоний (например, клещей, животных), используемых для экстракции аллергенов. Препараты от аллергии должны храниться в соответствующих условиях, обеспечивающих их качество.
  • Следует дать подробное описание и провести аттестацию (валидацию) стадий технологического процесса, включая предварительную обработку, экстракцию, фильтрацию, диализ, концентрирование или лиофилизацию.
  • Следует давать описание процессов модификации, используемых в производстве модифицированных экстрактов аллергенов (например, аллергоидов, конъюгатов). Следует давать описание и контролировать промежуточные продукты, получаемые в технологическом процессе.
  • Смеси экстрактов аллергенов должны быть приготовлены из отдельных экстрактов исходных материалов, полученных из одного источника. Каждый отдельный экстракт должен рассматриваться как отдельная активная субстанция.

В3. Продукция на основе иммунных сывороток животных

  • Следует уделять особое внимание контролю антигенов биологического происхождения для гарантии их качества, постоянства и отсутствия посторонних включений. Подготовка материалов для иммунизации животных (например, антигенов, гаптен-носителей, адъювантов, стабилизаторов) и их до иммунизации должно выполняться в соответствии с документаций.
  • Порядок иммунизации, исследований и отбора крови должен соответствовать регистрационному досье.
  • Условия при приготовлении субфрагментов антител (например, участки связывания антигена Fab или F(ab’)2) и любые дальнейшие модификации должны соответствовать аттестованным (валидированным) и утвержденным параметрам. Если такие энзимы состоят из нескольких компонентов, то следует обеспечить их стабильность.

В4. Вакцины

  • При использовании яиц следует обеспечить здоровье всех стай, которые служат для их получения (стай, свободных от специфических патогенов, и здоровых стай).
  • Следует проводить аттестацию (валидацию) целостности контейнеров, используемых для хранения промежуточных продуктов, и времени их хранения.
  • Не допускается открывание сосудов, содержащих инактивированные продукты, или отбор проб из них в зонах, где находятся живые биологические агенты.
  • Последовательность прибавления активных компонентов, адъювантов и вспомогательных веществ в процессе производства промежуточного или готового продукта должна соответствовать технологическим инструкциям.
  • Следует обеспечить необходимые меры изоляции при использовании для производства или испытаний микроорганизмов, которым присвоен высший уровень биологической опасности (например, пандемические штаммы). Разрешения на проведение мероприятий должно быть получено от компетентного органа. Разрешительная документация должна быть в наличии на случай проверки.

В5. Рекомбинантные продукты

  • Следует выполнять требования, предъявляемые к условиям для роста клеток, синтезу белков и процессам очистки в пределах заданных параметров для обеспечения постоянства свойств продукции и соответствия допустимым пределам для примесей, причем эти требования должны учитывать возможности процесса находиться в указанных пределах. Для типа клеток, используемых в производстве, могут потребоваться более жесткие меры для гарантии отсутствия вирусов.
  • Процессы очистки от нежелательных белков клеток хозяина, в частности от белков, нуклеиновых кислот, углеводов, вирусов и других примесей, следует проводиться в рамках заданных и подтвержденных пределов.

В6. Моноклональные антитела

  • Моноклональные антитела могут быть произведены из гибридов мышей или человека с помощью технологий рекомбинантных ДНК. Для обеспечения безопасности и качества продукции следует контролировать исходные клетки (в том числе, питающие клетки, если применяются) и исходные материалы, используемые для создания гибридомы и (или) линии клеток. Необходимо удостовериться, что данные операции проводятся в утвержденных пределах. Особое внимание должно уделяться доказательству отсутствия вирусов. Для доказательства пригодности лекарственных средств, произведенных на одной и той же технологической основе, возможно использование данных, полученных при испытании одного из них.
  • Следует контролировать соответствие заданным значениям параметров на промежуточной и завершающей стадиях технологического процесса.
  • Условия производства при приготовлении суб-фрагментов антител (например, Fab, F(ab’)2, scFv) и любых других модификаций (например, введения радиоактивных меток, конъюгации, химического связывания) должны соответствовать заданным параметрам.

В7. Лекарственные препараты трансгенных животных

Обеспечение постоянства исходного материала, полученного из трансгенного источника, является более сложным, чем при использовании стандартных нетрансгенных биотехнологических источников. Поэтому к подтверждению неизменности свойств продукции от серии к серии предъявляются повышенные требования.
  • Для производства биологических лекарственных средств могут использоваться различные виды животных, в том числе могут проводиться получение и очистка биологических жидкостей (например, молока). Животные должны иметь четкую и уникальную маркировку, и должны быть предусмотрены дублирующие меры на случай утраты первичного идентифицирующего маркера.
  • Условия содержания и ухода за животными должны обеспечивать наименьший возможный контакт животных с патогенными организмами и зоонозами. Следует предусмотреть необходимые меры по защите окружающей среды. Должна быть разработана программа наблюдения за здоровьем животных с соответствующим внесением записей в документацию. Также должны быть расследованы любые отклонения и определено их влияние на возможность дальнейшего использования животного и ранее полученных серий продукции. Необходимо удостовериться, что любые лекарственные средства, применявшиеся для лечения животных, не приведут к загрязнению выпускаемого лекарственного средства.
  • Родословная от животного-основателя до животных, использующихся для производства, должна быть оформлена документально. Запрещается смешивание материалов, полученных от разных трансгенных линий животных, поскольку они происходят от разных животных-основателей.
 
  • Условия, при которых происходит получение материалов, должны соответствовать регистрационному досье и протокола клинических исследований. График получения материала и условия, при которых животные могут быть исключены из процесса производства продукции, должны соответствовать утвержденной документации и заданным параметрам.

В8. Продукция из трансгенных растений

Обеспечение постоянства исходного материала, полученного из трансгенного источника, является более сложным, чем при использовании стандартных нетрансгенных биотехнологических источников. Поэтому подтверждению неизменности свойств продукции от серии к серии предъявляются повышенные требования.
  • Для предотвращения загрязнения главных и рабочих трансгенных банков посторонними материалами растительного происхождения и соответствующими посторонними агентами могут понадобиться дополнительные меры по сравнению с разделом А. Контроль стабильности гена должен проводиться на протяжении определенного количества генераций.
  • Для обеспечения постоянства сбора урожая от разных культур растений растения должны иметь четкую и уникальную маркировку. Следует контролировать основные показатели, включая состояние здоровья растений данной культуры, с определенной периодичностью на протяжении периода выращивания для обеспечения их постоянства для разных посевов.
  • Следует предусмотреть меры предосторожности для защиты культур. По возможности нужно свести к минимуму микробиологическое загрязнение и перекрестные загрязнения растениями другого вида. Следует принять меры по предотвращению загрязнения продукции такими веществами, как пестициды и удобрения. Должна быть разработана программа контроля с внесением записей в документацию, также должны быть расследованы любые отклонения и определено их влияние на возможность дальнейшего использования культуры в производстве.
  • Следует четко определить условия, при которых растения могут быть исключены из производственного процесса. Необходимо установить пределы пригодности материалов (например, основных белков), которые могут помешать процедуре очистки продукции. Следует подтвердить соответствие результатов заданным пределам.
  • Следует регистрировать параметры окружающей среды (температура, выпадение осадков), которые могут оказать влияние на показатели качества лекарственного препарата и на выход рекомбинантного белка в производстве, начиная от времени посева, на протяжении культивирования и до момента сбора и промежуточного хранения собранных материалов. При оформлении указанной документации должны соблюдаться требования нормативных правовых актах Российской Федерации, регулирующих вопросы выращивания и сбора растений.

Термины и определения к приложению 2

Ниже приводятся только термины, используемые в приложении 2 и требующие пояснения. Для терминов, определения которым даны в нормативных правовых документах или в других источниках даны ссылки. В дополнение к этим терминам, используются общие термины по GMP данного стандарта, если не указано иное. Активная субстанция (active substance): См. раздел 20 части II. Стимулятор (adjuvant): химическое и биологическое вещество, усиливающее иммунную реакцию на антиген. Аллергоид (allergoid): химически модифицированный аллерген, снижающий реактивность на общий иммуноглобулин Е (lgE). Антиген (antigen): вещество (например, токсины, чужеродные белки, бактерии, клетки тканей) способное вызвать реакцию иммунной системы. Антитело (antibody): белковое соединение, вырабатываемое В-лимфоцитами, которые связываются с определенными антигенами. Антитела могут быть разделены на два основных типа в зависимости от существенных различий в методе производства. Моноклональные антитела (monoclonal antibodies – MAb): однородная популяция антител, полученная из одного клона лимфоцитов или по рекомбинантной технологии и которая связывается  с одним эпитопом (антигенной детерминантой). Поликлональные антитела (polyclonal antibodies): антитела, получаемые из разных клонов лимфоцитов, вырабатываемые в человеке и животных в ответ на эпитопы на большинстве чужеродных молекул. Зона (area): Определенный комплекс помещений в здании, относящихся к производству одного продукта или разных продуктов, который обслуживается одним кондиционером. Бионагрузка (bioburden): количество и тип (например, недопустимые или допустимые) микроорганизмов, находящихся в сырье, среде, биологическом веществе, промежуточной или готовой продукции. Рассматривается как загрязнение, если их количество и/или вид выходит за установленные пределы. Биологическое лекарственное средство (biological medicinal product): лекарственное средство с активной субстанцией биологического происхождения. Уровень биобезопасности* (biosafety level – BSL): Условия изоляции, требуемые для безопасного обращения с организмами, имеющими степени опасности от BSL1 (низкий риск, заболевание человека маловероятно) до BSL4 (высший риск, вызывает серьезную болезнь, распространение которой вероятно и против которой отсутствуют профилактические меры и лечение). Производство циклами (campaign manufacture): Производство серий одного и того же продукта в последовательном порядке в течение заданного периода времени в четком соответствии с принятыми мерами контроля до перехода к производству другого продукта. Разные продукты не должны производиться одновременно, но могут производиться на одном оборудовании Банк клеток (cell bank): совокупность контейнеров, содержание которых однородно по составу и которые хранятся при определенных условиях. Каждый контейнер содержит аликвоту (часть) одной культуры клеток. Клеточный запас (cell stock): первичные клетки, размножившиеся до заданного количества клеток, подлежащие разделению на аликвоты (части) и использования в качестве исходного материала для производства ограниченного количества серий лекарственных препаратов на основе клеток. Закрытая система (closed system): Система, в которой субстанция лекарственного средства и продукт не оказывается открытым в непосредственно окружающую ее среду помещения в ходе производства. Использование условий изоляции (contained use): деятельность, при которой генетически модифицированные организмы получают, культивируют, хранят, транспортируют, разрушают, уничтожают или используют каким-либо способом с применением мер по изоляции для ограничения распространения этих организмов и обеспечения безопасности населения и охраны окружающей среды. Преднамеренный выброс (deliberate release): преднамеренный выпуск в окружающую среду генетически модифицированных организмов, для которых не используются специальные меры изоляции для ограничения распространения этих организмов и обеспечения безопасности населения и окружающей среды. Вспомогательное вещество (excipient): вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства лекарственных средств, не являющиеся активными субстанциями. Вне живого организма, ex-vivo (ex-vivo): процесс, происходящий на тканях или клетках вне живого организма и возвратом их в живое тело. Питающие клетки (feeder cells): клетки, используемые при совместном культивировании для поддержания плюрипотентных стволовых клеток. Для культуры стволовых клеток эмбриона человека типичные питающие слои включают фибробласты эмбрионов мышей (MEFs) или фибробласты эмбрионов человека, которые были обработаны для предотвращения деления. Ген (gene): последовательность ДНК, содержащая коды для одного или более белков. Генетически модифицированный организм, ГМО (genetically modified organism – GMO): любой организм, за исключением организма человека, в котором генетический материал был изменен таким образом, что достичь такого изменения в результате естественного скрещивания и (или) естественной рекомбинации невозможно. Гаптен, неполноценный антиген (hapten): молекула с низкой молекулярной массой, которая сама не являющаяся антигеном, если она не конъюгирована (не сопряжена) с «молекулойносителем». Гибридома (hybridoma): «бессмертная» (способная делиться большое количество раз) линия клеток, которые выделяют желаемые (моноклональные) антитела, и обычно получаемая искусственным слиянием В-лимфоцитове с клетками опухоли. Промежуточный продукт (intermediate product): Частично обработанный материал, который должен пройти дальнейшие стадии производства, прежде чем он станет нерасфасованным готовым продуктом. Внутри живого организма, in-vivo (in-vivo): процессы, проходящие внутри живого организма. Ретроспективный анализ (look-back): документально оформленные действия по прослеживанию субстанций биологических лекарственных средств и продукции, качество которых может быть ухудшено при использовании или введении материалов животного или человеческого происхождения, если контроль качества при выпуске таких материалов выявил загрязнения или если очевидно несоответствие у животных или человека, от которых эти материалы получены. * Перевод определения термина «уровень безопасности» дан по оригиналу правил GMP EC. Действующая в России классификация микроорганизмов по степени опасности зеркально противоположна применяемой в мире и в Европе классификации, т. е. в России микроорганизмы с высшим риском относятся к группе 1, а с низшим – к группе 4, что вызывает системную путаницу (прим. разработчика стандарта). Главный банк клеток (master cell bank – MCB): Аликвота (часть) одной культуры клеток, приготовленной, как правило, из выбранного клеточного клона при определенных условиях, распределенная по разным контейнерам и хранимая при определенных условиях. Используется для получения всех рабочих банков клеток. Главный вирусный посев (master virus seed – MVS): указанный выше банк, но относящийся к вирусам. Главный трансгенный банк (master transgenic bank) – указанный выше банк, но относящийся к трансгенным растениям или животным. Чистая культура (monosepsis (axenic)): Культура, содержащая единственный микроорганизм, не загрязненная любыми другими организмами. Многономенклатурное производство (multi-product facility): производство, которые выпускает последовательно или циклами разные биологические субстанции лекарственных средств и продукты и внутри которого комплекс оборудования может быть или может не быть специализирован для производства определенной субстанции или продукта. Плазмида (plasmid): часть ДНК, обычно существующая в бактериальной клетке в виде кольцевой структуры, отделенная от клеточных хромосом. Может быть модифицирована с помощью методов молекулярной биологии, выделена из бактериальной клетки и использована для переноса ее ДНК в другую клетку. Сырье(raw materials):материалы, но проходившие переработку. Ответственное лицо (responsible person): специально назначенное лицо в организации по производству биологических активных субстанций и лекарственных препаратов, которое несет ответственность за:
  • обеспечение того, что биологический материал (в том числе клетки и (или) ткани человека) получен, проверен, использован в процессе производства лекарственного средства включая контроль качества готового продукта, а также хранился и был отпущен в соответствии с законодательством Российской Федерации;
  • предоставление уполномоченным федеральным органам исполнительной власти необходимой информации относительно предписаний, разрешений, аккредитации или лицензирования;
  • выполнение в организации по производству биологических (в том числе иммунобиологических) фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов, всех требований законодательства Российской Федерации.
Подложка (seaffold): средство поддержки, доставки или матрица, которые могут создать основу или способствовать миграции, связыванию и транспортированию клеток и/или биологически активных молекул. Соматические клетки (somatic cells): клетки, не относящиеся к репродуктивным (зародышевым), которые составляют тело человека или животного. Эти клетки могут быть аутологичными (от того же пациента), аллогенными (от другого человека) или ксеногенными (от животного) соматическими живыми клетками, с которыми проводились действия или которые были изменены ex vivo, и затем введены человеку для получения терапевтического, диагностического и или профилактического эффекта. Не содержащий специфических патогенов (specific pathogen free – SPF): материал животного происхождения (например, куры, эмбрионы или культуры клеток), используемый для производства или контроля качества биологических лекарственных средств, получаемый от групп животных (например, стад или табунов), которые не содержат специфических патогенных микроорганизмов. Такие стада или табуны содержатся отдельно в одной среде и не имеют контакта с группами не SPF животных. Исходные материалы (Starting materials): любые материалы, из которых лекарственное средство или активная субстанция производится или экстрагируется, за исключением упаковочных материалов. Для биологических лекарственных средств исходные материалы представляют собой любые субстанции биологического происхождения, такие как микроорганизмы, органы и ткани растительного или животного происхождения, клетки или жидкости (включая кровь и плазму) человеческого или животного происхождения, а также биотехнологические клеточные субстраты (рекомбинантные и природные), включая первичные клетки; Трансгенный (transgenic): организм, который содержит чужеродный ген в качестве своего нормального компонента для воспроизведения биологических фармацевтических материалов. Рабочий банк клеток (working cell bank): Однородная культура микроорганизмов или клеток, отобранная из главного банка клеток и помещенная одинаковым образом в контейнеры, которые хранятся в условиях, обеспечивающих стабильность, и для использования в производстве. Рабочие вирусные посевы (working virus seed – WVS) соответствуют данному определению, но в отношении вирусов. Рабочий трансгенный банк (working transgenic bank) соответствуют данному определению, но в отношении трангенных растений или вирусов. Зооноз (zoonosis): Болезнь животного, которая может быть передана человеку.

Общие положения

Производство радиофармацевтических препаратов должно быть организовано в соответствии с Правилами производства и контроля качества лекарственных средств GMP (части I и II настоящего стандарта). Данное приложение устанавливает требования, специфические для производства радиофармацевтических препаратов. Примечания:
  • Данное приложение не распространятся на приготовление радиофармацевтических препаратов в специализированных аптеках (в лечебных учреждениях или действующих самостоятельно), с использованием радионуклидных генераторов и наборов реагентов в соответствии с лицензией (регистрационными документами).
  • В соответствии с требованиями радиационной безопасности ответственность за применение радиации в медицинских целях лежит на лечебных учреждениях (врачах). При применении радиофармацевтических препаратов в диагностических и терапевтических целях должна быть обеспечена возможность участия специалиста по медицинской физике и выполнены другие требования.
  • Данное приложение распространяется также на радиофармацевтические препараты, использующиеся в клинических испытаниях.
  • Транспортирование радиофармацевтических препаратов выполняется в соответствии с требованиями по радиационной безопасности Международного Агентства по атомной энергии (МАГАТЭ) и национальными требованиями.
  • Могут использоваться методы, отличающиеся от приведенных в данном приложении, но позволяющие выполнить требования по обеспечению качества продукции. При применении этих методов следует показать, что они обеспечивают уровень качества, эквивалентный, по крайней мере, требованиям данного приложения.

Введение

  • Производство радиофармацевтических препаратов и обращение с ними представляет потенциальную опасность. Уровень риска зависит от типа излучения, энергии излучения и периода полураспада радионуклидов. Особое внимание следует уделить предотвращению перекрестного загрязнения, наличию остатков радиоактивных материалов и удалению отходов.
  • Из-за того что радионуклиды имеют короткий срок хранения, допускается выпускать некоторые радиофармацевтические препараты до завершения контроля качества. В этом случае в специальной инструкции должен быть четко и подробно определен порядок выпуска препаратов, включая ответственность персонала и требования к непрерывной оценке эффективности системы обеспечения качества.
  • Областью применения данного приложения является деятельность промышленных предприятий, ядерных центров, институтов и ПЭТ-центров по производству и контролю качества:
  • радиофармацевтических препаратов;
  • радиофармацевтических препаратов для ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии);
  • радиоактивных предшественников для производства радиофармацевтических препаратов;
  • радионуклидных генераторов.
  Вид производстваПравила GMP не распространяются*Следует выполнять требования настоящего стандарта. Части II и I (по мере приближения стадии производства к готовому продукту и соответствующие приложения)
Радиофармацевтические препараты Радиофармацевтические препараты для ПЭТ Радиоактивные предшественникиПродукция реакторов и циклотроновХимический синтезСтадии очисткиПереработка, формирование, упаковывание (наполнение, фасование)Асептическое производство или финишная стерилизация
Радионуклидные генераторыПродукция реакторов и циклотроновТехнологический процесс
* Мишень и система передачи от циклотрона к установке синтеза могут рассматриваться как первая стадия производства активных фармацевтических субстанций.
 
  • Производитель готового радиофармацевтического препарата должен иметь описание технологического процесса производства активной фармацевтической субстанции, готового лекарственного средства и указать, какие требования GMP (часть I или II настоящего стандарта) распространяются на различные технологические операции/стадии.
  • Производство радиофармацевтических препаратов должно выполняться в соответствии с требованиями норм радиационной безопасности.
  • Производство радиофармацевтических препаратов, предназначенных для парентерального
введения, должно выполняться в соответствии с требованиями, предъявляемыми к стерильности таких препаратов с соблюдением, при необходимости, асептических условий производства в соответствии с приложением 1 к настоящему стандарту.
  • Требования к радиофармацевтическим препаратам и методам их контроля установлены в фармакопейных статьях или других документах*.

Клинические испытания

  • На производство радиофармацевтических препаратов, предназначенных для клинических исследований, распространяются также требования приложения 13 к настоящему стандарту.

Обеспечение качества

  • Обеспечение качества при производстве радиофармацевтических препаратов имеет особое значение ввиду их специфических особенностей, малых объемов серий и в некоторых случаях необходимости применения до завершения операций по контролю качества.
  • Защита продукции от загрязнений и перекрестных загрязнений должна быть обеспечена так же, как и при производстве любых лекарственных средств. Но в данном случае предъявляется дополнительное требование по защите персонала от ионизирующего излучения. В этих условиях система обеспечения качества приобретает исключительно важное значение.
  • Следует проводить оценку и регистрацию данных по контролю помещений и оборудования в соответствии с их значением в технологическом процессе.
  • При производстве радиофармацевтических препаратов следует в необходимом объеме проводить аттестации (испытания) с учетом анализа рисков, который позволяет оценить объем работ по аттестации (испытаниям) в соответствии с требованиями данного стандарта и нормативных документов по радиационной безопасности.

Персонал

  • Все технологические операции должны выполняться персоналом, имеющим специальную подготовку по радиационной безопасности. Персонал, занятый в производстве, контроле качества и выпуске радиофармацевтических препаратов, должен пройти специальное обучение, связанное с особенностями обеспечения качества этих препаратов. Уполномоченное лицо несет полную ответственность за выпуск радиофармацевтических препаратов.
  • Весь персонал, работающий в зонах производства радиофармацевтических препаратов (включая занятый уборкой и техническим обслуживанием), должен проходить дополнительное обучение, связанное со спецификой процессов и продукции.
  • Если производственные помещения и оборудование используются также для проведения исследований, то исследовательский персонал должен пройти обучение по правилам GMP. Служба обеспечения качества должна рассматривать и давать разрешение на проведение работ, связанных с исследованиями, для того чтобы исключить их опасное влияние на производство.

Помещения и оборудование

Общие положения

  • Производство радиофармацевтических препаратов должно быть организовано в контролируемых зонах, в которых выполняются требования к окружающей среде и радиационной безопасности. Все технологические операции должны выполняться в специальных помещениях и на специальном оборудовании, предназначенном для производства радиофармацевтических препаратов.
  • Следует принять меры по предотвращению перекрестных загрязнений от персонала, материалов, радиоактивных материалов и пр. Везде, где это возможно, следует использовать закрытое или изолированное оборудование. При использовании открытого оборудования следует принять меры по сведению риска загрязнений к минимуму. При оценке риска следует показать, что чистота окружающей среды удовлетворяет требованиям, предъявляемым к типу выпускаемой продукции.
  • Вход в производственные зоны должен осуществляться через комнаты переодевания (санпропускники) и должен быть ограничен только для персонала, имеющего право доступа в них.
  • Следует проводить контроль рабочих мест и окружающей среды на наличие (концентрацию) радиоактивных загрязнений, частиц и микроорганизмов. Порядок проведения контроля устанавливается при аттестации в эксплуатируемом состоянии.
  • Для обеспечения надлежащей работы помещений и оборудования следует организовать их техническое обслуживание, проводить калибровку (поверку) и аттестацию (испытания). Эти работы должны выполняться подготовленным персоналом, а факт их проведения и полученные результаты должны оформляться документально.
В оригинале правил GMP EC указано: в Европейской Фармакопее или регистрационном досье (marketing authorization) (прим. разработчика стандарта).
  • Следует принять меры по защите от радиоактивного загрязнения помещений и оборудования. Следует организовать контроль радиоактивных загрязнений непосредственно с помощью дозиметров или косвенно методом мазков.
  • Поверхности оборудования, соприкасающиеся с продуктом, не должны вступать с ним в реакцию, ничего не привносить в него и не абсорбировать продукт, чтобы не изменить его свойства.
  • Рециркуляция воздуха из помещений, в которых выполняется работа с радиофармацевтическими препаратами, не допускается за исключением случаев, когда применение рециркуляции обосновано. В вытяжных системах должна быть предусмотрена защита от загрязнения окружающей среды радиоактивными частицами и газами. В контролируемых зонах должна быть предусмотрена защита от загрязнения частицами и микроорганизмами.
  • Чтобы не допустить распространения радиоактивных частиц, может оказаться необходимым поддерживать отрицательное давление в зонах, где находится открытый продукт. В то же время следует защитить продукт от загрязнений из окружающей среды. Это может быть достигнуто за счет применения барьерной технологии и воздушных шлюзов, служащих для поддержания перепада давления.

Производство стерильной продукции

  • Стерильные радиофармацевтические препараты разделяются на две группы:
  • препараты, производство которых должно быть организовано в асептических условиях.
  • препараты, подлежащие финишной стерилизации.
Требования к чистоте помещений зависят от того, к какой группе относится препарат. Требования к чистоте рабочих зон, в которых продукт или первичная упаковка может находиться в контакте с окружающим воздухом, приведены приложении 1 к настоящему стандарту.
  • Для определения требований к перепадам давления, направлению потока воздуха и его качества могут использоваться методы анализа рисков.
  • В закрытых и автоматизированных системах, представляющих собой, как правило, «горячие камеры» с размещением в них установок химического синтеза, систем очистки, стерилизующей фильтрации «на линии», должна быть предусмотрена зона С. В горячие камеры, находящиеся в закрытом состоянии, должен подаваться воздух с высокой степенью чистоты. Асептические операции должны выполняться в зоне А.
  • До начала производства сборка стерильного оборудования и компонентов (трубок, стерилизующих фильтров), укупорка и герметизация стерильных флаконов должны выполняться в асептических условиях.

Документация

  • Порядок разработки, пересмотра, утверждения и выдачи документов, относящихся к производству радиофармацевтических препаратов, должен быть изложен в специальной инструкции.
  • Требования к исходным и упаковочным материалам, этикеткам и другим средствам маркировки, критическим промежуточным материалам и готовой продукции должны быть указаны в спецификациях. Спецификации также разрабатываются на критические материалы и компоненты (вспомогательные вещества, уплотнения, наборы для стерилизующей фильтрации и др.), используемые в процессе и способные оказать критическое влияние на качество продукции.
  • Следует установить допустимые предельные значения изменений характеристик радиофармацевтических препаратов, включая требования к выпуску и сроку хранения (например, химической идентичности изотопов, объемной активности, радионуклидной чистоты и удельной активности).
  • В протоколах на использование, очистку, дезактивацию, дезинфекцию (стерилизацию), техническое обслуживание следует указывать дату и время выполнения операции, заверять протокол подписью лица, выполнившего работу, и, при необходимости, указывать наименование продукта и номер серии.
  • Протоколы следует хранить не менее чем в течение трех лет, если иное не указано в других документах.

Производство

  • Одновременное производство различных радиофармацевтических препаратов в одной рабочей зоне (горячей камере, ламинарной зоне или шкафу) не допускается, что вызвано необходимостью снижения до минимума риска перекрестного загрязнения радиоактивными веществами или перепутывания материалов.
  • Процессы и оборудование подлежат аттестации (испытаниям), в т. ч. системы с компьютерным управлением, в соответствии с приложением 11 к настоящему стандарту. Новые процессы подлежат перспективной аттестации.
  • Критические параметры следует, как правило, определить до проведения аттестации или в ее процессе. При этом следует определить допустимые предельные значения изменений параметров, необходимые для стабильного производства.
  • Для продуктов, наполняемых в асептических условиях, следует проводить контроль целостности мембранных фильтров, принимая во внимание необходимость обеспечения радиационной безопасности и сохранения стерильности фильтров.
  • Учитывая радиационную активность готового продукта, допускается наносить маркировку на первичную упаковку до начала производства. На стерильные пустые закрытые флаконы может быть нанесена маркировка с частичной информацией до операции наполнения, при этом стерильность не должна быть нарушена и не должно быть помех для визуального контроля наполненных флаконов.

Контроль качества

  • Некоторые радиофармацевтические препараты могут быть выпущены и использованы на основе оценки документации на серию до завершения всех химических и микробиологических испытаний.
Оформление разрешения на выпуск радиофармацевтических препаратов может быть выполнено в два и более этапов, до и после завершения аналитического контроля в полном объеме: а) оценка ответственным лицо протоколов на производство серии, в которых должны быть указаны условия производства и результаты аналитического контроля; препарат до отправки препарата в клинику с присвоением статуса «в карантине»;
  1. b) получение разрешения на выпуск от уполномоченного лица после проведения оценки окончательных результатов аналитического контроля, всех отклонений от нормального процесса, которые должны быть оформлены документально, обоснованы и утверждены. Если некоторые результаты контроля невозможно получить до использования препарата, то уполномоченному лицу следует оформить разрешение на выпуск препарата условно до его использования и окончательно оформить разрешение на выпуск препарата после получения всех результатов контроля.
  • Большинство радиофармацевтических препаратов используются в течение короткого периода времени. Срок годности препарата должен быть четко указан.
  • Препараты, содержащие радиоактивные изотопы с большим периодом полураспада, следует контролировать на соответствие всем требованиям до оформления разрешения на выпуск уполномоченным лицом.
  • Пробы могут храниться до проведения контроля в течение некоторого времени, чтобы радиоактивность была снижена до допустимого уровня. Все виды контроля, включая контроль на стерильность, должны быть проведены как можно быстрее.
  • Порядок оценки продукции и результатов контроля, которую следует провести до выпуска продукции, должен быть изложен в специальной инструкции.
  • Продукция, не соответствующая установленным требованиям, должна быть отклонена. Если предусмотрена переработка материала, то она должна выполняться по инструкции. Готовая продукция должна соответствовать установленным требованиям, что должно быть подтверждено до ее выпуска. Не допускается переработка возвращенной продукции, с которой следует обращаться как с радиоактивными отходами.
  • В специальной инструкции должен быть определен порядок действий уполномоченного лица в случае обнаружения несоответствия продукции требованиям спецификации после ее отгрузки до истечения срока годности. Такие случаи должны быть расследованы с разработкой плана мероприятий по их предупреждению и документальному оформлению.
  • При необходимости следует информировать ответственный персонал лечебного учреждения. Это следует выполнять в порядке, обеспечивающем прослеживаемость всех действий.
  • Должен быть разработан порядок контроля исходных материалов. При выборе и утверждении поставщика следует убедиться в том, что поставляемые им материалы неизменно соответствуют требованиям спецификаций. Исходные и упаковочные материалы и вспомогательные материалы для критических процессов должны приобретаться только у утвержденных поставщиков.

Контрольные и архивные образцы

  • Из каждой серии нерасфасованной продукции должны быть отобраны пробы (контрольные и архивные образцы), которые должны храниться не менее шести месяцев после истечения срока годности готовой продукции, если иное не установлено при проведении анализа рисков.
  • Пробы исходных материалов, за исключением растворителей, газов и воды, используемой в производстве, должны храниться не менее двух лет после выпуска продукции. Этот срок может быть сокращен, если в спецификации на материал указан более короткий период стабильности.
  • Соглашением с компетентными органами может быть определен другой порядок отбора проб (контрольных и архивных образцов) исходных материалов, продукции, изготовленной по индивидуальному заказу или в малых количествах, или если их хранение может вызвать особые трудности.

Реализация

  • Допускается реализация готовой продукции до получения результатов испытаний, если сам процесс реализации находится под контролем и препарат не будет использован до получения результатов испытаний и их оценки ответственным лицом.

Термины и определения

горячая камера (Hot-cell): Защищенное (экранированное) рабочее место для производства и обращения с радиоактивными материалами. Горячая камера не обязательно должна быть изолятором. приготовление (preparation): Приготовление радиомеченного набора радионуклидом, эллюированным из генераторов или радиоактивными предшественниками в лечебном учреждении. Наборы, генераторы и радиоактивные предшественники должны быть зарегистрированы в установленном порядке, а предприятия-производители должны иметь лицензию на выпуск данной продукции. производство (manufacturing): Изготовление, контроль качества, выпуск и доставка радиофармацевтических препаратов, полученных из активной субстанции и других исходных материалов. уполномоченное лицо (Qualified Person): См. приложение 16 к настоящему стандарту.
Настоящее приложение относится ко всем лекарственным средствам для животных, за исключением иммунных лекарственных средств (производство которых рассматривается в приложении 5 к настоящему стандарту) и лекарственных кормов.

Производство добавок к лекарственным кормам

В настоящем приложении использованы следующие термины: лекарственные корма (medicated feeding stuff): Любая смесь лекарственных средств для животных и кормов, выпускаемая в готовом виде, предназначенная для кормления животных без дальнейшей обработки, которая рассматривается как лекарственное средство благодаря своим лечебным или профилактическим свойствам. добавки к лекарственным кормам (премиксы) (pre-mix): Любые лекарственные средства для животных, приготовленные заранее для последующего использования в производстве лекарственных кормов.
  • Производство добавок к лекарственным кормам требует использования большого количества растительных материалов, привлекающих насекомых и грызунов. Помещения для производства добавок следует проектировать, оборудовать и эксплуатировать таким образом, чтобы свести к минимуму опасность проникания насекомых и грызунов (часть I, 3.4). С целью борьбы с ними следует проводить регулярную обработку помещений.
  • Из-за большого объема пыли, образующегося при производстве нерасфасованных веществ для добавок, особое внимание необходимо уделять мерам по облегчению очистки помещений и предотвращению перекрестного загрязнения (часть I, 3.14), например, применением герметичных транспортеров и пылепоглотителей. Наряду с использованием такого оборудования следует проводить тщательную и регулярную очистку производственных помещений.
  • Следует обеспечить единообразие выполнения (от серии к серии) стадий технологического процесса, которые оказывают существенное отрицательное влияние на стабильность активных веществ (например, использование пара при производстве гранул).
  • Производство добавок целесообразно организовывать в специализированных зонах, вынесенных за пределы основных производственных помещений. В противном случае эти специализированные помещения следует окружить буферными зонами, чтобы опасность загрязнения других производственных зон была минимальной.

Производство препаратов против эктопаразитов

  • Несмотря на ограничение, указанное в части I, 3.6 настоящего стандарта, препараты против эктопаразитов, предназначенные для наружного применения, относящиеся к лекарственным средствам для животных и включенные в лицензию на производство, могут производиться и наполняться в зонах, предназначенных для изготовления пестицидов, по принципу разделенных во времени циклов производства. Такие зоны не предназначены для производства других видов лекарственных средств для животных.
  • Для предотвращения перекрестного загрязнения следует использовать аттестованные методы очистки. Следует принять меры по обеспечению безопасного хранения препаратов для животных в соответствии с требованиями настоящего стандарта.

Производство лекарственных средств для животных, содержащих пенициллины

  • Использование пенициллинов в ветеринарии не представляет такого риска с точки зрения гиперсенсибилизации животных, как в случае их использования человеком. Зарегистрированные случаи гиперсенсибилизации у лошадей и собак были обусловлены другими токсичными веществами (например, ионофорными антибиотиками для лошадей). Такие препараты рекомендуется производить в специально предназначенных изолированных помещениях (часть I, 3.6), но эта рекомендация может не распространяться на случаи, когда помещения предназначены только для производства лекарственных средств для животных. Однако необходимо принять все необходимые меры по предотвращению перекрестного загрязнения и обеспечению безопасности персонала в соответствии с требованиями настоящего стандарта. При использовании общих помещений производство продукции, содержащей пенициллины, должно быть организовано по принципам разделенных во времени циклов производства и должно сопровождаться аттестованными методиками деконтаминации и очистки.
Правила GMP EC 2019 Хранение образцов (часть I, 1.4 , перечисление VIII и 6.14)
  • В связи с большими объемами окончательных упаковок некоторых лекарственных средств для животных (в частности, добавок) производителю может оказаться неудобным хранить образцы каждой серии продукции в их окончательной упаковке. Однако производитель должен обеспечить хранение достаточного количества архивных образцов каждой серии продукции в соответствии с требованиями настоящего стандарта.
  • В любых случаях упаковка для хранения архивных образцов должна быть изготовлена из того же материала, что и маркированная первичная упаковка, в которой этот продукт реализуется на рынке.

Стерильные лекарственные средства для животных

Лекарственные средства для животных, подлежащие финишной стерилизации, могут производиться в чистых зонах более низкого класса, чем это требуется в приложении 1 (если решение об этом принято в установленном порядке), однако тип зоны помещений должен быть не ниже D.

Общие положения

Производство иммунных лекарственных средств для животных имеет ряд особенностей, которые следует принимать во внимание при организации системы обеспечения качества. Из-за большого количества видов животных и сопутствующих патогенных микроорганизмов спектр продукции, производимой на предприятии, может быть очень широким при небольшом объеме производства. В связи с этим производство обычно организуется по принципу отдельных циклов. Более того, ввиду особенностей этого производства (стадии культивирования, отсутствие финишной стерилизации и т. п.) необходима тщательная защита продукции от прямого и перекрестного загрязнений. Большое внимание следует уделять защите окружающей среды, особенно при использовании патогенных или экзотических микроорганизмов. При использовании микроорганизмов, патогенных для человека, особенно тщательно следует защищать работающий персонал. С учетом этих факторов, а также нестабильности свойств, характерной для иммунных препаратов, и относительно низкой эффективности проводимых испытаний (в частности, при контроле качества готовой продукции), система обеспечения качества приобретает особенно важное значение. При производстве иммунных лекарственных средств для животных особую роль играет постоянный контроль за соблюдением всех требований, изложенных в части I настоящего стандарта и данном приложении. Следует проводить непрерывную оценку данных, получаемых в ходе контроля различных аспектов производства (оборудование, помещения, продукция и т. п.) на соответствие требованиям настоящего стандарта. Решения и действия, предпринятые на основании этой оценки, должны быть оформлены документально.

Персонал

  • Все сотрудники (включая персонал, занимающийся очисткой и обслуживанием), работающие в зонах производства иммунной продукции, должны пройти обучение по личной гигиене и микробиологии и дополнительное обучение в соответствии со спецификой производимой продукции.
  • Лица, ответственные за производство и контроль качества, должны иметь базовую подготовку по следующим предметам (всем или некоторым): бактериологии, биологии, биометрии, химии, иммунологии, медицине паразитологии, фармации, фармакологии, вирусологии и ветеринарии, а также необходимые знания по защите окружающей среды.
  • Персонал должен быть защищен от возможного заражения микроорганизмами, используемыми в производстве. При использовании микроорганизмов, известных как возбудители болезней человека, необходимо принимать особые меры по защите персонала, работающего с этими микроорганизмами или экспериментальными животными.
В случае необходимости персоналу должны быть сделаны прививки соответствующими вакцинами, и он должен проходить медицинское обследование.
  • Необходимо принимать соответствующие меры против переноса микроорганизмов людьми за пределы производственной зоны. В зависимости от вида микроорганизмов к таким мерам относятся полное переодевание и обязательное принятие душа перед выходом из производственной зоны.
  • При производстве иммунной продукции особую важность представляет риск прямого и перекрестного загрязнений, вызываемых персоналом.
Для предотвращения прямого загрязнения, вызываемого персоналом, предусматривается выполнение ряда мер и инструкций, включающих в себя использование защитной одежды на различных стадиях технологического процесса. Для предотвращения перекрестного загрязнения персонал не должен перемещаться из одной зоны в другую без соблюдения правил, исключающих риск переноса загрязнения. Эти правила должны быть изложены в инструкции. В течение рабочего времени персонал не должен переходить из зон, где возможно загрязнение живыми микроорганизмами или содержатся животные, в помещения, где работают с другими продуктами или микроорганизмами. Если таких перемещений избежать невозможно, персонал, занятый в таком производстве, должен следовать четко установленным методикам деконтаминации, в т. ч. выполнять смену одежды, обуви, и, по мере необходимости, принимать душ. Принято считать, что персонал не сталкивается с риском загрязнения при входе в изолированную зону для проверки культур, находящихся в герметически закрытых контейнерах, поверхность которых прошла деконтаминацию, если в этой зоне в течение последних 12 ч не велись работы с открытыми микроорганизмами (за исключением работы с экзотическими микроорганизмами).

Помещения

  • При проектировании помещений должна быть предусмотрена защита как продукции, так и окружающей среды. Это может быть достигнуто за счет использования изолированных, чистых, чистых/изолированных или контролируемых зон.
  • Операции с живыми микроорганизмами должны проводиться в изолированных зонах. Уровень изоляции должен зависеть от патогенности микроорганизмов и от того, были ли они классифицированы как экзотические.
  • Операции с инактивированными микроорганизмами следует проводить в чистых зонах. Чистые зоны следует также использовать при работе с неинфицированными клетками, выделенными из многоклеточных организмов, и в некоторых случаях при работе со средами, прошедшими стерилизующую фильтрацию.
  • Операции с открытыми продуктами или компонентами первичной упаковки, которые не подлежат дальнейшей стерилизации, следует проводить в боксе (установке) с однонаправленным (ламинарным) потоком воздуха (зона А), находящемся в зоне В.
  • Если производство иммунных лекарственных средств для животных находится в том же здании, то другие операции с живыми микроорганизмами (контроль качества, исследования и диагностика и т.п.) должны выполняться в отдельных изолированных помещениях. Степень изоляции зависит от патогенности данного вида микроорганизмов и от того, был ли он классифицирован как экзотический. При выполнении диагностических операций существует риск загрязнения высокопатогенными микроорганизмами. Уровень изоляции должен соответствовать всем вышеперечисленным рискам. Изоляция может потребоваться также в случаях, когда контроль качества и другие операции проводятся в зданиях, расположенных вблизи производственных зданий.
  • Изолированные помещения должны быть легко дезинфицируемыми. При проектировании этих помещений следует предусматривать:
  1. отсутствие прямого выхода вентилируемого воздуха наружу;
  2. наличие вентиляции с обеспечением отрицательного перепада давления (разрежения). Воздух должен удаляться через НЕРА-фильтры. Не допускается рециркуляция воздуха в ту же зону, за исключением случаев его дополнительной очистки НЕРА-фильтрами (обычно это условие выполняется при прохождении рециркулирующего воздуха через приточные НЕРА-фильтры, которые используются для этой зоны). Поступление воздуха из одной зоны в другую допускается в том случае, если вытяжной воздух проходит через два последовательно установленных НЕРА-фильтра. При этом должны быть предусмотрены непрерывный контроль целостности первого фильтра и средства безопасного удаления вытяжного воздуха в случае повреждения этого фильтра;
  3. воздух, выходящий из производственных зон, в которых проводится работа с экзотическими микроорганизмами, должен проходить через два последовательно установленных НЕРА-фильтра. При этом рециркуляция воздуха между производственными зонами не допускается;
  4. наличие системы сбора и дезинфекции жидких отходов, включая контаминированный конденсат из стерилизаторов, биореакторов и т. п. Твердые отходы, в т. ч. трупы животных, следует дезинфицировать, стерилизовать или сжигать. Контаминированные фильтры необходимо удалять безопасным способом;
  5. комнаты для переодевания следует проектировать и использовать как воздушные шлюзы и оборудовать, при необходимости, умывальниками и душевыми кабинами. Схема перепада давления воздуха должна предотвращать движение воздуха между рабочей зоной и окружающей средой, а также риск загрязнения одежды, используемой вне рабочей зоны;
  6. для перемещения оборудования должна быть предусмотрена система воздушных шлюзов, конструкция которой должна предотвращать движение загрязненного воздуха рабочей зоны во внешнюю среду и риск загрязнения оборудования внутри шлюза. Размер шлюза должен позволять проводить эффективную деконтаминацию поверхности перемещаемых материалов. Рекомендуется устанавливать на двери шлюза таймер, позволяющий контролировать время, достаточное для проведения эффективной деконтаминации;
  7. во многих случаях для безопасного удаления отходов и подачи стерильных предметов необходимо использовать проходной автоклав с двумя дверями.
  • Воздушные шлюзы для передачи материалов и комнаты для переодевания следует оборудовать блокирующими устройствами, препятствующими одновременному открыванию более одной двери. В комнаты для переодевания следует подавать очищенный воздух того же качества, что и для производственных зон. Они должны быть оборудованы системами удаления воздуха, обеспечивающими воздухообмен, независимый от производственных зон. Воздушные шлюзы для передачи материалов должны, как правило, вентилироваться таким же образом, однако допускается применять невентилируемые шлюзы или шлюзы, оборудованные только приточными системами.
  • Стадии технологического процесса, при которых может произойти загрязнение продукции (хранение клеток, подготовка сред, культивирование вирусов и т. п.), должны выполняться в отдельных зонах. Особая предосторожность требуется при работе с животными и продуктами животногопроисхождения.
  • Операции с микроорганизмами, проявляющими высокую устойчивость к дезинфекции (например, спорообразующие бактерии), до их инактивации следует выполнять в изолированных зонах, специально предназначенных для проведения таких операций.
  • В производственной зоне следует одновременно проводить работы только с микроорганизмами одного вида, за исключением процессов смешивания и последующего наполнения.
  • Следует предусматривать возможность проведения дезинфекции производственных зон в промежутках между производственными циклами с использованием аттестованных методов.
  • Допускается производство микроорганизмов в контролируемых зонах при условии, что оно осуществляется в полностью закрытом и стерилизуемом тепловым методом оборудовании, а все соединения после завершения работы и перед разборкой также подвергаются тепловой стерилизации. Допускается сборка соединений под локальным однонаправленным (ламинарным) потоком воздуха при условии, что их количество ограничено, используются соответствующие асептические методы и отсутствует опасность утечки. Параметры процесса стерилизации, используемого перед разборкой соединений, должны пройти аттестацию (испытания) для всех используемых микроорганизмов. В пределах одной зоны разные продукты могут быть загружены в разные биореакторы только при отсутствии риска случайного перекрестного загрязнения. Работа с микроорганизмами, к которым предъявляются особые требования изоляции, должна выполняться только в специально выделенных зонах.
  • В помещениях для содержания животных, предназначенных для использования (или используемых) в производстве, следует поддерживать режим изолированной и/или чистой зоны и отделять их от помещений для содержания других животных. Помещения, где содержатся животные, используемые для контроля качества продукции (в т. ч. и с применением патогенных микроорганизмов), должны быть изолированы.
  • Доступ в производственные зоны может иметь только персонал, имеющий на это разрешение. Режим доступа в производственные зоны должен быть установлен в специальной инструкции.
  • Техническая документация предприятия должна содержать необходимые данные о производственных помещениях.
Эти данные должны включать в себя планы помещений, их экспликацию, пояснительную записку и другие материалы, входящие в проект производства, позволяющие установить назначение и условия использования всех помещений, а также виды биологических агентов, с которыми проводится работа. Потоки людей и продукции также должны быть четко обозначены. Необходимо указать виды животных, содержащихся в вивариях или других помещениях, а также виды работ, выполняемых вблизи производственного участка. Документация на изолированные и/или чистые зоны должна содержать принципиальную схему вентиляции с указанием мест притока и вытяжки воздуха, фильтров и их спецификаций, кратностей воздухообмена и перепадов давления. Следует указать, между какими помещениями предусмотрен контроль перепада давления с помощью датчиков (индикаторов).

Оборудование

  • Конструкция и монтаж оборудования должны соответствовать специфическим требованиям для каждого вида продукции.
Перед вводом в эксплуатацию оборудования его следует аттестовать, а затем организовать его техническое обслуживание и проведение повторной аттестации.
  • Оборудование должно обеспечивать удовлетворительную первичную изоляцию биологических агентов. Конструкция и монтаж оборудования должны, при необходимости, обеспечивать его легкую и эффективную деконтаминацию и/или стерилизацию.
  • Конструкция и монтаж закрытого оборудования, используемого для первичной изоляции биологических агентов, должны предусматривать предотвращение утечек или формирование капель и аэрозолей.
Вводы и выводы газов должны быть защищены так, чтобы обеспечивать нужную степень изоляции, например, путем использования стерилизующих гидрофобных фильтров. Для подачи или удаления материалов следует использовать стерилизуемую закрытую систему либо условия ламинарного потока воздуха.
  • Перед использованием оборудование следует стерилизовать предпочтительно сухим паром под давлением. Другие методы применимы в том случае, если оборудование не допускает стерилизацию паром. Важно не пропустить при обработке такие виды оборудования, как центрифуги и водяные бани.
Оборудование, используемое для очистки, разделения или концентрирования, должно, как минимум, стерилизоваться или дезинфицироваться при переходе от одного вида продукта к другому. Необходимо исследовать влияние методов стерилизации на эффективность и аттестационный статус оборудования с целью определения срока его эксплуатации. Все методы стерилизации должны быть аттестованы.
  • Конструкция оборудования должна исключать возможность перепутывания различных организмов или продуктов. Трубопроводы, клапаны и фильтры должны маркироваться в соответствии с их назначением.
Для упаковок с инфекционными и неинфекционными материалами, а также, как правило, для различных организмов и клеток следует использовать отдельные инкубаторы. Содержание в одном инкубаторе более одного типа организмов или типа клеток допускается только в случае принятия необходимых мер по герметизации, поверхностной деконтаминации и разделению упаковок. Сосуды с культурами должны быть промаркированы индивидуально. Очистка и дезинфекция этих сосудов и инкубаторов могут быть затруднены и требовать особого внимания. Конструкция и порядок эксплуатации оборудования, используемого для хранения биологических агентов или продуктов, должны исключать любое возможное перепутывание. Все хранящиеся образцы должны иметь четкую и однозначную маркировку и находиться в контейнерах, защищенных от утечки. Резервные посевные культуры клеток и организмов должны храниться в специально предназначенном оборудовании.
  • Некоторые виды оборудования (например, оборудование, требующее контроля температуры) должны быть оснащены регистрирующими устройствами и/или системами сигнализации. Во избежание отказов, совместно с анализом регистрируемых данных, следует организовать систему профилактического обслуживания.
  • Загрузка лиофильных сушильных установок должна происходить в чистой/изолированной зоне. Операции по разгрузке лиофильной сушильной установки приводят к загрязнению окружающей среды. В связи с этим при использовании лиофильных сушильных установок, открывающихся с одной стороны, чистое помещение должно пройти деконтаминацию до перемещения в эту зону другой серии продукции, за исключением серий с одинаковыми организмами. Двусторонние лиофильные сушильные установки должны стерилизоваться после каждого цикла производства, если только они не открываются в чистую зону.
Стерилизация лиофильных сушильных установок должна проводиться в соответствии с пунктом 24 данного приложения. В случае организации работ по принципу отдельных циклов производства их следует стерилизовать, по крайней мере, после каждого цикла.

Животные и помещения для их содержания (виварии)

  • Общие требования к содержанию животных, помещениям для них, уходу и карантину приведены в соответствующей нормативной документации.
  • Виварии должны быть изолированы от других производственных помещений. Их проекты должны быть выполнены с соблюдением необходимых требований.
  • Санитарное состояние животных, используемых в производстве, необходимо оценивать, контролировать и регистрировать. Правила обращения с некоторыми видами животных приведены в специальных руководствах.
  • Животные, биологические агенты и проводимые испытания должны быть четко маркированы (документированы) в соответствии с установленной системой во избежание риска перепутывания и с целью контроля всех возможных видов опасностей.

Дезинфекция. Уничтожение отходов

  • Дезинфекция и/или уничтожение твердых и жидких отходов могут иметь особенно важное значение при производстве иммунной продукции. В связи с этим необходим тщательный подход к методам и оборудованию, используемым для предотвращения загрязнения окружающей среды, а также к их аттестации (испытаниям).

Производство

  • Из-за широкого разнообразия продукции, большого количества стадий при производстве иммунных лекарственных средств для животных и характера биологических процессов особое внимание следует уделять строгому соблюдению аттестованных методов, постоянному контролю всех технологических стадий производства и проведению внутрипроизводственного контроля. Особое внимание следует обратить на исходные материалы, среды культивирования и посевной материал.

Исходные материалы

  • Требования к исходным материалам должны быть четко определены в документально оформленных спецификациях. Спецификации должны содержать данные о поставщике, методе производства, его месте расположения и видах животных, из которых извлекаются эти исходные материалы, а также способы их контроля. Особенную роль играют микробиологические методы контроля.
  • Результаты испытаний исходных материалов должны соответствовать спецификациям. Если проведение испытаний занимает много времени (например, яйца (эмбрионы) безлейкозных линий птиц), может возникнуть необходимость обработки исходных материалов до получения результатов аналитических испытаний. В этих случаях получение разрешения на реализацию готовой продукции зависит от положительных результатов испытания исходных материалов.
  • Особое внимание следует уделять данным о системе обеспечения качества, принятой у поставщика, об оценке пригодности источников материалов и требуемых для обеспечения качества тестах.
  • Там, где это возможно, следует стерилизовать исходные материалы тепловым методом. Допускается использовать и другие аттестованные методы, например, ионизирующее излучение.

Среды

  • Способность сред поддерживать необходимый рост клеток должна быть заранее подтверждена соответствующим образом.
  • Предпочтительно, чтобы среды стерилизовались на месте (in situ) или на линии. Предпочтительным является метод тепловой обработки. Газы, среды, кислоты, щелочи, пеногасители и другие вещества, вводимые в стерильный биореактор, должны быть стерильными.

Система посевных материалов и банков клеток

  • Для предотвращения нежелательного изменения свойств посевного материала вследствие многократных пересевов или большого числа генераций, производство иммунных лекарственных средств для животных, получаемых из микробных, клеточных или тканевых культур, или размножением в эмбрионах и животных, должно быть основано на системе посевных материалов или банков клеток.
  • Количество генераций (удвоений, пассажей) между посевным материалом или банком клеток и готовой продукцией должно соответствовать данным нормативной документации и требованиям, установленным при регистрации лекарственного средства.
  • Посевные материалы и банки клеток следует соответствующим образом характеризовать и контролировать на наличие загрязнений. Посевные материалы и банки клеток должны создаваться, содержаться и использоваться таким образом, чтобы снизить до минимума риск загрязнения или любого изменения. При создании посевных материалов или банков клеток не допускается одновременная работа в той же зоне или тем же персоналом с другими живыми или инфекционными материалами (например, вирусами или клеточными линиями).
  • Для защиты посевного материала и банка клеток, а также работающего с ними персонала и внешней среды посевные материалы и банк клеток должны создаваться с соблюдением установленных требований к окружающей среде.
  • Происхождение, форма и условия хранения посевного материала должны быть полностью описаны в соответствующей документации. Необходимо иметь доказательства стабильности и воспроизводимости посевных материалов и клеток. Емкости для хранения должны быть герметично закрыты, четко маркированы и храниться при требуемой температуре. Условия хранения должны контролироваться. Необходимо вести тщательный учет каждой единицы хранения.
  • К работе с материалом допускаются только специально назначенные сотрудники. Работа должна проводиться под контролем ответственного лица. Различные посевные материалы и банки клеток следует хранить таким образом, чтобы не допускать перепутывания или перекрестного загрязнения. Желательно разделять посевные материалы и банки клеток на части и хранить их в различных местах, чтобы уменьшить опасность полной потери.

Принципы работы

  • В ходе технологических процессов следует избегать или сводить к минимуму образование капель или пены. Процессы центрифугирования или смешивания, которые могут привести к образованию капель, должны проводиться в изолированных или чистых/изолированных зонах во избежание переноса живых организмов.
  • Случайные проливы жидкостей, особенно содержащих живые организмы, необходимо быстро и безопасным способом ликвидировать. Для каждого типа микроорганизмов следует использовать аттестованные методы деконтаминации. При использовании различных штаммов бактерий одного вида или очень похожих вирусов этот процесс может быть аттестован только для одного из них, если данные о существенном различии их устойчивости к воздействию используемого агента отсутствуют.
  • Операции, включающие в себя перемещение таких материалов, как стерильные среды, культуры или продукты, должны проводиться в предварительно стерилизованных закрытых системах. Если это невозможно, операции по перемещению материалов должны проводиться в однонаправленном (ламинарном) потоке воздуха.
  • Добавление сред или культур в биореакторы (ферментаторы) и другие сосуды должно проводиться в тщательно контролируемых условиях, обеспечивающих невозможность внесения загрязнения. При добавлении культур необходимо тщательно проверять правильность соединения сосудов.
  • При необходимости (например, когда два и более ферментатора расположены в одной зоне), отверстия для отбора проб и внесения добавок должны стерилизоваться паром (после подсоединения, перед подачей продукта и перед отсоединением). В других случаях допускается химическая дезинфекция входных отверстий и защита соединений под ламинарным потоком воздуха.
  • Оборудование, лабораторная посуда, внешние поверхности упаковок с продукцией и другие подобные материалы перед перемещением из изолированной зоны должны быть дезинфицированы с использованием аттестованного метода (пункт 47 данного приложения). Особую проблему может вызывать ведение документации на серию продукции. Только абсолютный минимум документации, необходимой для соблюдения требований настоящего стандарта, должен поступать в зону и покидать ее. При случайном загрязнении (например, каплями или аэрозолями) или при использовании экзотических микроорганизмов бумажная документация должна дезинфицироваться в шлюзе для перемещения оборудования или передаваться с использованием фотокопии или факса.
  • Жидкие или твердые отходы, такие как дебрис после отбора материала из яиц, одноразовые бутыли для культур, нежелательные культуры или биологические агенты, целесообразно стерилизовать или дезинфицировать перед их удалением из изолированной зоны. В некоторых случаях приемлемыми считаются и другие методы, например использование герметичных контейнеров или трубопроводов.
  • Необходимо тщательно контролировать, чтобы в производственную зону попадали только те предметы и материалы, в т. ч. документация, которые относятся к производимой продукции. Для контроля за соответствием количества вносимых и выносимых предметов и материалов во избежание их накопления в производственном помещении должна действовать система учета.
  • Термостойкие предметы и материалы должны поступать в чистую или чистую изолированную зону через проходные автоклавы или печи. Чувствительные к нагреву предметы и материалы должны поступать через воздушный шлюз с блокируемыми дверями, где эти предметы и материалы подвергаются дезинфекции. Допускается стерилизация предметов и материалов в другом месте, если они поступают через шлюз в двойной оболочке с соблюдением необходимых мер предосторожности.
  • Во избежание загрязнения или подмены культуры клеток или микроорганизмов в инкубационный период необходимо принимать меры предосторожности. Должна существовать методика очистки и дезинфекции инкубаторов. Упаковки, находящиеся в инкубаторах, должны быть четко и тщательно маркированы.
  • В одном помещении допускается одновременное проведение операций только с одним биологическим агентом, за исключением операций по смешиванию и последующему наполнению или при использовании полностью закрытых систем. В промежутках между операциями с различными живыми биологическими агентами производственные помещения должны проходить эффективную дезинфекцию.
  • Продукты должны инактивироваться путем добавления инактиватора с последующим тщательным перемешиванием. После этого смесь должна переноситься во второй стерильный сосуд, за исключением случаев, когда форма и размер сосуда позволяют его легко переворачивать и встряхивать таким образом, чтобы все внутренние поверхности смачивались конечной смесью культураинактиватор.
  • Сосуды, содержащие инактивированный продукт, не допускается открывать. Из этих сосудов не допускается отбирать пробы в зонах, где содержатся живые биологические агенты. Всю последующую обработку инактивированных продуктов следует проводить в чистых зонах А и В или в закрытом оборудовании, предназначенном для инактивированных продуктов.
  • Необходимо уделять серьезное внимание аттестации (испытаниям) методов стерилизации, дезинфекции, удаления вирусов и инактивации.
  • Наполнение, по возможности, следует проводить немедленно после завершения производственных операций. До начала операции наполнения емкости с нерасфасованной продукцией должны быть герметично закрыты, маркированы и храниться при установленных температурных условиях.
  • Должна существовать система, обеспечивающая контроль целостности и герметичности упаковок после наполнения.
  • Флаконы, содержащие живые биологические агенты, должны быть закрыты крышками таким образом, чтобы обеспечивалась невозможность загрязнения другой продукции или проникание живых агентов в другие зоны или во внешнюю среду.
  • Между наполнением первичных упаковок, их маркировкой и упаковкой по различным причинам может пройти определенный отрезок времени. Должны быть разработаны и документально оформлены методики, описывающие порядок хранения немаркированных контейнеров, обеспечивающие невозможность их подмены и надлежащие условия хранения. Особое внимание следует уделять хранению термои светочувствительной продукции. Температура хранения должна быть задана.
  • На каждой технологической стадии следует проводить сопоставление реального и ожидаемого выхода продукции. Все существенные отклонения должны быть расследованы.

Контроль качества

  • В обеспечении стабильности качества биологических лекарственных средств особое значение имеет внутрипроизводственный контроль. Виды контроля, которые имеют решающее значение для оценки качества (например, контроль на отсутствие вирусов), но не могут быть проведены на готовой продукции, должны выполняться на одной из предшествующих стадий производства.
  • Для повторения или подтверждения результатов контроля качества серии продукции может возникнуть необходимость хранения при соответствующих условиях достаточного объема образцов промежуточных продуктов.
  • Может возникнуть необходимость непрерывного контроля параметров в ходе процесса производства (например, непрерывного контроля физических параметров в ходе ферментации).
  • Распространенной практикой является непрерывное культивирование биологической продукции. При таком методе производства необходимо принять во внимание особые требования к организации контроля качества продукции.

Общие положения

Настоящее приложение распространяется на производство газов как фармацевтических активных субстанций (далее – активные субстанции) и производство газов для медицинского применения (далее – медицинские газы). Производство медицинских газов, относящихся к лекарственным средствам, должно соответствовать действующим нормативным правовым актам. Разграничение между производством активных субстанций производством лекарственных средств должно быть четко проведено в каждом регистрационном досье. Обычно стадии получения и очистки газов относятся к производству активных субстанций. Газы относятся к лекарственным средствам с момента первого сохранения газа, предназначенного для такого использования. Производство газов как активной субстанций должно соответствовать части II настоящего стандарта, данным приложением и другими приложениями, при необходимости. Производство медицинских газов должно соответствовать части I настоящего стандарта, данным приложением и другими приложениями, при необходимости. Непрерывные процессы допускаются в исключительных случаях, когда промежуточное хранение газа между производством активной субстанции и производством лекарственного средства невозможно. Такие процессы следует рассматривать как производство лекарственных средств, что должно быть ясно указано в регистрационном досье. Настоящее приложение не распространяется на получение и обращение медицинских газов в лечебно-профилактических учреждениях за исключением случаев, когда он рассматривается как промышленное производство. Не смотря на это, в этих целях могут использоваться необходимые части данного приложения

Производство газов как активных субстанций

Газы как активные субстанции могут быть получены методом химического синтеза или из естественных источников, в том числе путем очистки (например, на заводах по выделению газов из воздуха).
  • Технологические процессы получения газов указанными выше методами должны соответствовать части II настоящего стандарта, при этом:
а) требования к исходным материалам для активных субстанций (часть II, глава 7) не распространяются на получение газов путем выделения из воздуха (но производитель должен гарантировать, что качество наружного воздуха соответствует установленным требованиям и изменения качества наружного воздуха не окажут влияния на качество газов, получаемых как активные субстанции);
  1. b) требования к последующему анализу стабильности газов как активных субстанций (часть II, п. 11.7 настоящего стандарта), который служит для подтверждения условий хранения сроков годности или повторного контроля (часть II, п. 11.6) не применяются в случае, если вместо первичного изучения стабильности были использованы данные, содержащиеся в научной литературе;
с) требования к контрольным и архивным образцам (часть II, п. 11.7) настоящего стандарта не распространяются на газы как активные субстанции, если нормативными правовыми актами не предусмотрено иное.
  • Следует обеспечить непрерывный контроль газов как активных субстанций в течение непрерывного процесса их получения (например, разделением воздуха). Результаты контроля должны быть представлены в виде, позволяющем проводить анализ тенденций.
  • В дополнение к изложенному:
а) Условия транспортирования и доставки нерасфасованных газов как активных субстанций должны соответствовать требованиям, установленным для медицинских газов (п. п 19-21 данного приложения;
  1. b) Операции наполнения баллонов или передвижных криогенных сосудов газами как активными субстанциями следует проводить в соответствии с требованиями для медицинских газов (п. п 22-27 данного приложения и требованиями главы 9 часть II настоящего стандарта).

Производство медицинских газов

Производство медицинских газов, как правило, осуществляется в закрытом оборудовании. Благодаря этому риск загрязнения газов из окружающей среды минимален. Однако существует риск перекрестного загрязнения другими газами, особенно при повторном использовании контейнеров.
  • Требования к баллонам также распространяются на связки (комплекты) баллонов (за исключением случаев хранения и транспортировки в специальных контейнерах).

Персонал

  • Весь персонал, занятый в производстве и реализации медицинских газов, должен пройти обучение и понимать требования настоящего стандарта (правилам GMP) в отношении медицинских газов, знать критически важные аспекты и возможную опасность для пациентов, которую может представить эта продукция. Программы обучения должны распространяться и на водителей грузовиков.
  • Персонал, организация, работающих по контрактам, который может оказать влияние на качество медицинских газов (например, занятый техническим обслуживанием баллонов и вентилей) должен пройти необходимое обучение.

Помещения и оборудование Помещения

  • Операции наполнения, подготовки и наполнения баллонов и переносных криогенных сосудов медицинскими газами следует выполнять в зонах, отделенных от зон наполнения немедицинскими газами. Обмен баллонами (контейнерами) между этими зонами не допускается. Допускается наполнение, подготовка и наполнение другими газами в одной и той же зоне при условии выполнения требований к медицинским газам и выполнения технологических операций в соответствии с настоящим стандартом (правилами GMP).
Помещения, в которых выполняются операции по производству, проведению испытаний и хранению медицинских газов, должны иметь достаточную площадь для исключения перепутывания. Проектные решения помещений должны предусматривать:
  1. отдельные маркированные зоны для различных газов;
  2. однозначное обозначение и разделение баллонов (переносных криогенных сосудов), находящихся на разных стадиях производства (например, «Ожидает проверки», «Ожидает наполнения»,
«В карантине», «Одобрен», «Отклонен», «Готов к отгрузке). Способ, используемый для достижения этих уровней разделения, зависит от характера, объема и сложности технологического процесса. Мерами разделения могут служить зоны с разметками пола, перегородки, барьеры, обозначения, этикетки и т.д.
  • Пустые баллоны (переносные криогенные сосуды) после сортировки или технического обслуживания и наполненные баллоны (переносные криогенные сосуды) следует хранить под навесами, защищающими их от неблагоприятных погодных условий. Наполненные баллоны (переносные криогенные сосуды) следует хранить в условиях, гарантирующих их доставку в чистом виде и отвечающем условиям их использования.
  • Производитель должен обеспечивать особые условия хранения, соответствующие требованиям регистрационного досье (например, для смесей газов, в которых происходит разделение фаз при замораживании).

Оборудование

  • Газом следует наполнять только предназначенный для него баллон (контейнер), что должно обеспечиваться конструкцией оборудования. Трубопроводы, по которым проходят различные газы, не должны, как правило, иметь соединений. Если такие соединения необходимы (например, при наполнении смесями газов), следует провести аттестацию оборудования и показать, что риск перекрестного загрязнения разными газами отсутствует. В дополнение к этому распределительные коллекторы должны быть оборудованы специальными соединительными элементами. Эти соединений должны соответствовать действующим нормам. При использовании на одном участке наполнения соединений, выполненных по разным стандартам, их следует тщательно контролировать, так же как и адаптеры, применение которых необходимо в некоторых случаях для устройства обходных соединений в специфических системах наполнения.
  • Резервуары для хранения и передвижные цистерны для доставки должны быть предназначены для одного вида газа определенного качества. Допускается хранить или транспортировать сжиженные медицинские газы в тех же резервуарах (контейнерах), что и такие же немедицинские газы, при условии, что качество последних, по меньшей мере, эквивалентно качеству медицинских газов и выполняются требования настоящего стандарта. В этих случаях следует провести и документально оформить анализ рисков.
  • Допускается применение общей системы распределения газов с коллекторами медицинского и немедицинского назначения только при наличии аттестованного метода, при котором обратный потока газа из немедицинской системы в медицинскую исключен.
  • Коллекторы для наполнения должны быть предназначены только для одного медицинского газа или для определенной смеси медицинских газов. В исключительных случаях допускается наполнение газов для других медицинских целей с использованием коллекторов, предназначенных для медицинских газов, если доказана такая возможность и такой процесс контролируется. В этих случаях качество немедицинского газа должно быть, по крайней мере, эквивалентным качеству медицинского газа и должны соблюдаться требования настоящего стандарта. Наполнение должно производиться по принципу организации производства циклами.
  • Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования (включая очистку и продувку) не должны влиять на качество медицинских газов.. В частности, производитель должен разработать и документально оформить мероприятия, проводимые после ремонта и технического обслуживания, сопровождающихся разгерметизацией систем. Производитель должен гарантировать, что оборудование не содержит никаких загрязнений, которые могут оказать влияние на качество готового продукта до его выпуска. Следует вести и хранить документацию о проведенных работах.
  • Производитель должен разработать и документально оформить инструкцию, регламентирующую действия после возврата цистерны на участок или в организацию обеспечения медицинскими газами (после транспортирования немедицинского газа в условиях, указанных в п. 12 данного приложения, или после операций по техническому обслуживанию). Такие действия подлежат аналитическому контролю.

Документация

  • Данные, включаемые в протокол на каждую серию наполненных баллонов (переносных криогенных сосудов), должны позволять проследить информацию обо всех основных параметрах соответствующих стадий наполнения для каждого наполненного баллона. Эти данные должны включать следующее (где требуется):
а) наименование продукции;
  1. b) номер серии;
с) дату и время проведения операции наполнения;
  1. d) сведения о персонале, выполнявшем основные стадии процесса (например, очистку линий, приемку материалов, подготовку до наполнения, наполнение);
е) ссылку на номер(а) серии(ий) газа(ов), который использовался для операций по наполнению согласно п. 22 данного приложения, включая его статус (разрешение к наполнению);
  1. используемое оборудование (например, коллектор для наполнения);
  2. количество баллонов и (или) переносных криогенных сосудов до операции наполнения, включая обозначение каждой емкости и ее геометрическую емкость;
  3. операции, выполненные до наполнения (п. 30 данного приложения);
  4. основные параметры, необходимые для обеспечения правильного выполнения операции по наполнению при стандартных условиях;
  5. результаты проверок фактического наполнения баллонов и/или передвижных криогенных сосудов;
  6. образец этикетки серии;
  7. спецификацию на готовый продукт и результаты контроля качества (включая данные о калибровке испытательного оборудования);
  8. количество отклоненных баллонов и (или) переносных криогенных сосудов с указанием их обозначений и причины отклонения;
  9. подробные сведения обо всех проблемах и необычных событиях, утвержденное разрешение на любое отклонение от инструкций по наполнению;
о) разрешение уполномоченного лица на выпуск серии с датой и подписью.
  • Следует вести и хранить протоколы для каждой серии газа, предназначенного для наполнения резервуаров лечебно-профилактических учреждений. Эти протоколы должны включать следующее (где требуется):
а) наименование продукции;
  1. b) номер серии;
с) ссылку на номер резервуара (цистерны), в которой серия разрешена к выпуску;
  1. d) дату и время операции по наполнению;
е) сведения о персонале, выполнившем наполнение резервуара (цистерны);
  1. данные о резервуаре (цистерне), из которой производилось наполнение, и данные о происхождении газе;
  2. все существенные детали при наполнении;
  3. спецификацию на готовый продукт и результаты контроля качества (включая данные о калибровке испытательного оборудования);
  4. подробные сведения обо всех проблемах и отклонениях, утвержденное разрешение на любое отклонение от инструкций по наполнению;
  5. разрешение уполномоченного лица на выпуск серии с датой и подписью.

Производство

Перемещение и подача криогенных и сжиженных газов
  • Перемещение криогенных или сжиженных газов с места первичного хранения, включая контроль перед перемещением, должно осуществляться в соответствии с аттестованными методами, разработанными с целью предотвращения возможного загрязнения. Трубопровод, по которому перемещается газ, должен быть оборудован обратным клапаном или другим аналогичным устройством. Гибкие соединения, нестационарные соединительные шланги и средства для соединения перед использованием должны быть промыты потоком соответствующего газа.
  • Шланги, используемые для наполнения резервуаров и цистерн, должны быть оборудованы средствами для соединения, специально предназначенными для данного газа. Следует контролировать адаптеры для подключения резервуаров и цистерны.
  • Подача газа в резервуары, содержащие аналогичный газ такого же уровня качества, может быть осуществлена при наличии положительных результатов контроля пробы подаваемого газа. Проба может быть взята как из подаваемого газа, так и из резервуара после завершения подачи газа.
Примечание – Особые условия для наполнения резервуаров, расположенных в помещениях пользователей, приведены в п. 42 данного приложения.

Наполнение и маркировка баллонов и переносных криогенных сосудов

  • До наполнения баллонов или переносных криогенных сосудов следует определить серию продукции, проверить на соответствие спецификации и получить допуск к наполнению.
  • Для непрерывных процессов, указанных в разделе «Основные принципы» данного приложения, следует определить точки внутрипроизводственного контроля для проверки соответствия газа спецификациям.
  • Баллоны, переносных криогенные сосуды и клапаны должны отвечать установленным техническим спецификациям и требованиям регистрационного досье. Они должны быть предназначены только для одного медицинского газа или определенной смеси медицинских газов. Баллоны должны иметь цветовую маркировку в соответствии с установленными требованиями. Для защиты от загрязнений баллоны следует оснащать клапанами удержания минимального давления с механизмами предотвращения обратного потока.
  • Баллоны, переносные криогенные сосуды и клапаны должны быть проверены перед первым использованием в производстве и обслуживаться надлежащим образом. При использовании изделий медицинского назначения их техническое обслуживание следует проводить по инструкциям производителя.
  • Операции по проверке и техническому обслуживанию не должны оказывать отрицательного воздействия на качество и безопасность лекарственного средства. Вода, используемая для испытаний баллонов гидростатическим давлением, должна отвечать требованиям к питьевой воде.
  • Следует проверять внутреннее состояние баллонов до установки клапана, рассматривая это как часть работ по контролю и техническому обслуживанию. При этом следует убедиться в отсутствии воды или других загрязнений. Эта проверка выполняется:
  • для новых баллонов, впервые использующимся для медицинских газов;
  • после проведения испытаний гидростатическим давлением или эквивалентным методом с демонтажем клапана;
  • каждый раз при замене клапана.
После установки клапан должен находиться в закрытом состоянии для предотвращения его загрязнения. В случае возникновения любых сомнений относительно внутреннего состояния баллона клапан должен быть снят, а внутреннее состояние баллона осмотрено, чтобы убедиться в отсутствии загрязнений.
  • Производитель лекарственного средства должен выполнять техническое обслуживание и ремонт баллонов, переносных криогенных сосудов и клапанов. При выполнении этих работ по договору (контракту) работы должны выполняться только исполнителями, указанными в договоре в соответствии с техническими требованиями. Следует проводить аудит исполнителей работ на предмет выполнения ими требований стандартов.
  1. Следует иметь систему прослеживаемости баллонов, передвижных криогенных сосудов и клапанов.
  2. Перед операцией наполнения следует выполнять:
а) для баллонов – проверку наличия остаточного избыточного давления в каждом баллоне по утвержденной инструкции;
  • если баллон оснащен клапаном удержания минимального давления, то при отсутствии сигнала, о наличии остаточного избыточного давления, клапан следует проверить; если клапан функционирует неправильно, баллон следует отправить на техническое обслуживание;
  • если баллон не оснащен клапаном удержания минимального давления и в баллоне не обнаружено остаточного избыточного давления, то его следует отправить на дополнительные испытания с целью проверки отсутствия воды или других загрязнений; дополнительные меры могут включать визуальный осмотр внутреннего состояния баллона, который проводится после очистки по аттестованному методу;
  1. b) проверку отсутствия любых прежних этикеток на серию;
с) проверку того, что все поврежденные идентификационные этикетки удалены и заменены;
  1. d) внешний визуальный осмотр каждого баллона, передвижного криогенного сосуда и клапана на наличие раковин, сварочных прожигов, других повреждений и загрязнения маслами; следует выполнить очистку, при необходимости;
е) проверку соединения патрубка каждого баллона или передвижного криогенного сосуда на соответствие типу соединения для наполняемого газа;
  1. проверку даты следующего испытания клапана (для клапанов, подлежащих периодической проверке);
  2. проверку баллонов или переносных криогенных сосудов на предмет того, что все необходимые испытания (например, гидростатическим давлением или эквивалентным методом), которые требуется в соответствии с действующими нормами, проведены и действительны;
  3. проверку цветового кодирования каждого баллона в соответствии с регистрационным досье и и установленными требованиями.
  • Для операции наполнения должен быть определена серия.
  • Баллоны, возвращаемые на повторную заправку, должны быть тщательно подготовлены с целью минимизации риска загрязнения в соответствии утвержденными методами. Эти методы должны включать операции по откачке газа и/или продувки должны быть аттестованы.
Примечание – Для сжатых газов теоретическое содержание примесей при давлении наполнения 200 бар должно составлять не более 500 ppm (500 объемных частей) на миллион при температуре 15 °С. Для другого давления следует определять эквивалентные значения.
  • Следует тщательно готовить переносных криогенные сосуды, возвращаемые на повторную заправку, согласно утвержденным инструкциям, с целью сведения к минимуму риска загрязнений. В частности, переносные емкости, в которых отсутствует остаточное давление, должны быть подготовлены с использованием аттестованного метода.
  • Производитель должен выполнять необходимые проверки для обеспечения правильного наполнения каждого баллона и (или) переносных криогенного сосуда.
  • Следует выполнить контроль каждого наполненного баллона до установки устройства контроля первого вскрытия (п. 36 данного приложения) с использованием метода на отсутствие утечки. Метод контроля не должен приводить к загрязнению поверхности патрубка клапана баллона. Такой контроль следует проводить после отбора всех образцов для контроля качества, если требуется.
  • После наполнения патрубки клапанов баллонов должны быть закрыты колпачками для защиты от загрязнения. На баллоны и переносных криогенные сосуды следует устанавливать устройства контроля первого вскрытия.
  • На каждый баллон или переносных криогенный сосуд следует нанести этикетку. На этикетке следует указать номер серии и срок годности.
  • При производстве медицинских газов путем смешивания двух или более различных газов (в линии для наполнения либо непосредственно в баллонах) производитель должен использовать аттестованный метод смешивания, который гарантирует, что газы должным образом смешаны в каждом баллоне, и смесь однородна (гомогенна).

Контроль качества

  • Следует выполнить контроль каждой серии медицинского газа (баллоны, передвижные криогенные сосуды, резервуары в медицинских организациях) в соответствии с установленными требованиями и получить разрешение на выпуск.
  • План отбора проб и объем проводимых испытаний должны отвечать следующим требованиям в отношении баллонов (если в регистрационном свидетельстве не указано иное):
а) если только один медицинский газ наполняется в баллоны с использованием распределительного коллектора, к которому одновременно подсоединяются несколько баллонов, то следует выполнить контроль газа, по крайней мере, из одного баллона для каждого цикла наполнения от этого коллектора для установления подлинности и определения количественного содержания при каждой замене баллонов, подключенных к коллектору;
  1. b) если только один медицинский газ наполняется в баллоны в рамках одного производственного цикла в один промежуток времени, то по крайней мере один баллон при каждом непрерывном цикле наполнения должен быть проверен на подлинность и количественное содержание. Примером непрерывного цикла наполнения является производство в течение одной смены одним и тем же персоналом с использованием одного оборудования и одной серии газа, который расфасовывался;
с) если медицинский газ готовится путем смешивания в баллоне двух или более различных газов из одного и того же распределительного коллектора, то газ из каждого баллона, то следует выполнить контроль на подлинность и количественное содержание всех компонентов газовой смеси. В отношении вспомогательных веществ (при их наличии) испытание на подлинность может выполняться для одного баллона из цикла наполнения (или для каждого непрерывного цикла наполнения). Меньшее количество баллонов может подвергаться испытаниям в случае использования аттестованных автоматизированных систем наполнения;
  1. d) в отношении газов, смешивание которых происходит до наполнения, следует выполнять те же принципы, что и в отношении наполнения одним газом, если на линии осуществляется непрерывный контроль «на линии» смеси газов, предназначенных для наполнения.
В отношении газов, смешивание которых происходит до стадии наполнения, следует исходить из тех же принципов, что и для газов, смешивание которых проводится в баллонах, при отсутствии непрерывного контроля «на лини» смеси газов, используемых для наполнения. Следует проводить испытания на содержание воды, если не обосновано иное. Допускается применять другие методики отбора проб и испытаний при наличии такого же уровня обеспечения качества.
  • В завершающие испытания переносных криогенных сосудов следует включать испытания на подлинность и количественное содержание в каждом сосуде, если иное не предусмотрено регистрационным досье. Выборочный контроль серий допускается проводить только в случае, если было доказано, что перед повторным наполнением критические характеристики остаточного газа в каждом сосуде остались неизменными.
  • Не требуется проводить отбор проб после повторного наполнения криогенных сосудов пользователя в месте использования (сосуды в лечебно-профилактических учреждениях или переносных криогенные сосуды) из специально предназначенных цистерн при наличии документа, подтверждающего качество содержимого цистерны. При этом после последовательных повторных наполнений производитель должен показать, что качество газа в сосудах поддерживается на установленном уровне.
  • Не требуется сохранять контрольные и архивные образцы серий продукции, если это не предусмотрено документацией.
  • Не требуется проведение последующего исследования стабильности, если первичное изучение стабильности было заменено использованием данных, содержащихся в научной литературе.

Транспортирование газов

  • Следует защищать наполненные газовые баллоны и переносных криогенные сосуды во время транспортирования, в частности, их следует доставлять заказчикам в чистом состоянии, соответствующем условиям их дальнейшего использования.

Термины и определения

баллон (cylinder): Транспортируемый контейнер вместимостью не более 150 л воды, находящийся под давлением (для целей данного приложения). Примечание – В настоящем приложении определение баллон подразумевает, в соответствующем контексте, понятие «связка баллонов» (упаковка). газ (gas): Вещество или смесь веществ, которые при давлении 1,013 бар (101,325 кПа) и температуре 15 °С находятся полностью в газообразном состоянии или при 50 °С давление паров превышает 3 бар (300 кПа) (ISO 10286:1996 Gas cylinders – Terminology. Bilingual edition). зона (area): Часть помещения, специально выделенная для производства медицинских газов. испытание гидростатическим давлением (hydrostatic pressure test): Испытание, проводимое с целью обеспечения безопасности в соответствии с требованиями национальных и международных норм для проверки того, что баллоны или резервуары могут выдержать высокие давления. клапан удержания остаточного давления (minimum pressure retention valve): Клапан, снабженный обратной системой, поддерживающей определенное давление (около 3—5 бар выше атмосферного давления) и предотвращающей загрязнение клапана при использовании. контейнер (container): Криогенный сосуд, цистерна, бак, баллон, связка баллонов или любая другая упаковка, которая вступает в непосредственный контакт с медицинским газом. криогенный газ (cryogenic gas): Газ, который при давлении 1,013 бар сжижается при температуре ниже минус 150 °С. криогенный сосуд (cryogenic vessel): Стационарный или переносной термически изолированный контейнер, сконструированный для хранения сжиженных или криогенных газов. Из криогенного сосуда газ отбирается в газообразном или жидком состоянии (для целей данного приложения). максимальный теоретический остаточный уровень примеси (maximum theoretical residual impurity): Примесь газа от возможного предыдущего загрязнения, оставшаяся в баллонах перед наполнением после предварительной обработки. Примечание – Вычисление максимального теоретического уровня примеси имеет значение только для сжатых газов в предположении, что эти газы ведут себя как идеальные. медицинский газ (medicinal gas): Любой газ или смесь газов, предназначенные для введения больным в терапевтических, диагностических или профилактических целях для оказания фармакологического воздействия и классифицируемые как лекарственные средства. нерасфасованный газ (bulk gas): Любой газ, предназначаемый для медицинского использования, который прошел все технологические стадии, за исключением стадии окончательной упаковки. обратный клапан (non-return valve): Клапан, который позволяет потоку проходить только в одном направлении. откачивать (evacuate): Удалять остаточный газ из контейнера с помощью вакуума. продувка (purge): Операция по опорожнению и прочистке баллона:
  • методом сброса и откачивания или
  • методом сброса, частичного создания избыточного давления рассматриваемым газом и его последующим сбросом.
распределительный коллектор (manifold): Оборудование или устройство, сконструированные для одновременного опорожнения или наполнения газом одного или более контейнеров. резервуар (tank): Стационарный контейнер для хранения сжиженного или криогенного газа. сброс (blowing down): Сброс давления до атмосферного значения. связка баллонов (cylinder bundle): Сборка жестко закрепленных в каркасе баллонов, которые подсоединяются к распределительному коллектору, транспортируются и используются как один блок. сжатый газ (compressed gas): Газ, который при наполнении под давлением остается полностью в газообразном виде при температуре минус 50 °С (ISO 10286). сжиженный газ (liquified gas): Газ, который при наполнении под давлением находится в двухфазном состоянии (газ над жидкостью) при температуре минус 50 °С. установка разделения воздуха (air separation plant): Установка для отбора атмосферного воздуха и его разделения путем очистки, фильтрации, сжатия, охлаждения, сжижения и дистилляции на газообразный кислород, азот и аргон. цистерна (tanker): Передвижной контейнер для хранения сжиженного или криогенного газа.

Общие положения

Лекарственные средства из растительного сырья имеют сложную природу и разнообразные характеристики, в связи с чем при их производстве особую роль играет контроль исходных материалов, условий хранения и переработки. Исходными материалами при производстве лекарственных средств из растительного сырья1 могут быть необработанные растения, растительное сырье2 или промежуточные продукты. Растительное сырье должно иметь требуемое качество и сопровождаться документацией для производителя промежуточных продуктов и лекарственных средств из растительного сырья. Для того чтобы убедиться в однородности состава растительного сырья, может потребоваться более подробная информация о способе его получения (выращивания). Важными факторами, влияющими на качество растительного сырья, являются выбор семян, условия выращивания и сбора. Эти факторы могут оказать влияние на стабильность готового продукта. Рекомендации в отношении системы обеспечения качества при выращивании и заготовке растений приведены в руководстве НМРС* «Руководство по выращиванию и сбору исходных материалов растительного происхождения (Guideline on Good Agricultural and Collection Practice for starting materials of herbal origin). Данное приложение распространяется на все исходные материалы растительного происхождения: лекарственные растения, растительное сырье и промежуточные продукты из растительного сырья. Иллюстрация применения настоящего стандарта (правил GMP) к производству лекарственных средств из растительного сырья приведена в таблице3.  
Стадия производстваПравила выращивания и сбора растений (GACP)4Часть II стандартаЧасть I Стандарта
Выращивание, сбор и заготовка растений, морских водорослей, грибов и лишайников и сбор экссудатов (выделений)
Резка и сушка растений, водорослей, грибов, лишайников и экссудатов (выделений)*
Отжим из растений и перегонка**
Измельчение, переработка экссудатов, экстракция из растений, разделение на фракции, очистка, концентрация или ферментация субстанций из растительного сырья
Дальнейшая переработка в готовую продукцию, включая упаковывание готового лекарственного средства
Примечание – Классификация исходных материалов по GMP зависит от их использования производителем лекарственного средства (держателем регистрационного досье). Материал может быть классифицирован как активная фармацевтическая субстанция, промежуточный или готовый продукт. Ответственность за классификацию несет производитель лекарственного средства.
  • Производитель должен убедиться, что эти стадии соответствуют требованиям, установленным при госу-
2 Термины «растительное сырье» и «промежуточный продукт из растительного сырья» даны по Директиве 2004/24/ЕС и эквивалентны терминам Европейской фармакопеи.1 В данном приложении под лекарственным средством из растительного сырья понимаются и традиционные лекарственные средства из растительного сырья. Растительное сырье (Herbal substances) – в основном, целое, разделенное и разрезанное растение, части растения, морских водорослей, грибов, лишайников в необработанной, обычно высушенной форме, но иногда и в свежем виде. Некоторые экссудаты (выделения) из растений, которые не прошли специальную обработку, также относятся к растительному сырью. В наименовании растительного сырья должны быть точно указаны используемая часть растения и ботаническое наименование по биноминальной системе. Промежуточный продукт из растительного сырья (Herbal preparations) – продукт, полученный путем переработки растительного сырья, например, экстракцией, перегонкой, отжимом, разделением на фракции, очисткой, концентрацией или ферментацией. К промежуточным продуктам относятся измельченное или превращенное в порошок растительное сырье, настойки, экстракты, эфирные масла и вещества, выделенные в процессе переработки. 3 Данная таблица детализирует таблицу 1 Части II в отношении растительного сырья. 4 Опубликованы Европейским Агентством по лекарственным средствам (ЕМЕА). *НМРС – комитет по лекарственным средствам из растительного сырья (Committee on Herbal Medicinal Products) Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМЕА – European Medicinal Agency).

Правила GMP EC 2019

дарственной регистрации. Для стадий, выполняемых в полевых условиях (в соответствии с указанными выше требованиями), следует, при необходимости, руководствоваться Правилами выращивания и сбора растений (GACP). На последующих стадиях резки и сушки следует руководствоваться правилами GMP. ** Экстракцию из растений и дистилляцию, если они входят в перечень заготовительных операций для обеспечения соответствия продукции требованиям спецификаций, допускается проводить в полевых условиях. При этом растения должны быть выращены в соответствии с требованиями GACP. Это допускается в исключительных случаях и должно быть отражено в требованиях, установленных при государственной регистрации. Для операций, выполняемых в полевых условиях, должно быть обеспечено ведение документации, контроль и аттестация в соответствии с требованиями GMP. Контролирующие органы могут осуществлять надзор за этими операциями.

Помещения и оборудование

Складские зоны

  • Растительное сырье следует хранить в отдельных зонах. Эти зоны должны быть защищены от проникания в них насекомых и животных, особенно грызунов. Следует предусмотреть эффективные меры против распространения животных и микроорганизмов, привносимых с растительным сырьем, для предотвращения ферментации или роста плесени, а также против перекрестного загрязнения. Карантинное хранение поступившего растительного сырья и допущенного к использованию должно быть организовано в различных выгороженных зонах.
  • Зоны хранения должны хорошо проветриваться. Порядок размещения упаковок не должен препятствовать свободной циркуляции воздуха.
  • Особое внимание следует уделять обслуживанию и чистоте складских зон, в которых может образовываться пыль.
  • Для хранения растений, экстрактов, настоек и другой продукции могут потребоваться особые условия по влажности, температуре и освещенности, которые необходимо обеспечить и контролировать.

Производственная зона

  • При отборе проб, взвешивании, смешивании и других технологических операциях с растительным сырьем и промежуточным продуктом, сопровождающихся пылеобразованием, следует принимать особые меры по поддержанию чистоты, а также по предотвращению перекрестного загрязнения (удаление пыли, выделение специальных помещений и т. п.).

Оборудование

  • Используемое в технологическом процессе оборудование, фильтрующие материалы и пр. должны быть совместимы с растворами экстрактов, чтобы не допустить выделение и нежелательную абсорбцию веществ, которые могут оказать влияние на продукт.

Документация

Спецификации на исходные материалы

  • Производители лекарственных средств из растительного сырья должны убедиться в том, что они используют только исходные материалы растительного происхождения, соответствующие требованиям GMP и требованиям, установленным при государственной регистрации.
Следует в полном объеме вести документацию о проведении аудитов поставщиков исходных материалов растительного происхождения, выполненных производителем лекарственного средства или по его поручению. Контрольный анализ активных субстанций имеет исключительно важное значение в оценке качества исходных материалов. Производитель должен убедиться, что поставщики растительного сырья или промежуточной продукции из лекарственного сырья выполняют требования Правил выращивания и сбора растений (GACP).
  • Помимо данных, приведенных в настоящем стандарте (Часть I, раздел 4), в спецификации на растительное сырье и промежуточные продукты, используемые для производства лекарственных средств, следует включать:
  • биноминальное наименование, принятое в ботанике с указанием, при необходимости, соответствующего классификатора (например, «Классификатор растений и животных» Карла Линнея); другую информацию, например, наименование культурного сорта растения и его хемотипическую разновидность;
  • подробную информацию о происхождении растения (страна или местность, и при необходимости, культура, время и способ заготовки, использование пестицидов, возможность загрязнения радиоактивными веществами и т.д.);
  • указание о том, какие части растения об использованы;
  • данные о методе сушки, если используются высушенные растения;
  • описание растения, а также данные его макрои микроскопического исследований;
  • результаты испытаний на подлинность, в т. ч. испытания на подлинность ингредиентов с известной фармакологической активностью или маркеров. Следует провести специальные тесты, если возникает подозрение о фальсификации или подмене лекарственного сырья; для определения подлинности необходимо иметь соответствующие образцы сравнения;

Правила GMP EC 2019

  • влажность растительного сырья, определенную в соответствии с нормативным документом*;
  • по возможности, описание основных ингредиентов, обладающих установленной фармакологической активностью, или маркеров;
  • методы определения содержания пестицидов и их допустимые концентрации в соответствии с нормативными документами или, при их отсутствии, аттестованным методом, если не предусмотрено иное*;
  • испытания на загрязнение грибами и/или бактериями (в т. ч. афлатоксинами, другими микотоксинами и пест-инфестацинами) и предельные значения допустимого загрязнения;
  • испытания на содержание токсичных металлов и других возможных посторонних примесей;
  • испытания на включение инородных материалов;
  • другие виды контроля в соответствии с нормативными документами**.
Любая обработка, обеспечивающая уменьшение загрязнений грибами, бактериями и пр., должна быть оформлена документально и включать в себя подробную информацию о процессе обработки, проводимых испытаниях и предельных значениях остаточного загрязнения.

Технологические инструкции

  • Технологические инструкции должны содержать описание различных операций, проводимых с растительным сырьем (очистка, сушка, измельчение, просеивание и пр.), а также данные о времени и температуре сушки и методах, используемых для контроля размеров фрагментов или частиц.
  • Особое внимание следует обратить на наличие инструкций и протоколов, удостоверяющих, что каждая упаковка тщательно осмотрена на предмет определения фальсификации, подмены или присутствия посторонних веществ (частиц металла или стекла, остатков или экскрементов животных, камней, песка и т.д.) или следов гниения или разложения.
  • Технологические инструкции должны также содержать порядок или способ удаления посторонних веществ и методы очистки (отбора) растительных материалов до помещения растительного сырья на хранение или до начала производства.
  • Инструкции по приготовлению должны содержать подробное описание растворителей, времени и температуры экстракции, стадий концентрации и методов работы.

Контроль качества

Отбор проб

  • Так как необработанное лекарственное сырье получают из отдельных растений, оно является неоднородным. Отбор проб должен проводить специально обученный персонал с соблюдением особой предосторожности. Подлинность каждой серии продукции должна быть подтверждена отдельным документом.
  • Следует сохранять контрольные образцы растительного материала, особенно, если растительное сырье не описано в нормативных документах***. При изготовлении порошков следует сохранять образцы неразмолотого растительного материала.
  • Персонал, выполняющий контроль качества, должен иметь специальную подготовку и опыт работы с растительным сырьем, промежуточными продуктами или лекарственными средствами из растительного сырья для проведения испытаний поставляемого растительного сырья на подлинность и наличие примесей, выявления роста колоний грибов, заражения паразитами, неоднородности и т. п. в полученном сырье.
  • Подлинность и качество растительного сырья, промежуточных продуктов и лекарственных средств из растительного сырья должны контролироваться в соответствии с нормативной документацией****
  • В правилах GMP EC указано «в соответствии с Европейской Фармакопеей».
** В правилах GMP EC указано «в соответствии с общей или специальной статьей на растительное сырье Европейской Фармакопеи». *** В правилах GMP EC указано «если оно не описано в Европейской Фармакопее и Фармакопее страны – члена ЕС. **** В правилах GMP ЕС указано на необходимость соответствия Европейскому руководству по качеству и спецификациям на лекарственные средства из растительного сырья и традиционные лекарственные средства из растительного сырья и, при необходимости, Европейской Фармакопее.

Общие положения

Отбор проб является важной операцией, при которой берется только малая часть материалов, предназначенных для производства всей серии продукции. Непредставительная проба не позволяет дать гарантированное заключение о качестве всей серии. Правильный отбор проб является одним из основных компонентов системы обеспечения качества. Примечание – Порядок отбора проб приведен в 6.11–6.14 Части I настоящего стандарта. В настоящем приложении приведены дополнительные указания по отбору проб исходных и упаковочных материалов.

Персонал

  • Персонал, занимающийся отбором проб, должен проходить начальное и систематическое повторное обучение по вопросам отбора проб. Программы обучения должны включать в себя:
  • план отбора проб;
  • письменные инструкции по отбору проб;
  • методы и оборудование, используемые при отборе проб;
  • методы предотвращения перекрестного загрязнения;
  • меры предосторожности при работе с нестабильными и/или стерильными веществами;
  • оценку внешнего вида материалов, упаковок и этикеток;
  • порядок документального оформления любых непредвиденных или необычных обстоятельств.

Исходные материалы

  • Подлинность всей серии исходных материалов может быть гарантирована, как правило, только при взятии проб из всех упаковок и проведении теста на подлинность каждой пробы. Допускается отбор проб из части упаковок при наличии аттестованной методики, исключающей возможность неправильной маркировки любой упаковки с исходными материалами.
  • При аттестации такой методики следует учитывать:
  • данные о производителе и поставщике, а также уровень выполнения ими требований настоящего стандарта;
  • систему обеспечения качества предприятия-производителя исходных материалов;
  • условия производства и контроля исходных материалов;
  • характер и свойства исходных материалов, а также получаемой из них продукции.
По этим данным можно аттестовать методику, допускающую отбор проб не из каждой упаковки с исходными материалами при выполнении следующих условий:
  • исходные материалы поступают от одного производителя или с одного предприятия;
  • исходные материалы поступают непосредственно от производителя или в опечатанной производителем упаковке, причем этот поставщик имеет безупречную репутацию, а аудит его системы обеспечения качества регулярно проводится покупателем (производителем лекарственных средств) или официально уполномоченным лицом.
Методику нельзя аттестовать в следующих случаях:
  • исходные материалы поступают от посредников и производитель неизвестен или не прошел аудит;
  • исходные материалы используются для производства парентеральной продукции.
  • Качество серии исходных материалов может быть оценено путем отбора репрезентативной пробы и проведения испытаний. Для этой цели могут использоваться пробы, взятые для проведения теста на подлинность. Количество образцов, отбираемых для получения репрезентативной пробы, определяется статистическим методом и указывается в плане отбора проб. Количество отдельных образцов, которые могут быть смешаны для получения общей пробы, определяется с учетом вида материала, данных о поставщике, а также однородности этой общей пробы.

Упаковочные материалы

  • При составлении плана отбора проб упаковочных материалов необходимо принимать во внимание, как минимум, их количество, требуемое качество, характер материалов (например, первичные упаковочные материалы и/или печатные упаковочные материалы), методы производства, а также информацию о системе обеспечения качества у производителя упаковочных материалов, полученную при проведении аудита. Количество отбираемых проб определяется статистически и указывается в плане отбора проб.

Общие положения

Жидкости, кремы и мази могут быть особенно предрасположенными к микробному и иному загрязнению. Поэтому необходимо принимать специальные меры по предупреждению любого вида загрязнения.

Помещения и оборудование

  • Для защиты от загрязнения при производстве и перемещении продукции рекомендуется использовать закрытые системы. Производственные зоны, в которых находится открытая продукция или открытые чистые упаковки, как правило, следует оборудовать эффективной системой вентиляции, имеющей фильтры очистки воздуха.
  • Конструкция и расположение реакторов, емкостей, трубопроводов и насосов должны предусматривать удобство их очистки и, при необходимости, дезинфекции. В частности, в конструкции оборудования должно быть сведено к минимуму наличие недоступных зон и тупиков, в которых могут концентрироваться остатки материалов, вызывающие размножение микроорганизмов.
  • По возможности, не следует использовать оборудование из стекла. Как правило, детали оборудования, входящие в контакт с продукцией, должны быть изготовлены из высококачественной нержавеющей стали.

Производство

  • Должны быть установлены требования к химическому и микробиологическому качеству воды, используемой в производстве, а также должен обеспечиваться контроль выполнения этих требований. Во избежание риска размножения микроорганизмов следует надлежащим образом организовать обслуживание систем подготовки воды. После обработки систем подготовки воды химическими средствами их необходимо промыть по аттестованной методике, гарантирующей полное удаление дезинфицирующих веществ.
  • Качество материалов, получаемых в цистернах, следует проверять до их перемещения в емкости для хранения.
  • Следует контролировать передачу материалов по трубопроводам, чтобы гарантировать их поступление в нужное место.
  • В помещениях, где содержится открытая продукция или чистые упаковки, не допускается нахождение материалов, способствующих выделению волокон и других загрязняющих веществ (например, картонных или деревянных поддонов).
  • Во время операций наполнения следует обеспечивать однородность (гомогенность) смесей, суспензий и т. п. Процесс перемешивания и наполнения подлежит аттестации (испытаниям). Особое внимание необходимо уделять обеспечению однородности смеси в начале, после остановок и в конце процесса наполнения.
  • Если готовый продукт упаковывается не сразу после окончания производственных операций, необходимо установить максимально допустимое время до его упаковки и соответствующие условия хранения.
Производство аэрозолей для ингаляций, наполняемых в баллоны, снабженных дозирующими клапанами и находящихся под давлением, обладает характерными особенностями, и к нему предъявляются специальные требования. Условия производства должны обеспечивать максимальную защиту продукта от загрязнения микроорганизмами и частицами. Особое значение имеет качество деталей клапанов, а в случае суспензий – их однородность.

Общие положения

  • Как правило, используются два метода производства и наполнения:
  1. двухступенчатый метод (наполнение под давлением).
Активный ингредиент вводится в пропеллент с высокой точкой температуры кипения, упаковка наполняется дозой активного ингредиента, на нее надевается клапан, и пропеллент с низкой точкой температуры кипения вводится через отверстие клапана, образуя готовый продукт. Температура активного ингредиента поддерживается низкой во избежание потерь за счет испарения;
  1. одноступенчатый метод (холодное наполнение).
Активный ингредиент вводится в смесь пропеллентов под высоким давлением и/или при низкой температуре. Затем проводится наполнение упаковки в один прием.

Помещения и оборудование

  • Производство и наполнение рекомендуется проводить, по возможности, в закрытых системах. 3 Там, где продукция или ее чистые компоненты содержатся открытыми, помещения должны соответствовать, как минимум, зоне Воздух в них должен подаваться через фильтры, а доступ осуществляться через воздушные шлюзы.

Производство и контроль качества

  • Дозирующие клапаны для аэрозолей являются более сложными, по сравнению с большинством устройств, используемых в фармацевтической промышленности. Технические условия на них, методики отбора образцов и контроль дозирующих клапанов должны соответствовать требованиям, предъявляемым к качеству такой продукции. Особое значение имеет проведение аудита системы обеспечения качества у производителя дозирующих клапанов.
  • Все летучие вещества (например, жидкие или газообразные пропелленты) должны быть пропущены через фильтр, удерживающий частицы с размерами более 0,2 мкм. Рекомендуется, по возможности, проводить дополнительную фильтрацию непосредственно перед наполнением.
  • Упаковки и клапаны должны проходить очистку по аттестованной (испытанной) методике, учитывающей свойства продукции и обеспечивающей отсутствие загрязнения вспомогательными технологическими средствами (например, смазочными), а также микробного загрязнения. После очистки клапаны следует хранить в чистых закрытых упаковках. Во избежание внесения загрязнения при последующих операциях (например, при отборе проб для проведения испытаний) необходимо принимать меры предосторожности. Упаковки должны поступать на линию наполнения очищенными или очистка должна проводиться на линии непосредственно перед наполнением.
  • Необходимо обеспечить однородность суспензии в точке наполнения в ходе всего процесса наполнения.
  • При использовании двухступенчатого метода для получения заданной смеси необходимо обеспечить точную массу вводимых веществ на обоих этапах. Поэтому во многих случаях целесообразен 100 %-ный контроль массы на каждом этапе.
  • Контроль после наполнения должен подтвердить отсутствие утечек. Все проверки на наличие утечек следует проводить так, чтобы не допустить микробного загрязнения или остаточной влаги.

Основные принципы

Данное приложение применяется ко всем типам компьютеризированных систем, используемых в области применения настоящего стандарта. Компьютеризированная система представляет собой набор программных компьютерное оборудование, которые совместно выполняют определенные функции. Применение компьютеризированной системы и информационно-технологическая инфраструктура должны быть аттестованы. Если компьютеризированная система заменяет ручное управление, это не должно приводить к снижению качества продукции, технологического контроля или обеспечения качества. Общий риск процесса не должен возрастать.

Общие положения

1   Анализ рисков

Анализ рисков должен выполняться в течение жизненного цикла компьютеризированной системы в целях обеспечения безопасности пациентов, целостности данных и качества продукции. Решения по объему испытаний и контролю целостности данных должны основываться на обоснованной и документально оформленной оценке рисков компьютеризированной системы.

2  Персонал

Следует организовать взаимодействие между всеми лицами, имеющими отношение к данному процесс, включая владельцев процесса и системы, уполномоченных лиц и информационнотехнологический персонал. Весь персонал должен иметь необходимую квалификацию, уровень доступа и нести ответственность за выполнение своих обязанностей.

3  Поставщики продукции и услуг

  • Если для поставки, установки, наладки, задания конфигурации, интегрирования, аттестации, технического обслуживания (в том числе через удаленный доступ), модификации или поддержания компьютеризированных систем, оказания связанных с ними услуг или обработки данных привлекаются третьи лица (в частности, поставщики продукции и услуг), то между производителем и указанными третьими лицами заключаются договоры. Такие договоры должны предусматривать ответственность третьих лиц за выполнение своих обязанностей. Аналогичные требования предъявляются к информационно-технологическим подразделениям.
  • Основными требованиями к поставщикам продукции или услуг являются их компетентность и надежность. Необходимость в аудите рекомендуется определять с использованием оценки рисков.
  • Документация, прилагаемая к коммерчески доступным готовым для использования программным продуктам, должна быть рассмотрена пользователями, которые подлежат контролю, на предмет соответствия требованиям производителя.
  • Информация о системе качества и аудитах поставщиков или разработчиков программного обеспечения и установленных систем должна быть доступна для предоставления лицам, осуществляющим контроль, по их требованию.

Стадия разработки

4   Аттестация

  • Документация аттестации я и отчеты должны охватывать соответствующие стадии жизненного цикла компьютеризированной системы. Производитель должен обосновать свои стандарты, протоколы, критерии приемлемости, инструкции и записи на основе оценки рисков.
  • Документация по аттестации должна включать протоколы контроля изменений (если требуется) и отчеты о любых отклонениях, выявленных при аттестации.
  • Следует иметь действующий перечень (реестр) всех используемых компьютеризированных систем с указанием их функций в рамках области применения настоящего стандарта.
Для критических систем следует иметь подробное действующее описание физических и логических взаимосвязей, потоков данных и интерфейсов с другими системами или процессами, данные о всем компьютерном оборудовании и программном обеспечении и мер безопасности.
  • Спецификации требований пользователя (задание на разработку) должны описывать необходимые функции системы на основе документально оформленной оценки рисков и соблюдения настоящего стандарта. Требования пользователя должны прослеживаться в течении всего жизненного цикла системы.

Правила GMP EC 2019

  • Пользователь должен предпринять все меры, гарантирующие, что компьютеризированная система разработана в соответствии с системой обеспечения качества. Поставщик должен быть оценен соответствующим образом.
  • Для аттестации компьютеризированных систем, разработанных по индивидуальному заказу или модифицированных в соответствии с требованиями заказчика, необходимо разработать методику оценки качества и эксплуатационных характеристик системы на всех этапах ее жизненного цикла с оформлением соответствующих отчетов.
  • Следует предоставить свидетельства соответствия методик контроля и тестирования. В частности, следует пределы параметров системы (процесса), границы данных и действия в случае ошибок. Необходимо документально оформить оценку соответствия автоматизированных средств тестирования и режимов их работы.
  • Если данные переводятся в другой формат или систему данных, то аттестация должна включать проверку неизменности значения и/или смысла данных в процессе их переноса.
 

Стадия эксплуатации

5  Данные

Компьютеризированные системы, осуществляющие электронный обмен данных с другими системами, должны иметь соответствующие встроенные средства контроля правильного и безопасного ввода и обработки данных с целью минимизации рисков.

6  Контроль точности

Для критических данных, вводимых вручную, необходимо предусмотреть дополнительный контроль точности ввода данных. Этот контроль может осуществляться вторым оператором или с помощью аттестованных электронных средств. Критичность и возможные последствия ошибок или неправильного ввода данных в систему должны быть учтены при анализе рисков.

7  Хранение данных

  • Следует защищать от искажений как физическими, так и электронными мерами. Следует проверять доступность, читаемость и точность сохраненных данных. Доступ к данным должен быть обеспечен на протяжении всего периода их хранения.
  • Следует выполнять регулярное резервное копирование всех необходимых данных. Сохранность и точность резервных копий, а также возможность восстановления данных должны быть проверены в процессе аттестации и периодически контролироваться.

8  Распечатки

  • Следует иметь возможность получения четких печатных копий данных, хранящихся в электронном виде.
  • Для записей, сопровождающих разрешение на выпуск серии, должна быть предусмотрена возможность получения распечаток, указывающих, изменялись ли какие-либо данные с момента их первоначального ввода.

9  Контрольные следы

Следует предусмотреть внесение в систему записей всех существенных изменений и удалений, связанных с применением настоящего стандарта (система, создающая «контрольные следы»), прибегая к анализу рисков. Следует таких документально оформлять причины изменений или удалений Контрольные следы должны быть доступными, должна быть возможность их преобразования в понятную для пользователей форму, их следует регулярно рассматривать.

10  Внесение изменений и изменение конфигурации

Любые изменения в компьютеризированной системе, включая конфигурацию системы, должны проводиться только контролируемым способом в соответствии с инструкцией.

11  Периодическая оценка

Следует периодически оценивать компьютеризированные системы ля подтверждения того, что они соответствуют результатам и настоящему стандарту. При этом следует, где требуется, оценивать текущие функциональные возможности, данные об отклонениях, сбоях, проблемах, истории обновлении, отчеты об эксплуатации, надежности, защищенности и о проведении аттестации.

12  Безопасность

  • Следует предусмотреть физические и логические средства защиты для ограничения доступа к компьютеризированной системе только лиц, имеющими на это право. Средства для предотвращения несанкционированного доступа к системе могут включать в себя использование ключей, карточек доступа, персональных кодов с паролями, биометрических данных, ограничения доступа к компьютерному оборудованию и зонам хранения данных.
  • Степень защиты зависит от критичности компьютеризированной системы.
  • Создание, изменение и аннулирование прав доступа должно быть оформлено документально.

Правила GMP EC 2019

  • Следует разработать систему контроля данных и документов для идентификации операторов, которые входят в систему, и для регистрации изменения, подтверждения или удаления данных, включая дату и время.

13  Действия при сбоях в работе

Следует регистрировать и анализировать все сбои в работе, включая системные сбои и ошибки данных. Необходимо установить основную причину критических сбоев и использовать эту информацию в качестве основы корректирующих и предупреждающих действий.

14  Электронная подпись

Документы в электронной форме могут быть заверены электронной подписью. Электронные подписи должны: а) в рамках организации иметь ту же силу, что и подписи от руки;
  1. b) быть неразрывно связанными с соответствующими документами; с) включать время и дату, когда они были поставлены.

15  Выпуск серии

В случаях, когда выпуск серии продукции осуществляется с использованием компьютеризированной системы, она должна предоставлять доступ для выпуска серии только уполномоченному лицу и четко идентифицировать и регистрировать уполномоченное лицо, которое одобрило и выпустило серию. Эти действия должны осуществляться с использованием электронной подписи.

16  Непрерывность работы

С целью обеспечения работоспособности компьютеризированных систем, сопровождающих критические процессы, необходимо принять меры предосторожности для гарантии непрерывности поддержки этих процессов в случае выхода системы из строя (например, с использованием ручной или дублирующей системы). Время, необходимое для введения в действие дублирующих средств, должно учитывать риски и соответствовать конкретной компьютеризированной системе и сопровождаемому процессу. Эти меры должны быть надлежащим образом оформлены документально и проверены.

17  Архивирование данных

В случае необходимости архивирования данные следует проверять на доступность, удобство чтения и целостность. Если в компьютеризированной системе необходимо провести существенные изменения (например, компьютерного оборудования или программного обеспечения), следует обеспечить и проверить возможность восстановления данных.

Термины и определения

Владелец процесса (process owner): лицо, ответственное за рабочий процесс; Владелец системы (system owner): лицо, ответственное за доступ и техническое обслуживание компьютеризированной системы и безопасности данных, находящихся в этой системе; Жизненный цикл (life cycle): все стадии существования компьютеризированной системы от постановки задачи до прекращения эксплуатации, включая задание исходных требований разработку, программирование, тестирование, установку, пользование и обслуживание; Информационно-технологическая инфраструктура (IT Infrastructure): компьютерное оборудование и программное обеспечение, такое как сетевые и операционные системы, которые позволяют применять их для выполнения определенных функций; Компьютеризированная система, изготовленная по индивидуальному заказу (bespoke/customized computerized system): индивидуально разработанная компьютеризированная система для обеспечения конкретного процесса; Приложение (application): программное обеспечение, установленное на определенной платформе или компьютерном оборудовании и выполняющее специальные функции; Серийное программное обеспечение (commercial off the shelf software): коммерчески доступное программное обеспечение, пригодность которого для использования продемонстрирована большим количеством пользователей.
Примечание – Производитель продукции, для которой ионизирующее облучение является составной частью технологического процесса, должен также руководствоваться нормативными документами, регламентирующими использование ионизирующего излучения при производстве лекарственных средств.

Общие положения

Ионизирующее излучение может использоваться в производственном процессе для снижения бионагрузки, стерилизации исходных материалов, упаковки или изделий, обработки препаратов на основе крови и других целей. Существует два вида радиационных установок: с радионуклидными источниками гаммаизлучения и с ускорителями электронов высокой энергии. Источники гамма-излучений: используются два режима обработки: а) порционный (по сериям): серия продукции размещается в фиксированном положении вокруг источника излучения и не может быть загружена или выгружена во время облучения;
  1. b) непрерывный: автоматизированная транспортная система доставляет продукцию в камеру для облучения, перемещает ее с установленной скоростью по заданному маршруту, а затем выводит из камеры.
Радиационные установки с ускорителями электронов: продукцию перемещают под непрерывным или импульсным пучком электронов высокой энергии, который сканируют в обоих направлениях перпендикулярно к перемещению продукции.

Ответственность

  • Радиационную обработку продукции может проводить непосредственно ее производитель или по контракту организация, имеющая в распоряжении радиационную установку. При этом они должны иметь разрешения, оформленные в установленном порядке.
  • Производитель фармацевтической продукции несет ответственность за качество продукции, в т. ч. за результаты воздействия ионизирующего излучения. Организация, проводящая радиационную обработку, несет ответственность за то, чтобы каждая упаковка получила дозу, определенную производителем (в т. ч. упаковка с продукцией, самая удаленная от источника излучения).
  • Требуемая поглощенная доза с указанием установленных предельных значений должна быть указана в документации на продукцию (регистрационном досье).

Дозиметрия

  • Дозиметрия — измерение поглощенной дозы ионизирующего излучения с помощью дозиметров. Понимание принципов работы и правильное использование техники имеют важное значение для аттестации (испытаний), наладки и контроля процесса.
  • Калибровка каждой партии рабочих дозиметров должна быть прослеживаемой вплоть до национального или международного эталонов. Следует строго соблюдать установленную периодичность калибровки.
  • Для определения изменения поглощения штатных дозиметров после облучения как при калибровке, так и при проведении дозиметрии должен использоваться один и тот же прибор. При использовании разных приборов они должны быть калиброваны в абсолютных единицах поглощения.
  • В зависимости от типа используемых дозиметров необходимо учитывать возможные источники погрешности, зависящие от влажности, температуры, периода времени между облучением и измерением, а также мощности поглощенной дозы.
  • Приборы, используемые для измерения изменения поглощения дозиметров по длине волны и для измерения толщины дозиметров, необходимо калибровать. Периодичность калибровки зависит от назначения, стабильности и способа применения используемого прибора.

Аттестация (испытания) процесса

  • Аттестация (испытания) – действие, доказывающее, что процесс, т.е. получение продукцией заданной поглощенной дозы, достигает ожидаемых результатов. Требования к аттестации (испытаниям) приведены в руководствах по использованию ионизирующего излучения в производстве лекарственных средств*.
  • Аттестация (испытания) должна включать в себя составление карты дозного поля, чтобы установить распределение поглощенной дозы внутри облучаемого контейнера с продукцией при определенной конфигурации упаковки продукции.
  • Спецификации на процесс облучения должны включать в себя:
  1. описание упаковки продукции;
  2. конфигурацию(и) укладки продукции внутри контейнера. Если в контейнере находится продукция различных видов, необходимо обратить особое внимание на возможное недооблучение продукции с высокой плотностью или затенение других изделий такой продукцией. Каждый способ укладки в контейнер разных видов продукции должен быть описан в технической документации и аттестован;
  3. конфигурацию расположения контейнеров вокруг источника (порционный режим) или маршрут облучаемых объектов внутри камеры для облучения (непрерывный режим);
  4. верхнее и нижнее предельно допустимые значения поглощенной дозы в продукции (и соответствующие показания дозиметров);
  5. верхнее и нижнее предельные значения поглощенной дозы в продукции по всему объему контейнера и соответствующие методы дозиметрии для контроля этих значений;
  6. другие параметры процесса, в т. ч. мощность поглощенной дозы, максимальное время облучения, количество циклов облучения и т. д.
Если облучение проводится по контракту третьей стороной, в контракт должны быть включены, как минимум, требования, указанные в перечислениях d) и е).

Аттестация установки

Общие положения

  • Аттестация заключается в экспериментальном получении и документировании фактов, доказывающих, что радиационная установка способна в течение длительного времени функционировать в установленных пределах согласно документации на процесс. Согласно данному приложению, установленные пределы — максимальное и минимальное допустимые значения поглощенной дозы в продукции (по всему объему облучаемого контейнера). Изменения в работе установки, которые могут привести к выходу значений поглощенной дозы за эти пределы, ни при каких условиях не должны происходить без ведома оператора.
  • Аттестация должна включать в себя:
  1. основные параметры установки;
  2. карту дозного поля;
  3. документирование;
  4. требования к повторному вводу установки в эксплуатацию.

Источники гамма-излучения Основные параметры

  • Поглощенная доза в продукции зависит от следующих основных факторов:
  1. активности и геометрии источника излучения;
  2. расстояния от источника до контейнера;
  3. продолжительности облучения, контролируемой таймером или скоростью движения конвейера
  4. состава и плотности материала, а также наличия другой продукции между источником и рассматриваемой частью контейнера.
  • Суммарная поглощенная доза зависит также от маршрута, по которому движутся контейнеры при непрерывном режиме облучения, или от конфигурации загрузки при порционном режиме облучения и количества циклов облучения.
  • При фиксированном маршруте (при непрерывном облучении) или при фиксированной конфигурации загрузки (при порционном режиме облучения), а также для постоянной мощности источника и вида продукции основным параметром установки, контролируемым оператором, является скорость конвейера или время, установленное на таймере.

Карта дозного поля

  • При определении карты дозного поля камера для облучения должна быть заполнена контейнерами с муляжами или образцами продукции однородной плотности. Дозиметры должны быть расположены не менее чем в трех заполненных контейнерах, окруженных аналогичными контейнерами или муляжами продукции. Если продукция уложена неравномерно, дозиметры должны быть размещены в большем количестве контейнеров.
* Например, в ГОСТ Р ИСО 11137 (прим. разработчикастандарта).
  • Расположение дозиметров зависит от размеров облучаемого контейнера. Например, для контейнеров размером 1,0 х 1,0 х 0,5 м дозиметры могут располагаться дозиметров в узлах трехмерной решетки с шагом 20 см, с учетом внешней поверхности контейнера. Если предполагаемые зоны с максимальной и минимальной дозами известны из предыдущих опытов, то часть дозиметров может быть изъята из зон со средними значениями доз и помещена в зоны с экстремальными значениями дозы с шагом 10 см.
  • В результате этой процедуры должны быть определены минимальная и максимальная поглощенные дозы, полученные продукцией в контейнере и на его поверхности для заданной комбинации параметров установки и облучения, плотности и конфигурации укладки.
  • В идеальном случае для определения карты дозного поля следует использовать эталонные дозиметры, поскольку они имеют наибольшую точность. Допускается использовать штатные дозиметры. При этом в зонах с предполагаемыми максимальными и минимальными значениями поглощенной дозы облучения, а также в точках, предназначенных для контроля процесса, возле штатных дозиметров рекомендуется помещать эталонные дозиметры. Полученные значения поглощенной дозы будут иметь случайную погрешность, которая может быть определена путем многократных измерений.
  • Минимальная наблюдаемая доза, измеряемая штатными дозиметрами, необходимая для получения всеми контейнерами минимальной требуемой дозы, должна быть установлена с учетом случайной погрешности используемых штатных дозиметров.
  • Во время определения карты дозного поля параметры установки необходимо поддерживать постоянными, контролировать и регистрировать. Эти записи вместе с результатами дозиметрии и другими полученными протоколами следует сохранять.

Радиационные установки с ускорителями электронов Основные параметры установки

  • Поглощенная доза ионизирующего излучения в продукции зависит от следующих основных факторов:
  1. характеристики пучка (энергии электронов, среднего тока пучка, ширины развертки и неравномерности пучка по ширине развертки);
  2. скорости конвейера;
  3. состава и плотности продукции;
  4. состава, плотности и толщины материала, находящегося между выходным окном и облучаемой частью продукции;
  5. расстояния от выходного окна до контейнера.
  • Основными параметрами, контролируемыми оператором, являются характеристики пучка и скорость конвейера.

Карта дозного поля

  • При определении карты дозного поля дозиметры следует располагать между слоями гомогенного поглотителя, имитирующего реальную продукцию, или между слоями реальной продукции однородной плотности так, чтобы не менее 10 измерений были проведены в пределах максимального пробега электронов (пункты 18–21 данного приложения).
  • При определении карты дозного поля по объему облучаемого объекта параметры радиационной установки необходимо поддерживать постоянными, контролировать и регистрировать. Эти записи следует сохранять вместе с результатами дозиметрии и другими данными.

Повторный ввод установки в эксплуатацию

  • Процедура повторного ввода в эксплуатацию должна проводиться заново каждый раз, когда происходят изменения процесса или параметров радиационной установки, способные привести к изменению распределения поглощенной дозы в контейнере для облучения (например, при замене облучателя радиационной установки). Объем работ по повторному вводу в эксплуатацию зависит от степени изменений, внесенных в конструкцию облучателя радиационной установки или конфигурацию загрузки. При наличии сомнений процедуру повторного ввода установки в эксплуатацию следует провести заново.

Помещения

  • Во избежание перекрестного загрязнения в помещении должны быть предусмотрены меры по разделению облученных и необлученных контейнеров. Если материалы находятся в закрытых контейнерах и отсутствует риск перекрестного загрязнения, нет необходимости при облучении отделять фармацевтические материалы от нефармацевтических. Любая возможность загрязнения продукции радионуклидами должна быть исключена.

Технологический процесс

  • Контейнеры с продукцией следует устанавливать в соответствии с конфигурацией загрузки, определенной в процессе аттестации (испытаний).
  • В ходе облучения поглощенная доза на поверхности контейнера должна контролироваться в соответствии с аттестованными (испытанными) дозиметрическими методиками. Зависимость между этой дозой и дозой, поглощенной продукцией внутри контейнера, должна быть установлена при аттестации (испытаниях) радиационной установки.
  • Для того чтобы различать облученные и необлученные контейнеры, допускается использование индикаторов ионизирующего излучения. Однако их не следует использовать в качестве единственного средства, определяющего правильность проведения процесса.
  • Одновременную обработку разных видов продукции в одной загрузке следует проводить только тогда, когда по результатам эксплуатации установки или по другим данным установлено, что поглощенная доза в каждом виде продукции находится в установленных пределах.
  • Получение требуемой поглощенной дозы облучения за несколько циклов излучения должно быть согласовано между производителем и организацией, проводящей облучение. Полная доза облучения должна быть получена в течение предварительно установленного интервала времени. Производитель должен быть уведомлен о фактах незапланированных перерывов между циклами облучения, если продолжительность перерывов превышает ранее согласованные значения.
  • Облученная продукция всегда должна быть отделена от необлученной. Способы достижения этого включают в себя использование индикаторов радиации (пункт 31) и соответствующей планировки помещений (пункт 28).

Гамма-излучение

  • При непрерывном режиме облучения дозиметры должны быть расположены таким образом, чтобы под воздействием излучения одновременно находились не менее двух дозиметров.
  • При порционном режиме в точке контроля минимального значения поглощенной дозы облучения должны быть расположены не менее двух дозиметров.
  • При непрерывном режиме облучения должна быть предусмотрена индикация требуемого рабочего положения источника. Положение источника и движение конвейера должны быть связаны блокировкой. Скорость движения конвейера необходимо постоянно контролировать и регистрировать. 38 При порционном режиме облучения (по сериям) перемещение источника и продолжитель-
ность каждого облучения продукции должны контролироваться и регистрироваться.
  • Следует корректировать время облучения и скорость движения конвейера с учетом распада или дозарядки источника излучения. Периодичность аттестации (испытаний) параметров установки или скорости конвейера должна соответствовать параметрам излучателя.

Радиационная установка с ускорителем электронов

  • Дозиметр должен быть размещен на каждом контейнере в контрольной точке.
  • Необходимо непрерывно регистрировать среднее значение тока пучка, энергию электронов, ширину развертки и скорость конвейера. Эти параметры, за исключением скорости конвейера, необходимо проверять через определенные интервалы времени, установленные при аттестации, поскольку они подвержены спонтанному изменению.

Документация

  • Количество поступивших контейнеров и контейнеров, прошедших облучение и вывезенных с предприятия, должно совпадать и соответствовать значениям, указанным в сопроводительной документации. Любые расхождения должны протоколироваться и расследоваться.
  • Оператор радиационной установки должен подтверждать в письменном виде диапазон значений поглощенных доз, полученных каждым контейнером при каждой загрузке или в серии продукции.
  • Технологические протоколы и протоколы контроля для каждой серии продукции, прошедшей облучение, должны проверяться и подписываться специально назначенным лицом и храниться на предприятии. Метод и место хранения должно быть определено по договоренности между организацией, проводившей облучение, и производителем.
  • Документация, относящаяся к аттестации (испытаниям) радиационной установки, должна храниться в течение одного года после истечения срока годности или, по крайней мере, в течение пяти лет после выпуска последней продукции, прошедшей облучение на этой установке, в зависимости от того, какой период дольше.

Микробиологический контроль

  • Ответственность за проведение микробиологического контроля, в т. ч. за контроль окружающей среды в месте производства продукции и контроль продукции перед облучением, проводимый в соответствии с нормативной документацией, несет производитель лекарственных средств.

Общие положения

Лекарственные средства для клинических исследований должны быть изготовлены в соответствии с правилами производства лекарственных средств (GMP), изложенными в настоящем стандарте. Следует принимать во внимание и другие руководства с учетом стадии разработки препарата. Методики работы должны быть гибкими и допускать внесение изменений по мере получения дополнительных данных о процессе и соответствовать стадии разработки препарата. При клинических исследованиях может возникнуть дополнительный риск для субъектов исследований по сравнению с пациентами, которые принимают имеющиеся на рынке препараты. Целью правил GMP в применении к производству лекарственных средств для клинических исследований является исключение риска для субъектов исследований и влияния на результаты клинических исследований недостаточных безопасности, качества или эффективности, обусловленных недостатками в производстве. В равной мере эти требования предназначены для обеспечения постоянства от серии к серии одного и того же лекарственного средства для исследований, используемого в одном или в разных клинических исследованиях, а также документального оформления и обоснования изменений в процессе разработки исследуемого лекарственного средства. Производство лекарственных средств для исследований связано с дополнительной сложностью по сравнению с зарегистрированными лекарственными средствами из-за отсутствия установленного порядка, разных схем клинических исследований и, как следствие, разных требований к упаковкам, необходимости рандомизации и кодирования (маскирования, использования слепого метода), а также из-за большого риска перекрестных загрязнений и перепутывания препаратов. Более того, данные об эффективности и токсичности препарата могут быть неполными, процесс может быть не аттестован в полном объеме или могут использоваться зарегистрированные лекарственные средства, которые были переупакованы или модифицированы. В связи с этим персонал должен в полной мере понимать правила GMP в отношении лекарственных средств для исследований и пройти соответствующую подготовку. Должно быть установлено взаимодействие со спонсорами клинических исследований, на которых лежит вся ответственность по вопросам клинических исследований, включая качество лекарственных средств для исследований. Возросшая сложность технологических процессов требует применения высокоэффективной системы обеспечения качества. В данном приложении также установлены требования к оформлению заказов, отгрузке, транспортированию и возврату материалов для клинических исследований, которые взаимосвязаны и дополняют руководство по клиническим исследованиям (Good Clinical Practice). Примечания
  • Лекарственные средства, не предназначенные для исследования
Субъектам клинических исследований могут быть предоставлены препараты, которые не являются испытуемым препаратом, плацебо или препаратом сравнения. Такие препараты могут применяться для сопутствующей терапии или для оказания медицинской помощи с целью профилактики, диагностики или лечения, и/или вследствие необходимости обеспечения адекватного медицинского ухода, предусмотренного для субъектов исследований. Такие средства также допускается применять в установленном порядке для того, чтобы вызвать физиологическую реакцию. Эти препараты не являются лекарственными средствами для исследований и могут быть предоставлены спонсором или исследователем. Спонсор должен гарантировать, что данные препараты соответствуют запросу (заявке) на разрешение проведения клинических исследований и имеют требуемое качество с учетом цели исследований. При этом он должен принять во внимание источник препаратов, являются ли они зарегистрированными лекарственными средствами и были ли они переупакованы. Рекомендуется привлекать к этой работе уполномоченное лицо и учитывать его мнение.
  • Лицензирование производства и подготовка к применению
Как все производство, так и отдельные стадии производства лекарственных средств для исследований, а также различные процессы их разделения, упаковки или их передача подлежат лицензированию. Лицензия на производство лекарственных средств не требуется для подготовки к применению лекарственных средств для исследований. Под подготовкой к применению понимается простой процесс, который включает в себя:
  • растворение или диспергирование лекарственного средства для исследований для его введения пациенту, или
  • разведение или смешивание лекарственных средств для исследований с другим веществом (веществами), используемого(ых) как носитель с целью введения лекарственного средства.
Смешивание нескольких ингредиентов вместе, включая действующее вещество, с целью получения лекарственного средства для исследований не является подготовкой к применению. * Для обеспечения идентичности текста с Правилами GMP ЕС в нем сохранены ссылки на нормативноправовые документы ЕС (прим. разработчика стандарта).. Лекарственное средство для исследований должно быть в наличии до процесса подготовки к применению. Процесс подготовки к применению следует выполнять непосредственно перед введением. Описание такого процесса следует привести в заявлении на выдачу разрешения на проведение клинического исследования и/или в досье на лекарственное средство для исследований и в протоколе клинического исследования либо в соответствующем документе, находящемся в месте проведения исследования.

Термины и определения

слепой метод, кодирование, маскирование (blinding): Процедура, при которой одна или более сторон, участвующих в исследовании, остаются в неведении относительно цели(ей) данного исследования. Единичный слепой метод означает неосведомленность субъектов исследования, а двойной слепой метод – неосведомленность о целях клинического исследования субъектов исследования, исследователей, наблюдателей и, в некоторых случаях, лиц, анализирующих полученные данные. В отношении лекарственного средства для клинических исследований слепой метод означает преднамеренное маскирование идентичности этого лекарственного средства в соответствии с указаниями спонсора. Декодирование (снятие маскировки) означает раскрытие информации об идентичности препарата. клиническое исследование (clinical trial): Исследование, проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических, фармакологических и/или других фармакодинамических эффектов исследуемого лекарственного средства, и/или нежелательных реакций на него, и/или изучения его всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью оценки его безопасности и/или эффективности. препарат сравнения (comparator product): Разрабатываемое или имеющееся на рынке лекарственное средство (для положительного контроля) или плацебо, используемое для целей сравнения при проведении клинических исследований. лекарственное средство для исследований (investigational product): Дозированная лекарственная форма активной фармацевтической субстанции или плацебо, исследуемая или используемая в качестве препарата сравнения при проведении клинического исследования, включая уже зарегистрированные лекарственные средства, если способ их применения или производства (лекарственная форма или упаковка) отличается от зарегистрированной формы, или в случае их использования по еще не одобренным показаниям, или для получения дополнительной информации об уже зарегистрированной дозированной лекарственной форме. исследователь (investigator): Лицо, ответственное за проведение клинического исследования в месте его выполнения. При проведении клинического исследования группой лиц исследователем является руководитель группы, который может называться ведущим исследователем. производитель/импортер лекарственного средства для клинических исследований (manufacturer/importer of investigational medicinal products): Лицо, имеющее право на производство (импорт) исследуемого лекарственного средства, оформленное в установленном порядке. заказ (order): Задание на приготовление, упаковку и/или доставку определенного количества единиц лекарственного средства для клинических исследований. досье на лекарственное средство (product specification file): Комплект документов, содержащих всю информацию, необходимую для составления подробных инструкций по изготовлению, упаковке, контролю качества, выдаче разрешения на реализацию серии и отгрузке лекарственного средства для клинических исследований. рандомизация (randomization): Присвоение субъектам исследований или контрольным группам обозначений, содержащих элемент случайности, с целью снижения возможности необъективного заключения. код рандомизации (randomization code): Перечень, содержащий описание лечения каждого субъекта исследований с учетом рандомизации. отгрузка (shipping/dispatch): Операции по упаковке и транспортированию заказанных лекарственных средств для клинических исследований. спонсор (sponsor): Физическое или юридическое лицо, являющееся инициатором клинического исследования и несущее ответственность за его организацию и финансирование.

Обеспечение качества

  • Система обеспечения качества, разработанная и проверенная производителем или импортером, должна соответствовать требованиям настоящего стандарта, относящимся к лекарственным средствам для исследований, должна быть документально оформлена и быть доступна спонсору клинического исследования.
  • Спецификации и технологические инструкции на лекарственные средства для клинических исследований могут изменяться в процессе их разработки. В связи с этим должен быть организован их контроль и прослеживаемость всех изменений.

Персонал

  • Весь персонал, имеющий отношение к лекарственным средствам для клинических исследований, должен пройти подготовку, связанную со спецификой данного вида продукции.
Даже в случаях малочисленности персонала для каждой серии должны быть назначены лица, ответственные за производство и контроль качества.
  1. Уполномоченное лицо несет особую ответственность за то, чтобы выполнялись все требования GMP. Для этого оно должно иметь хорошую подготовку в области разработки препаратов, процессов и клинических исследований. Руководство для уполномоченного лица по оценке (сертификации) лекарственных средств для клинических исследований приведено в пунктах 38 – 41 настоящего приложения.

Помещения и оборудование

  • При работе с лекарственными средствами для исследований информация о токсичности, эффективности и сенсибилизирующей способности может быть неполной, в связи с чем следует уделить особое внимание сведению к минимуму риска перекрестных загрязнений. Конструкция оборудования и проект помещений, методы испытаний и контроля и допустимые концентрации остатков после очистки должны учитывать природу этих рисков. Следует обратить внимание на организацию работы циклами (кампаниями), если это целесообразно. При выборе моющего средства следует учесть растворимость в нем препарата.

Документация

Спецификации и инструкции

  • Спецификации (на исходные материалы, первичные упаковочные материалы, промежуточные продукты, нерасфасованную и готовую продукцию), промышленные регламенты, технологические инструкции, а также инструкции по упаковке продукции должны быть, по возможности, полными для существующего уровня знаний. По мере разработки препарата их следует периодически пересматривать (при необходимости). Каждая новая версия документа должна учитывать последние данные, используемую технологию, нормативные и фармакопейные требования со ссылкой на предыдущую версию для обеспечения прослеживаемости. Любые изменения, которые могут иметь последствия для качества препарата, в частности для его стабильности и биоэквивалентности, следует вносить в соответствии с письменными требованиями.
  • Любые изменения следует оформлять документально. Последствия для качества препарата и на последующие клинические испытания необходимо анализировать и оформлять документально.

Заказ

  • Заказ должен содержать требование на изготовление и/или упаковку определенного числа единиц продукции и/или ее отгрузку. Заказ производителю дается спонсором или лицом, действующим по его поручению. Заказ должен быть оформлен в письменном виде (но может передаваться и электронным способом) и быть достаточно четким во избежание разночтений. Заказ должен быть официально утвержден и иметь ссылку на утвержденное досье на лекарственное средство или протокол клинических испытаний.

Досье на лекарственное средство

  • Досье на лекарственное средство должно непрерывно обновляться по мере разработки препарата, обеспечивая логическую связь с предыдущими версиями. Досье должно включать в себя следующие документы (или содержать на них ссылки):
  • спецификации и аналитические методики для исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции;
  • технологические процессы;
  • методики внутрипроизводственного контроля;
  • утвержденную копию этикетки;
  • протоколы клинических исследований и коды рандомизации (при необходимости);
  • технические соглашения с заказчиками по контрактам (при необходимости);
  • данные о стабильности;
  • условия хранения и транспортирования.
Данный перечень не является исчерпывающим. Он может изменяться в зависимости от препарата и стадии его разработки. Содержащаяся в нем информация должна служить основой при оценке готовности для приемки и выдачи разрешения на выпуск уполномоченным лицом, которое должно иметь доступ к этой информации. Если различные производственные стадии проводят в разных местах, ответственность за которые несут разные уполномоченные лица, допускается вести отдельные досье с ограниченной информацией, относящиеся к определенному месту.

Промышленные регламенты и технологические инструкции

  • Каждая производственная операция или операция по отгрузке должна выполняться в соответствие с четкой и достаточно полной письменной инструкцией и сопровождаться оформлением протокола. Если операция не является повторяемой, то не обязательно составлять промышленный регламент и технологические инструкции. Протоколы имеют особое значение для подготовки окончательных текстов документов, которые будут использоваться при серийном производстве после получения регистрационного удостоверения.
  • Информацию, содержащуюся в досье, следует использовать при разработке подробных инструкций по изготовлению, упаковке, испытаниям для контроля качества, условиям хранения и транспортирования.

Инструкции по упаковке

  • Лекарственные средства для исследований должны упаковываться индивидуально для каждого субъекта испытаний. Количество единиц упаковываемой продукции должно быть определено до начала операций по упаковке с учетом количества единиц, необходимых для проведения контроля качества, и архивных образцов. После окончания упаковки и маркировки необходимо подвести баланс (выполнить сопоставление) каждого вида упаковочных материалов, нерасфасованной и готовой продукции для каждой стадии производства.

Протоколы производства, испытаний и упаковки серии продукции

  • Протоколы производства и упаковки серии продукции должны содержать подробную информацию, достаточную для прослеживания всей последовательности операций, а также все существенные замечания, дающие новую информацию о продукте и внесению изменений, позволяющих получить дополнительные данные о продукции, усовершенствовать производственный процесс и технологические инструкции.
  • Протоколы производства серий продукции должны храниться не менее пяти лет после завершения или официального прекращения последнего клинического испытания, в котором была использована эта серия*.

Производство

Упаковочные материалы

  • В спецификациях и инструкциях (методиках) контроля качества должны быть указаны меры по предотвращению случайного снятия кодирования (маскировки) из-за различий внешнего вида разных серий упаковочных материалов.

Технологические операции

  • На стадии разработки лекарственного средства следует определить критические параметры и виды внутрипроизводственного контроля для контроля технологического процесса. Временные параметры и виды внутрипроизводственного контроля могут быть получены из прошлого опыта, в том числе, из предыдущих исследований. Руководящий персонал должен уделять особое внимание разработке инструкций и постоянному их развитию с учетом опыта, приобретаемого в процессе производства. Контролируемые параметры должны быть обоснованы в соответствии с имеющейся в данное время информацией.
  • Не обязательно проводить аттестацию (испытания) технологических процессов производства лекарственных средств для исследований в объеме, предусматриваемом для серийного производства, но помещения и оборудование должны быть аттестованы. Для стерильных лекарственных средств аттестация (испытания) процессов стерилизации должна проводиться по тем же стандартам, что и для серийного производства продукции, разрешенной к реализации.
Аналогичным образом (при необходимости) следует подтверждать эффективность инактивации/удаления вирусов и /или других загрязнений биологической природы для обеспечения безопасности продукции биотехнологического производства, в соответствии с принципами и методами, содержащимися в руководствах в данной области.
  • Аттестация (испытания) асептических процессов представляет особую трудность при малых размерах серий продукции. В этих случаях число единиц, наполняемых средами, может быть равно наибольшему размеру серии продукции. По возможности (в том числе для имитации процесса) следует наполнять средами большее число единиц продукции для обеспечения большей достоверности результатов. Наполнение и герметизация являются, преимущественно, ручными или полуавтоматическими операциями, представляющими риск для стерильности. В связи с этим следует уделить повышенное внимание обучению персонала и аттестации методов асептического производства для конкретных операторов.
  • Эти требования установлены в ст. 9 Директивы 2003/94/ЕС.

Требования к препарату сравнения

  • При существенных изменениях лекарственного средства объем информации о нем (например, по стабильности, сравнительной растворимости, биодоступности) должен быть доступным для демонстрации того, что эти изменения не окажут существенного влияния на исходные