Правила GMP (Правила производства лекарственных средств)

Общие термины и определения. Правила GMP EC 2019 (188 КБ)

Открыть на отдельной странице

В настоящем стандарте используются следующие термины с соответствующими определениями:

• 1 аттестация; испытания (qualification, validation): Доказательство того, что методика, процесс, оборудование, материал, операция или система соответствуют заданным требованиям и их использование действительно дает ожидаемые результаты.
• 2 баллон (cylinder): Сосуд для хранения газа при высоком давлении.
• 3 банки клеток (cell bank):
• система банков клеток (cell bank system):Система, при которой последовательные серии продукции производят из клеточных культур, принадлежащих главному банку клеток, который полностью охарактеризован на подлинность и отсутствие загрязнений. Некоторое количество емкостей главного банка клеток используется для формирования рабочего банка клеток. Система банков клеток должна быть аттестована (испытана) на определенное количество пересевов или количество удвоений популяции, до достижения которых они могут использоваться в текущем производстве.
• главный банк клеток (master cell bank): Культура клеток, полностью охарактеризованная на подлинность и отсутствие загрязнений, распределенная по емкостям в процессе одной операции таким образом, чтобы обеспечивались ее однородность и стабильность. Как правило, главный банк клеток хранится при температуре минус 70 °С или ниже.
• рабочий банк клеток (working cell bank): Культура клеток, отобранная из главного банка клеток для приготовления производственных культур клеток. Рабочие банки клеток хранят при температуре минус 70 °С или ниже.
• 4 биологические агенты (biological agents): Микроорганизмы, в т. ч. полученные методами генной инженерии, культуры клеток и эндопаразиты, патогенные или непатогенные.
• 5 биореактор (biogenerator): Изолированная система (например, ферментатор), в которую вместе с другими материалами вводят биологические агенты и в результате протекающей реакции происходит их размножение или образование других веществ. Биореакторы, как правило, оборудуются устройствами для регулирования, контроля, добавления и извлечения материалов.
• 6 внутрипроизводственный контроль (in-process control): Контроль, выполняемый в ходе технологического процесса с целью проверки соответствия продукции заданным требованиям, по результатам которого может выполняться корректировка параметров технологического процесса. Контроль состояния окружающей среды или оборудования рассматривается как элемент внутрипроизводственного контроля.
• 7 возврат (return): Возврат лекарственного средства его производителю или поставщику.
• 8 воздушный шлюз (air-lock): Ограниченное пространство с двумя или несколькими дверями между двумя или несколькими помещениями (например, различных классов чистоты), предназначенное для разделения воздушных сред помещений при входе в них. Воздушный шлюз служит для перехода персонала или перемещения материалов.
• 9 готовая продукция (готовый продукт) (finished product): Лекарственное средство, прошедшее все этапы технологического процесса, в т. ч. окончательную упаковку.
• 10 изолированная зона (contained area): Зона, оборудованная соответствующими фильтрами и устройствами подготовки воздуха для предотвращения загрязнения внешней окружающей среды биологическими агентами, присутствующими в этой зоне.
• 11 изоляция (containment): Меры по ограничению распространения биологического агента или другого вещества за пределы определенного пространства.
• первичная изоляция: Изоляция, препятствующая прониканию биологического агента в окружающую среду, непосредственно прилегающую к рабочей зоне. Предусматривает использование закрытых контейнеров или безопасных биологических шкафов и методов безопасного выполнения технологических операций.
• вторичная изоляция: Изоляция, препятствующая прониканию биологических агентов во внешнюю окружающую среду или в другие рабочие зоны. Предусматривает использование помещений со специальными системами подготовки воздуха, воздушных шлюзов и/или стерилизаторов для перемещения материалов и обеспечивает безопасное выполнение технологических операций. Во многих случаях используется для повышения эффективности первичной изоляции.
• 12 инструкция; методика; процедура (procedures): Документ, содержащий указания по выполнению отдельных видов операций (например, по очистке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации оборудования).
• 13 инфицированный (infected): Зараженный чужеродными биологическими агентами и способный к распространению инфекции.
• 14 испытания (validation): См. аттестация.
• 15 исходные материалы (starting material): Любое вещество, используемое для производства лекарственных средств, кроме упаковочных материалов.
• 16 калибровка; поверка (calibration): Операции, устанавливающие при определенных условиях зависимость между значениями, регистрируемыми контрольно-измерительными приборами (системами) и соответствующими стандартными величинами (эталонами).
• 17 карантин (quarantine): Статус исходных или упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной или готовой продукции, изолированных физически или иным образом до вынесения решения об их выпуске или отклонении.
• 18 коллектор (manifold): Устройство или оборудование, позволяющее одновременно наполнять газом несколько баллонов (контейнеров) из одного источника.
• 19 контролируемая зона (controlled area): Зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, чтобы предотвратить внесение возможного загрязнения и случайное распространение живых организмов (например, может иметь систему воздухоподготовки, соответствующую зоне D). Степень контроля зависит от свойств организмов, используемых в технологическом процессе. Как минимум, такая зона должна иметь отрицательное давление по отношению к смежным помещениям и возможность эффективно удалять незначительные количества аэрозольных загрязнений.
• 20 контроль качества (quality control): См. пункт 1.4 раздела 1.
• 21 криогенный сосуд (cryogenic vessel): Сосуд для хранения сжиженных газов при сверхнизких температурах.
• 22 культура клеток (cell culture): Клеточная масса, полученная в результате выращивания in vitro клеток, изолированных от многоклеточных организмов.
• 23 лекарственное растение (medicinal plant): Растение или часть его, используемое для медицинских целей.
• 24 лекарственное средство из растительного сырья (herbal medicinal product): Лекарственное средство, содержащее в качестве активных ингредиентов только вещества растительного происхождения и/или препараты на их основе.
• 25 нерасфасованный готовый продукт балк-продукт (bulk product): Продукт, прошедший все производственные стадии, за исключением окончательной упаковки.
• 26 номер серии; номер партии (batch number or lot number): Определенное сочетание цифр и/или букв, обозначающее серию продукции.
• 27 перекрестное загрязнение (cross contamination): Загрязнение материалов или продукции другими материалами или продукцией.
• 28 переработка (reprocessing): Повторная обработка серии или части серии продукции, не соответствующей заданным требованиям, начиная с определенной стадии производства, для получения продукции требуемого качества после проведения одной или нескольких дополнительных операций.
• 29 повторное использование (recovery): Включение произведенной ранее серии продукции требуемого качества (или ее части) в другую серию продукции на определенной стадии производства.
• 30 посевной материал (seed lot):
• система посевных материалов (seed lot system): Система, при которой последовательные серии продукции получают из главного посевного материала при определенном количестве пересевов (пассажей). В текущем производстве рабочий посевной материал готовится из главного посевного материала. Готовый продукт производится из рабочего посевного материала, при этом число пересевов из главного посевного материала не должно превышать значения, установленного при клинических испытаниях вакцин, исходя из требований безопасности и эффективности. Происхождение главного посевного материала и история пересевов из него должны оформляться документально.
• главный посевной материал (master seed lot): Культура микроорганизмов, распределенная из одного нерасфасованного продукта по емкостям в процессе одной операции таким образом, чтобы обеспечивались однородность, стабильность и не допускалось загрязнение. Главный посевной материал в жидком виде хранят при температуре минус 70 °С; в лиофилизированном виде – при температуре, обеспечивающей его стабильность.
• рабочий посевной материал (working seed lot): Культура микроорганизмов, полученная из главного посевного материала и предназначенная для использования в производстве. Рабочий посевной материал распределяется по емкостям и хранится аналогично хранению главного посевного материала.
• 31 производитель (manufacturer): Держатель лицензии на производство*.
• 32 производство (manufacture): Все операции и виды контроля, связанные с получением, приемкой и обработкой исходных материалов, упаковкой, выпуском в реализацию, хранением и отгрузкой лекарственных средств.
• 33 промежуточный продукт (intermediate product): Частично обработанный материал, который должен пройти дальнейшие стадии производства, прежде чем он станет нерасфасованным готовым продуктом.
• 34 протокол на серию (record): См. раздел 4.
  * Предприятие, осуществляющее хотя бы один этап производства, рассматривается как производитель лекарственных средств (прим. разработчика стандарта).
• 35 радиофармацевтический препарат (radiopharmaceutical): Любое лекарственное средство, содержащее в готовом виде один или более радионуклидов (радиоактивных изотопов), используемых для медицинских целей.
• 36 растительное сырье (crude plant; vegetable drug): Сырые или высушенные лекарственные растения или их части.
• 37 серия; партия (batch or lot): Определенное количество однородных исходных и упаковочных материалов или однородной продукции, обработанной в ходе одной или нескольких последовательных технологических стадий.Примечание – При необходимости на определенных стадиях производства серия может быть разделена на подсерии, объединяемые впоследствии в однородную серию продукции. При непрерывном производстве понятие серии должно относиться к определенной части продукции, характеризуемой однородностью. С точки зрения контроля готовой продукции серия продукции включает в себя совокупность единиц дозированной формы лекарственных средств (лекарственной формы), изготовленных из одного объема исходного материала и прошедших единую последовательность производственных операций или единый цикл стерилизации; при непрерывном производстве – все единицы, произведенные в заданный интервал времени.
• 38 сжиженные газы (liquifiable gases): Газы, которые при стандартных температуре и давлении наполнения находятся в баллоне в сжиженном виде.
• 39 система (system): Совокупность взаимосвязанных действий и технических средств, образующих единое целое.
• 40 система с компьютерным управлением и контролем (computerized system): Система, включающая в себя ввод данных, их электронную обработку и вывод информации, используемой для регистрации или автоматического контроля.
• 41 сопоставление; выход продукции (reconciliation): Сравнение ожидаемого и фактического объемов произведенной или использованной продукции с учетом стандартных отклонений.
• 42 спецификация (specification): См. раздел 4.
• 43 стерильность (sterility): Отсутствие живых микроорганизмов. Требования к проведению контроля стерильности приведены в соответствующей нормативной документации.
• 44 технологический процесс (production): Операции, включающие в себя приемку и обработку исходных материалов, упаковку и получение готового продукта.
• 45 упаковка (packaging): Все операции, в т. ч. наполнение и маркировка, проводимые с нерасфасованным продуктом для получения готового продукта. Примечание – Стерильное наполнение, как правило, не следует рассматривать как часть процесса упаковки. В этом случае нерасфасованным продуктом считаются наполненные первичные контейнеры без окончательной упаковки.
• 46 упаковочный материал (packaging material): Любой материал, применяемый для упаковывания лекарственных средств, за исключением внешней упаковки, используемой для транспортирования. Упаковочные материалы делятся на первичные или вторичные в зависимости от наличия прямого контакта с продуктом.
• 47 чистая зона (clean area): Зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, что в ней сведено к минимуму проникание, образование и накопление загрязнений в виде частиц и микроорганизмов. Примечание – Типы чистых зон определены в приложении 1.
• 48 чистая изолированная зона (clean/contained area): Зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, что она одновременно является чистой и изолированной зоной.
• 49 экзотический организм (exotic organism): Биологический агент, вызывающий заболевание, отсутствующее в данной стране или географической зоне, либо являющийся объектом профилактических мер или программы по его устранению.

Часть I. Правила GMP EC 2019 (477 КБ)

Открыть на отдельной странице

1. Организация работы по обеспечению качества

Общие положения

Производитель лекарственных средств (держатель регистрационного досье) должен произво- дить их так, чтобы лекарственные средства гарантированно соответствовали своему назначению, регистрационному досье или протоколу клинических испытаний и соответственно не создавали риск для потребителей из-за нарушения условий безопасности, качества или эффективности. Достижение этой цели возлагает ответственность на руководителей предприятия и требует участия и инициативы работников многих подразделений на всех уровнях предприятия, а также поставщиков и дистрибью- торов. Для надежного достижения этой цели должна действовать детально разработанная и пра- вильно применяемая фармацевтическая система качества¹, включающая правила производства и контроля качества и анализ рисков, которые должны быть полностью оформлены документально и эффективность которых следует проверять. Все составляющие фармацевтической системы качества должны быть обеспечены компетентным персоналом, требуемыми помещениями и оборудованием. Дополнительная устанавливаемая законодательством ответственность возлагается на держателей регистрационного досье и уполномоченных лиц.

Основные принципы обеспечения качества, Правил GMP, контроля качества и анализ рисков взаимосвязаны. Они приведены в настоящем стандарте и имеют первостепенное значение в органи- зации производства лекарственных средств.

Фармацевтическая система качества¹

1. 1. Обеспечение качества (управление качеством) является комплексной задачей, охватываю- щей все факторы, которые по отдельности или совместно влияют на качество продукции. Оно явля- ется итогом всех мер, предпринимаемых с целью обеспечения соответствия лекарственных средств своему назначению. Система качества включает в себя правила производства и контроля качества.

1.2. Область применения правил GMP включает в себя такие стадии жизненного цикла как про- изводство лекарственных средств для исследований, передачу технологии, коммерческое производ- ство до прекращения выпуская продукции. Однако область применения фармацевтической системы качества может быть расширена на разработку лекарственного средства согласно руководству ICH Q10, которое носит рекомендательный характер, но может способствовать развитию и постоянному улучшению и усиливать связь между стадиями разработки и производства. Руководство ICH Q10 при- ведено в части III стандарта и может служить дополнением к данной главе.

1. 3. При разработке новой фармацевтической системы качества или совершенствовании суще- ствующей следует учитывать масштаб и сложность деятельности предприятия. Разработка системы должна включать необходимый анализ рисков с использованием соответствующих методов. В то время как некоторые элементы системы могут относиться ко всему предприятию, а другие – к опре- деленному производству, эффективность системы обычно оценивается на уровне производства.
   4. Система обеспечения качества (система качества) при производстве лекарственных средств должна гарантировать следующее:

1. Производство продукции основано на разработке, внедрении, поддержании и непрерывном совершенствовании системы, которая обеспечивает постоянную реализацию продукции в соответст- вии с требованиями к качеству;
2. Знания о продукте и процессе поддерживаются на всех этапах жизненного цикла;
3. Лекарственные средства разработаны с учетом требований настоящего стандарта; (iv)Производственные и контрольные операции четко специфицированы в соответствии с тре-

бованиями настоящего стандарта;

5. Ответственность работников четка определена;
6. Предусмотрены меры, обеспечивающие производство, поставку и использование нужных исходных и упаковочных материалов, выбор и контроль поставщиков и проверку того, что каждая по-

¹ Раздел 6 Директивы 2003/94/ЕС и 91/412/ЕЕС требуют от производителей разработать и применять эффектив- ную фармацевтическую систему обеспечения качества. Термин «Фармацевтическая система качества» используется в этой главе с целью преемственности терминологии ICH Q10. Для целей данной главы оба термина являются взаимо- заменяемыми.

ставка выполнена согласно утвержденной схеме снабжения;

5. Существует схема организации и контроля работ по контракту;
6. Введен и выполняется контроль за счет разработки и использования эффективных систем контроля за процессом и качеством продукции;
7. При выпуске серий продукции учитываются результаты контроля процессов и продукции, проводятся расследования отклонений и выполняются предупредительные меры во избежание от- клонений в будущем;
8. Предусмотрен контроль промежуточной продукции и технологического процесса (внутрипро- изводственный контроль), аттестация (испытания) процессов и оборудования проводятся в необхо- димом объеме;
9. Проводится постоянное совершенствование путем улучшения характеристик качества, соот- ветствующее знаний о процессе и продукции;
10. Предусмотрена перспективная оценка планируемых изменений и их утверждение с учетом уведомления надзорных органов и согласования (утверждения) при необходимости;
11. Проведение оценки после введения любых изменений для подтверждения качества и от- сутствия нежелательного влияния на качество продукции;
12. При расследовании следует установить причину отклонений, предполагаемых дефектов продукции и в других случаях. Это может быть сделано с помощью анализа рисков. В случае, если истинную причину найти не удается, следует принять во внимание наиболее вероятную причину и работать с ней. Если допускается или установлена ошибка человека в качестве причины, то это должно быть обосновано, причем нельзя пропустить технологические, методические или системные ошибки, если они имеют место. Результатом расследования должны быть разработка и реализация предупредительных и корректирующих действий (САРА). Следует проверять и оценивать эффектив- ность таких действий, совместно с принципами анализа рисков;
13. Не допускается реализация лекарственных средств до выдачи уполномоченным лицом разрешения на выпуск, которое должно подтвердить, что каждая серия продукции произведена и проверена в соответствии с требованиями регистрационного досье и другими требованиями к произ- водству, контролю и реализации лекарственных средств;
14. Существующая система мер обеспечивает качество лекарственных средств при их хране- нии, отгрузке и последующем обращении в течение всего срока годности;
15. Порядок проведения самоинспекции и/или аудита качества позволяет регулярно оцени- вать эффективность фармацевтической системы качества.

1. 3. Руководство предприятия несет полную ответственность за эффективность фармацевтиче- ской системы качества, обеспечение ее необходимыми ресурсами, распределением обязанностей, ответственности и прав и охват ею всего предприятия. Важную роль играет руководящая роль руко- водства предприятия и его активное участие в фармацевтической системе качества. Это должно обеспечивать поддержку и участие персонала на всех уровнях и участках предприятия в фармацев- тической системе качества.
   4. Следует периодически проводит анализ фармацевтической системы качества с участием руководства предприятия для определения возможностей постоянного улучшения продукции, про- цессов и самой системы.
   5. Следует создать и документально оформить фармацевтическую систему качества. Следует разработать руководство по качеству или эквивалентный ему документ, содержащий описание сис- темы обеспечения качества, включая ответственность персонала.

Правила производства и контроля качества лекарственных средств

1. 3. Правила производства и контроля качества являются частью системы обеспечения качеств, которые обеспечивают непрерывное производство и контроль качества продукции в соответствии со стандартами качества исходя из назначения продукции и согласно регистрационному досье, протоко- лу клинических испытаний или спецификации на продукцию. Правила распространяются как на про- изводство, так и на контроль. Основные требования правил заключаются в следующем:

1. Все производственные процессы должны быть четко регламентированы и должны периоди- чески пересматриваться с учетом накопленного опыта. Следует показывать, что они могут постоянно производить лекарственные средства требуемого качества в соответствии со спецификациями;
2. Следует проводить аттестацию (испытания) критических стадий процессов производства, в том числе при внесении существенных изменений в технологический процесс;
3. Существуют все необходимые помещения и оборудования с необходимым обеспечением в соответствии с GMP, включая:

• обученный и аттестованный персонал;
• необходимые помещения и площади;
• соответствующее оборудование и системы обслуживания;
• материалы, средства упаковки и маркировки, удовлетворяющих установленным требованиям;
• утвержденные инструкций и методики в соответствии с фармацевтической системой качества;
• требуемые условия хранения и транспортирования;

4. Инструкции и методики должны быть конкретными, изложены ясно и однозначно в письмен- ной форме для предмета, к которому они относятся;
5. Персонал должен быть обучен правильному выполнению инструкций;
6. В процессе производства следует составлять протоколы (заполняемые рукописным спосо- бом и/или с применением технических средств), документально подтверждающие фактическое вы- полнение предусмотренных инструкциями технологических стадий и получение продукции требуемо- го качества и в заданном количестве;
7. Все существенные отклонения следует протоколировать в полном объеме и расследовать с целью установления их причины и принятия необходимых предупреждающих и корректирующих действий;
8. Протоколы на серию продукции, в т. ч. на документацию по реализации продукции, должны давать возможность прослеживать изготовление каждой серии и храниться в полном объеме в дос- тупной форме;
9. Порядок реализации (оптовой продажи) продукции должен сводить к минимуму любой риск для ее качества в соответствии с правилами обращения в системе оптовой торговли;
10. Следует организовать систему отзыва любой серии продукции из продажи или поставки;
11. Рекламации на качество продукции следует тщательно рассматривать, а причины ухудше- ния качества расследовать с принятием соответствующих мер по их предотвращению.

Контроль качества

1. 3. Контроль качества является частью настоящего стандарта (правил GMP) и включает в себя отбор проб, проведение испытаний (анализов) и оформление соответствующей документации. Инст- рукции по организации, документированию и выдаче разрешения на выпуск продукции должны вклю- чать в себя проведение всех необходимых испытаний и запрещать использование исходного сырья и материалов и реализацию готовой продукции до подтверждения соответствия качества установлен- ным требованиям. Основные требования к контролю качества:

1. Наличие необходимых помещений и оборудования, обученного персонала, утвержденных методик по отбору проб, проверке и проведению испытаний исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, контролю окружающей среды, при необходи- мости, в соответствии с требованиями настоящего стандарта (правил GMP);
2. Проведение отбора проб исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасо- ванной и готовой продукции аттестованным персоналом в соответствии с утвержденными методиками;
3. Проведение испытаний аттестованными методами;
4. Составление протоколов (заполняемых рукописным способом и/или с применением техни- ческих средств), подтверждающих фактическое проведение всех необходимых отборов проб, прове- рок и испытаний, а также регистрацию любых отклонений и расследований в полном объеме;
5. Подтверждение того, что готовая продукция содержит активные фармацевтические субстан- ции (ингредиенты), по качественному и количественному составу соответствующие регистрационному досье или протоколу клинических испытаний, имеет требуемую чистоту, правильно упакована и мар- кирована;
6. Оформление протоколов проверки исходного сырья и материалов, промежуточной, нерас- фасованной и готовой продукции, их анализ и сравнение со спецификациями. Оценка продукции включает в себя рассмотрение всей необходимой производственной документации и анализ отклоне- ний от установленных требований;
7. Получение разрешения на продажу или поставку любой серии продукции только после подтверждения уполномоченным лицом ее соответствия требованиям, установленным при государ- ственной регистрации в соответствии с приложением 16;
8. Сохранение достаточного количества образцов исходных материалов и продукции в соот- ветствии с приложением 19 для возможной проверки в случае необходимости. Образцы продукции следует хранить в их окончательной упаковке

Анализ качества продукции

1. 3. Следует регулярно проводить анализ качества продукции и оформлять его документально в виде аналитического обзора для всех лицензированных лекарственных средств, включая предна- значенные только для экспорта, с целью проверки неизменности действующих процессов, соответст- вия спецификациям исходных материалов и готовой продукции для обнаружения любых изменений и тенденций и подтверждения совершенствования продукции и процессов. Как правило, такой анализ следует, как правило, проводить один раз в год, принимая во внимание результаты проведенных ра- нее анализов.

Проведение анализа должно включать в себя, как минимум, следующее:

1. Анализ исходных и упаковочных материалов, используемых для производства продукции, обращая особое внимание на материалы, полученные от новых поставщиков прослеживаемость цепи снабжения активных субстанций;
2. Анализ критических параметров при внутрипроизводственном контроле и контроле готовой продукции;
3. Анализ всех серий, для которых отмечены отклонения от спецификаций, и результатов рас- следования этих отклонений;
4. Анализ всех существенных отклонений или несоответствий, результатов их расследования и оценка эффективности предпринимаемых корректирующих и предупреждающих мер;
5. Анализ всех изменений, вносимых в процессы или аналитические методы;
6. Анализ изменений в регистрационной документации (представленных, принятых или откло- ненных), включая изменения, относящиеся к продукции, предназначенной только для экспорта;
7. Анализ результатов контроля стабильности и любых отрицательных тенденций;
8. Анализ возвратов продукции, связанных с качеством, рекламаций и отзывов продукции и результатов проведенных по ним расследований;
9. Анализ эффективности любых ранее внесенных изменений в процессы или оборудование;
10. Анализ замечаний на вновь зарегистрированные лекарственные средства или после внесе- ния изменений в документы, относящиеся к государственной регистрации; анализ обязательств после реализации;
11. Рассмотрение результатов аттестации (испытаний) оборудования, процессов и технологиче- ских сред, например, систем вентиляции и кондиционирования воздуха, подготовки воды, сжатого воздуха и др.;
12. Рассмотрение работы по контрактам (раздел 7) с целью подтверждения их соответствия реальной практике.

1.11. Производитель и владелец регистрационного свидетельства (лицензии на производство), если они являются разными лицами, должны оценить результаты данного анализа, установить несо- ответствия и дать предложения по принятию корректирующих и предупреждающих действий и необ- ходимости проведения повторной аттестации (испытаний) в соответствии с фармацевтической сис- темой качества. Для выполнения этих требований и контроля результатов должны быть разработаны инструкции и должна быть проверена эффективность принятых мер в ходе самоинспекции. Проведе- ние анализа качества может выполняться отдельно для разных видов продукции, например, твердых форм, жидких форм, стерильной продукции и т. д., при наличии обоснования.

Если владелец регистрационного досье не является производителем продукции, то в специ- альном соглашении между этими сторонами должна быть определена ответственность каждой сто- роны в отношении проведения анализа качества.

Анализ рисков

1. 12. Анализ рисков является систематизированным процессом оценки, принятия решений и мер, связанных с рисками, влияющими на качество лекарственного средства. Он может проводиться как в перспективном, так и в ретроспективном (на основе предшествующих данных) плане.
   13. Анализ рисков основан на следующих принципах:

• оценке риска для качества, основываясь на научном подходе, опыте работы и, в конечном счете, исходя из задачи защиты потребителя;
• масштаб работы, степень формализации и документального оформления процесса анализа риска соответствуют уровню риска.

Примеры анализа рисков и области применения могут быть найдены в разных источниках, в т. ч. в руководстве ICH Q9, которые содержится в части III стандарта.

2.Персонал

Основные принципы

Производство лекарственных средств в соответствии с установленными требованиями зависят от персонала. Для выполнения всех задач, входящих в область ответственности предприятия, оно должно быть укомплектовано персоналом необходимой квалификации. Должностные обязанности каждого сотрудника должны быть оформлены документально и усвоены им. Все сотрудники должны знать требования настоящего стандарта (правил GMP), относящиеся к сфере их деятельности, и пройти начальное и повторное обучение в соответствии с их обязанностями, в т. ч. по правилам лич- ной гигиены.

Общие положения

1. 1. Предприятие должно быть укомплектовано достаточным количеством персонала, имеющим необходимую квалификацию и практический опыт работы. Руководство предприятия должно опреде- лить необходимые ресурсы (людские, финансовые, материальные, иметь помещения и оборудова- ние) для внедрения и непрерывного повышения ее эффективности. Должностные обязанности от- дельного сотрудника не должны быть слишком большими, что может привести к риску для качества продукции.
   2. Предприятие должно иметь четкую организационную структуру, отражающую взаимосвязи руководителей производства, подразделения контроля качества и, если предусмотрено, руководите- ля подразделения или отдела обеспечения качества согласно п. 2.5 и на которой четко показано ме- сто уполномоченного лица (лиц) в системе управления.
   3. Служебные обязанности руководителей и других ответственных работников должны быть изложены в должностных инструкциях. Эти лица должны иметь достаточные полномочия для выпол- нения своих функций. Их полномочия могут быть переданы официально назначенным заместителям, имеющим достаточную квалификацию. Следует исключить неоправданное дублирование ответствен- ности сотрудников, связанной с выполнением требований настоящего стандарта (GMP), и не допус- кать случаев, когда какие-либо функции ни за кем не закреплены.
   4. Руководство предприятия несет ответственность за за обеспечение функционирования эф- фективной системы качества для достижения целей качества и что роли, ответственность и полномо- чия определены, взаимосвязаны и внедрены на всем предприятии. Руководство предприятия должно ввести политику качества, которая определяет общее направление работы в области качества, ее постоянное соответствие требованиям и эффективность системы качества и соответствие правилам GMP за счет участия в рассмотрении работы предприятия.

Руководящие работники

1. 5. Руководство предприятия должно назначить руководителей, включая руководителей произ- водства, подразделения контроля качества и, если хотя бы один из этих руководителей не выполняет обязанности согласно статье 51 Директивы 2001/83/ЕС, должны быть назначены уполномоченные лица в требуемом количестве, но не менее одного, для выполнения этих функций.

Основные руководители должны быть заняты на предприятии, как правило, полный рабочий день. Руководители производства и подразделения контроля качества должны быть независимыми друг от друга. На больших предприятиях часть функций, перечисленных в 2.7–2.9, допускается, при необходимости, передавать другим сотрудникам. Дополнительно, в зависимости от размеров и струк- туры компании, могут назначаться отдельно руководители подразделений контроля и обеспечения качества. В этом случае некоторые обязанности по п.п. 2.7–2.9 разделяются между руководителями подразделения контроля качества и производства и руководство предприятия должно проследить, чтобы их ответственность и полномочия были четко определены.

1. 6. Обязанности уполномоченных лиц заключаются в следующем:

1. В отношении лекарственных средств, выпущенных в Российской Федерации, уполномочен- ное лицо должно гарантировать, что каждая серия продукции была изготовлена и проверена в соот- ветствии с установленными требованиями регистрационного досье.
2. В отношении лекарственных средств, выпущенных за пределами Российской Федерации, уполномоченное лицо должно гарантировать, что каждая импортируемая серия продукции прошла полный количественный анализ, количественный анализ всех активных субстанций и все другие тес- ты, необходимые для обеспечения качества лекарственных средств в соответствии с требованиями регистрационного досье и в порядке, установленном в Российской Федерации. Уполномоченное лицо должно указать в реестре или эквивалентном ему документе, что эти проверки выполнены и удосто- вериться до выпуска каждой серии, что она соответствует в порядке, установленном в Российской Федерации.

Лица, выполняющие эти обязанности, должны удовлетворять требованиям к квалификации в порядке, установленном в Российской Федерации, и должны находиться постоянно в распоряжении держателя регистрационного досье для выполнения своих обязанностей.

Ответственность уполномоченного лица может быть передана только другому уполномоченно- му лицу.

Руководство по работе уполномоченных лиц приведено в приложении 16.

1. 7. На руководителя производства возлагаются, как правило, следующие обязанности:

1. Организация производства и хранения продукции в соответствии с документацией с целью обеспечения требуемого качества;
2. Утверждение инструкций, связанных с производственным процессом, и обеспечение их точ- ного выполнения;
3. Обеспечение рассмотрения и подписания всех производственных протоколов лицами,

имеющими необходимые полномочия;

4. Обеспечение аттестации (испытаний) и обслуживания помещений и оборудования в своем подразделении;
5. Контроль проведения работ по аттестации (испытаниям) процессов;
6. Контроль за организацией первичного и последующего обучения производственного персо- нала в соответствии с требованиями.

1. 1. Основные обязанности руководителя подразделения контроля качества состоят в следующем:

1. Утверждение или отклонение исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерас- фасованной и готовой продукции.
2. Обеспечение проведения всех предусмотренных проверок и испытаний и оценки связанных с ними протоколов;
3. Утверждение спецификаций, инструкций по отбору проб, методик испытаний и других доку- ментов по контролю качества;
4. Допуск к работе специалистов аналитиков, работающих по контракту, и контроль их дея- тельности;
5. Обеспечение работы своего подразделения, обслуживания его помещений и оборудования;
6. Контроль проведения аттестации (испытаний);
7. Организация первичного и последующего обучения персонала своего подразделения и ве- дение соответствующих протоколов.

Другие обязанности сотрудников подразделения контроля качества приведены в разделе 6.

1. 9. Руководители производства и подразделения контроля качества и, где требуется подразде- ления обеспечения качества, имеют ряд раздельных и совместных обязанностей, относящихся к ка- честву, включая, в особенности, разработку, эффективное применение, контроль и поддержание сис- темы качества. Эти обязанности с учетом действующих норм и правил могут включать в себя сле- дующее:

1. утверждение письменных инструкций, методик и других документов, в т. ч. внесение в них изменений;
2. контроль производственной среды;
3. контроль соблюдения правил производственной гигиены;
4. аттестация (испытания) процессов;
5. обучение персонала;
6. утверждение и контроль поставщиков материалов;
7. утверждение и контроль производителей, работающих по контракту, и других партнеров, связанных с правилами GMP;
8. определение условий хранения материалов, продукции и контроль их соблюдения;
9. хранение протоколов;
10. контроль соответствия требованиям настоящего стандарта;
11. проведение инспекций, расследований и отборов проб с целью выявления факторов, спо- собных повлиять на качество продукции
12. Участие в анализе процессов, качества продукции и системы обеспечения качества и под- держка постоянного совершенствования;
13. Обеспечение своевременного и эффективного взаимодействия и совершенствования с це- лью улучшения показателей качества до необходимого уровня управления.

Обучение

1. 10. Предприятие-производитель должно обеспечить обучение всех сотрудников, занятых произ- водством или контролем качества (в т. ч. технический, обслуживающий персонал и персонал, выполняю- щий уборку), а также других сотрудников, деятельность которых может влиять на качество продукции.
   11. Помимо базового обучения по теории и практике системы обеспечения качества и требо- ваниям настоящего стандарта (GMP) вновь принятые сотрудники должны пройти обучение, соответ- ствующее их должностным обязанностям. Следует организовать периодическое обучение персонала и оценивать эффективность этого обучения на практике. Обучение следует проводить по програм- мам, утвержденным руководителями производства или подразделения контроля качества. На пред- приятии должна храниться документация о проведении обучения.
   12. Сотрудники, работающие в зонах, в которых загрязнение представляет опасность, напри- мер, в чистых зонах или в зонах работы с сильнодействующими, токсичными, инфицирующими или сенсибилизирующими веществами, должны пройти специальное обучение.
   13. Посетители и/или необученные сотрудники не должны, как правило, допускаться в зоны, связанные с производством и контролем качества. При необходимости, они должны предварительно пройти инструктаж по правилам личной гигиены, порядку переодевания и ношению специальной оде- жды. За этими лицами должен быть организован тщательный контроль.
   14. При обучении следует подробно разъяснять принципы системы обеспечения качества и

меры по ее улучшению продукции для их полного усвоения и дальнейшего применения.

Гигиена персонала

1. 15. На предприятии должны быть разработаны и внедрены инструкции по личной гигиене пер- сонала с учетом особенностей конкретного производства. Инструкции должны устанавливать требо- вания к состоянию здоровья сотрудников, соблюдению ими личной гигиены и правилам ношения одежды. Эти инструкции должны понимать и строго соблюдать все сотрудники, связанные с нахож- дением в производственных помещениях и помещениях контроля качества. Руководство предприятия несет ответственность за выполнение персоналом правил личной гигиены и организацию необходи- мого обучения.
   16. Все лица, принимаемые на работу, должны пройти медицинский осмотр. На предприятии должны быть разработаны и внедрены инструкции с перечнем показателей состояния здоровья, ко- торые могут оказать влияние на качество продукции и о которых должны знать работодателя. В слу- чаях, связанных с производственной необходимостью или состоянием здоровья, сотрудники должны проходить повторный медицинский осмотр.
   17. Лица с инфекционными заболеваниями и повреждениями на открытых участках тела не допускаются к производству лекарственных средств.
   18. Одежда сотрудника, входящего в производственные помещения, должна соответствовать назначению этих помещений.
   19. В производственных и складских зонах запрещаются курение, прием пищи или питье, же- вание резинки, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных лекарст- венных средств. Как правило, не допускается любая деятельность, нарушающая установленные пра- вила гигиены в производственных помещениях или других местах, которая может оказать отрица- тельное влияние на качество продукции.
   20. Непосредственный контакт рук операторов с открытой продукцией или любыми деталями оборудования, контактирующими с продукцией, не допускается.
   21. Персонал должен пройти инструктаж по правилам мытья рук.
   22. Специальные требования, относящиеся к производству отдельных видов продукции, на- пример, стерильных препаратов, приведены в приложениях к настоящему стандарту.

Консультанты

1. 23. Консультанты должны иметь необходимое образование, подготовку и опыт или любую ком- бинацию их, чтобы оказывать консультации, для которых они приглашены. Следует сохранять докумен- тацию с указанием имен, адресов, квалификации и видов оказанных этими консультантами услуг.

3.Помещения и оборудование

Основные принципы

Место расположения, проект, строительство, монтаж, оснащение и обслуживание помещений и оборудования должны соответствовать характеру выполняемых работ. Планировочные решения по- мещений и конструкция оборудования должны минимизировать риск ошибок, предусматривать про- ведение эффективной уборки и обслуживания с целью предотвращения перекрестного загрязнения, появления пыли или грязи и, в общем случае, любого фактора, ухудшающего качество продукции.

Помещения

Общие положения

1. 1. Помещения должны быть расположены так, чтобы, в сочетании с другими факторами, риск загрязнения материалов и продукции был минимальным.
   2. Текущее содержание помещение должно выполняться тщательно, при этом техническое обслуживание и ремонт не должны оказывать отрицательного влияния на качество продукции. Уборка и, где требуется дезинфекция, помещений должны проводиться в соответствии с подробными пись- менными инструкциями.
   3. Освещение, температурный режим, влажность воздуха и вентиляция должны соответство- вать назначению помещения и не оказывать прямого или косвенного отрицательного влияния на ле- карственные средства во время их изготовления и хранения и на работу оборудования.
   4. При проектировании и оснащении помещений должна быть обеспечена максимальная за- щита от проникания в них насекомых или животных.
   5. В помещения не должны допускаться лица, не имеющие права доступа в них. Производст- венные, складские помещения и помещения контроля качества не должны использоваться для сквоз- ного прохода персонала, не работающего в них.

Производственная зона

1. 6. Проектом и эксплуатацией производственных помещений должно быть предусмотрено не- допущение перекрестных загрязнений любой продукции. Меры по предотвращению перекрестных загрязнений должны соответствовать степени риска. Для оценки и предотвращения риска следует использовать методы анализа рисков.

В зависимости от степени риска могут потребоваться отдельные помещения или оборудование для производственных операций и/или операций по упаковке, чтобы предотвратить риск, создавае- мый некоторыми лекарственными средствами.

Отдельные помещения и оборудование для производства лекарственных средств, представ- ляющих риск, когда:

1. невозможно контролировать риск эксплуатационными и/или техническими средствами;
2. отсутствуют научные данные по токсикологической оценке, позволяющие оценивать риск (напри- мер, по аллергенной реакции на высоко сенсибилизирующие материалы, такие как бета лактамы) или
3. предельно допустимые значения остатков, полученные при токсикологической оценке, не мо- гут быть удовлетворительно проверены аттестованными аналитическими методами.

Дальнейшие указания содержатся в разделе 5 и приложениях 2; 3; 4; 5 и 6.

1. 7. Планировочные решения помещений, как правило, должны соответствовать логической по- следовательности производственных операций и обеспечивать выполнение требований к чистоте.
   8. Планировочные решения рабочих зон и зон хранения внутри производства должны обеспе- чивать последовательное и логичное размещение оборудования и материалов, сводить к минимуму риск перепутывания различных лекарственных средств или их компонентов, перекрестного загрязне- ния и ошибочного выполнения или пропуска любых операций по производству или контролю.
   9. Если исходные и первичные упаковочные материалы, промежуточные или нерасфасован- ные продукты подвергаются воздействию окружающей среды, внутренние поверхности помещений (стены, пол и потолок) должны быть гладкими, не иметь открытых соединений и трещин, не выделять частиц и должны обеспечивать возможность беспрепятственной и эффективной уборки, а также, при необходимости, дезинфекции.
   10. Конструкция и размещение труб, осветительных приборов, оборудования вентиляции и т. п. не должны иметь мест, труднодоступных для очистки. По возможности их обслуживание должно осуществляться с внешней стороны производственных помещений.
   11. Сливы для стоков (в канализацию) должны иметь необходимые размеры и быть оборудо- ваны устройствами, предотвращающими обратный поток. Следует избегать применения открытых желобов. При необходимости они должны быть неглубокими для удобства очистки и дезинфекции.
   12. В производственных зонах, в зависимости от выпускаемой продукции, выполняемых опе- раций и наружной среды следует предусматривать эффективную систему вентиляции с обеспечени- ем требуемой температуры и, при необходимости, влажности воздуха и его фильтрации.
   13. Исходные материалы взвешивают, как правило, в специально оборудованных для этого помещениях.
   14. Если выполнение работы сопровождается выделением пыли (например, при отборе проб, взвешивании, смешении, производственных операциях и упаковке сухих продуктов), то необходимо предусмотреть меры по предотвращению перекрестного загрязнения и проведению очистки.
   15. При проектировании (в т. ч. разработке планировочных решений) помещений для упаковки лекарственных средств следует предусматривать специальные меры, предотвращающие перепуты- вание или перекрестное загрязнение материалов и продукции.
   16. Производственные помещения должны быть хорошо освещены, особенно в местах прове- дения визуального контроля.
   17. Внутрипроизводственный контроль может проводиться в зоне производства, если это не создает помех для технологического процесса.

Зоны складирования

1. 18. Зоны складирования должны иметь достаточную вместимость для обеспечения надлежа- щего хранения различных категорий материалов и продукции (исходных и упаковочных материалов; промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции; продукции, находящейся в карантине; раз- решенной для выпуска, отклоненной, возвращенной или отозванной продукции).
   19. При проектировании и организации зон складирования следует предусматривать надле- жащие условия хранения. Зоны складирования должны быть чистыми и сухими, в них должен быть обеспечен требуемый температурный режим. При необходимости следует обеспечивать специаль- ные условия хранения (например, температура и влажность воздуха) и их контроль.
   20. В зонах приема и выдачи материалов и продукции должна быть обеспечена их защита от неблагоприятного влияния окружающей среды. Проект зоны приемки должен предусматривать очист- ку упаковок с поступающими материалами перед их складированием.
   21. Если режим карантина обеспечивается хранением продукции в раздельных зонах, то эти зоны должны быть четко обозначены. Доступ в них должен быть разрешен только лицам, имеющим

на это право. Любая другая система, заменяющая физическое разделение, должна обеспечивать эк- вивалентную безопасность.

1. 22. Отбор проб исходных материалов, как правило, следует выполнять в отдельной зоне. При отборе проб в складской зоне должны быть приняты меры, предотвращающие прямое или перекре- стное загрязнение.
   23. Отклоненные, отозванные или возвращенные материалы и продукцию следует хранить в изолированных зонах.
   24. Сильнодействующие вещества и препараты должны храниться в зонах с соблюдением мер безопасности и сохранности.
   25. Хранение печатных материалов ввиду их ключевой роли в подтверждении идентичности лекарственных средств должно быть организовано с соблюдением мер безопасности и сохранности.

Зоны контроля качества

1. 26. Как правило, лаборатории контроля качества должны быть отделены от производственных помещений. Это особенно важно для лабораторий контроля биологических, микробиологических пре- паратов или радиоизотопов, которые также должны быть отделены друг от друга.
   27. Проект контрольных лабораторий должен соответствовать требованиям к выполняемым в них операциям. Площадь лабораторий должна быть достаточной для исключения перепутывания и перекрестного загрязнения, а также для хранения образцов и документации.
   28. Для размещения чувствительных приборов, нуждающихся в защите от вибрации, электро- магнитных полей, повышенной влажности воздуха или других внешних факторов, могут быть преду- смотрены отдельные помещения.
   29. Особые требования предъявляются к лабораториям, в которых проводятся работы с об- разцами специфических веществ, например, биологическими или радиоактивными материалами.

Вспомогательные зоны

1. 30. Комнаты отдыха и приема пищи должны быть отделены от других зон.
   31. Помещения для переодевания, умывания и туалеты должны иметь удобный доступ и соот- ветствовать численности персонала. Не допускается выход из туалетов непосредственно в производ- ственные или складские зоны.
   32. Участки по ремонту и техническому обслуживанию должны быть, по возможности, отделе- ны от производственных помещений. При необходимости хранения запасных частей и инструментов в зоне производства должны быть предусмотрены специальные помещения или шкафы.
   33. Помещения для содержания животных должны быть изолированы от остальных зон, иметь отдельный вход (для животных) и отдельные системы вентиляции.

Оборудование

1. 34. Конструкция, монтаж и порядок технического обслуживания оборудования должны соот- ветствовать его назначению.
   35. Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны оказывать от- рицательного влияния на качество продукции.
   36. Конструкция производственного оборудования должна обеспечивать удобство и возмож- ность его очистки. Операции по очистке оборудования должны выполняться в соответствии с подроб- ными письменными инструкциями. Оборудование следует содержать в сухом и чистом состоянии.
   37. Инвентарь и материалы для мытья и очистки не должны быть источниками загрязнения, что следует учитывать при их выборе и использовании.
   38. Оборудование должно быть установлено так, чтобы, по возможности, исключить риск за- грязнения или выполнения ошибочных действий.
   39. Технологическое оборудование не должно представлять собой какую-либо опасность для продукции. Части технологического оборудования, контактирующие с продукцией, не должны всту- пать с ней в химическую реакцию, выделять или абсорбировать вещества, оказывающие влияние на качество продукции и, таким образом, представлять опасность.
   40. Пределы измерения и точность весов и другого измерительного оборудования должна со- ответствовать производственным и контрольным операциям, в которых они используются.
   41. Периодичность калибровки (поверки) измерительных, регистрирующих, контрольных при- боров и весов должна соответствовать требованиям инструкций и методик на эти приборы. Результа- ты калибровки (поверки) должны быть оформлены документально.
   42. Стационарные трубопроводы должны иметь маркировку с указанием проходящих по ним веществ и, если требуется, направления потока.
   43. Трубопроводы для дистиллированной, деионизованной и других необходимых видов воды*

* К таким видам воды относятся вода очищенная, вода для инъекций и другие виды в соответствии с фар- макопейными требованиями (прим. разработчика стандарта).

следует обрабатывать в соответствии с инструкциями, в которых указаны пределы микробного за- грязнения и принимаемые меры в случае их превышения.

1. 44. Неисправное оборудование следует удалять из зоны производства и контроля качества или, по крайней мере, обозначать соответствующим образом.

4. Документация

Общие положения

Правильно разработанная документация является важной частью системы обеспечения каче- ства и основой работы в соответствии с правилами GMP. Различные виды документов и носителей информации должны быть полностью определены в системе обеспечения качества. Документация может быть представлена в различной форме, включая бумажные, электронные носители или фото- графии. Основной целью системы документации должно быть, установление, управление, контроль всех видов деятельности, которые прямо или косвенно влияют на все стороны качества лекарствен- ных средств. Система обеспечения качества должна включать достаточно подробные инструкции, чтобы достичь одинакового понимания требований, удовлетворительного протоколирования выпол- нения различных процессов и оценки любых наблюдений, что позволяет показать в последующем выполнение требований.

Существует два основных вида документов, используемых в обеспечении и документальном подтверждении выполнения требований GMP: инструкции (указания, требования) и протоколы (отче- ты). Для каждого вида документов должны выполняться требования ведения документации.

Документация должна быть точной, полной, доступной и четкой. Выполнение этих условий сле- дует контролировать. Инструкции должны не содержать ошибок и быть в письменной форме. Термин

«письменный» означает «записанный» или находящийся на носителе информации, с которого дан- ные могут быть представлены в читаемой человеком форме.

Виды документов, требуемые правилами GMP

Сайт мастер файл, информация о предприятии (Site Master File): Документ, содержащий описание данных о предприятии, имеющих отношение к GMP.

Документы, содержащие указания и требования:

спецификация (specification): Документ, содержащий подробные требования к материалам и продуктам, используемым или получаемым при производстве; является основой для оценки качества; промышленный регламент, технологическая инструкция и инструкции по упаковке и кон- тролю (manufacturing formulae, processing, packaging and testing instructions): Документы, определяю- щие все используемые исходные материалы, оборудование и компьютерные системы (если преду- смотрены) и содержащие требования ко всем инструкциям по производству, упаковке, отбору проб и контролю. Должны быть заданы требования к внутрипроизводственному контролю и аналитическим

технологиям в процессе, если предусмотрено, совместно с критериями приемлемости;

инструкция, методика (procedure, standard operating procedures, SOP): Документ, содержащий указания по выполнению отдельных видов операций**;

техническое соглашение (technical agreement): документ, отражающий соглашение между за- казчиком и исполнителем при работе по контрактам;

Протоколы и отчеты:

Протокол (Record): Документ, подтверждающий выполнение действия и показывающий соот- ветствие инструкциям, например, работы, события, исследований, а для протоколов серии — историю каждой серии продукции, включая ее реализацию. Протокол включает первичные данные, которые должны использоваться для получения других данных. Субъекты, работающие в поднадзорной сфере и оформляющие протоколы в электронной форме, должны определить, какие документы следует ис- пользовать в качестве первичных.

Паспорт анализа (Certificate of Analysis): документ, содержащий итог результатов контроля об- разцов продукции или материалов¹ совместно с оценкой соответствия спецификации.

Отчет (report): Документ о выполнении какой-либо работы, проекта или исследований совмест- но с их результатами, выводами и рекомендациями.

** В оригинале правил GMP EC используется термин «protocol»: документ, содержащих указания по выполне- нию отдельных операций и оформлению их выполнения. В английском тексте тот термин является синонимом термина «инструкция». В русском языке термин «протокол» имеет другое значение (прим. разработчика стандарта).

¹ Аналитический отчет может быть основан целиком или частично на данных, полученных в реальном времени (выводы или отчеты об отклонениях) при использовании технологии анализа данных в процессе (РАТ), параметрах или

при измерениях согласно регистрационному досье.

Разработка и контроль документации

1. 1. Следует разработать все типы документов и обеспечить их выполнение. Установленные требования распространяются на все виды документов на носителях информации. Следует понимать работу сложных систем, оформить их документально, аттестовать (испытать) и организовать необхо- димый контроль. Многие документы (инструкции/или протоколы) могут существовать в гибридной форме, т.е. некоторые элементы могут быть электронной, а другие в бумажной форме. Следует оп- ределить взаимосвязь и методы контроля оригиналов документов, официальных копий, протоколов и порядка обращения данных как для гибридных, так и для однородных систем. Следует ввести поря- док контроля документов в электронной форме, таких как шаблоны, формы и оригиналы документов. Следует ввести порядок контроля для обеспечения целостности протоколов в течение всего срока хранения.
   2. Следует тщательно выполнять разработку, оформления, пересмотра, и выдачи документов. Они должны соответствовать требованиям, установленным в спецификации на продукцию, его реги- страционном досье, а также в других документах, подаваемых для получения лицензии на производ- ство. Снятие копий с оригиналов документов должно исключать появление ошибок.
   3. Документы, содержащие указания, должны быть подписаны и утверждены лицами, имею- щими право подписи с указанием даты. Документы не должны допускать двусмысленного толкования и должны иметь собственные обозначения. Следует указывать срок действия документа.

4.4. Документы, содержащие указания, должны иметь логичную структуру, обеспечивающую простоту его проверки. Язык и стиль документов должен соответствовать их назначению. Инструкции и методики должны быть написаны в императивном, указывающем стиле.

4. 5. Документы, входящие в систему качества, следует регулярно пересматривать и актуализи- ровать.
   6. Не рекомендуется оформление документов в рукописном виде, но при необходимости вно- сить данные вручную следует предусматривать достаточно свободного места.

Правила ведения документации

4. 5. Вносить данные в документ от руки следует четким, разборчивым почерком так, чтобы их нельзя было удалить.
   6. Протоколы следует оформлять одновременно с выполнением соответствующих действий таким образом, чтобы можно было проследить все основные операции при производстве лекарствен- ных средств.
   7. При внесении изменений в документы следует проставлять дату внесения изменения и под- пись лица, внесшего это изменение. Внесенные изменения не должны создавать затруднений для восприятия исходного текста. При необходимости следует указать причину внесения изменений.

Хранение документов

4. 5. Следует четко указывать, к какой производственной деятельности относится данный про- токол и где он хранится. Сохранность и целостность протоколов должны быть обеспечены в течение всего срока хранения и, при необходимости, аттестованы.
   6. Специальные требования предъявляются к документации на серию продукции, которую следует хранить не менее одного года со дня окончания срока годности серии или пяти лет после вы- пуска серии, в зависимости от того, какой из сроков заканчивается позже. Для лекарственных средств, предназначенных для исследований, документация на серию следует хранить не менее пяти лет после окончания или формального прекращения последнего клинического исследования, в кото- ром эта серия использовалась. Другие требования к хранению документации могут содержаться в законодательстве, относящемуся к специфическим видам продукции (например, к новейшим терапев- тическим лекарственным средствам) и указываться более длительные сроки хранения отдельных до- кументов.
   7. Следует установить сроки хранения всех видов документации в зависимости от деятель- ности, к которой она относится. Критическую документацию, включая первичные данные (например, относящуюся к аттестации или стабильности)), которая выполнена в соответствии со свидетельством о регистрации, следует хранит в течение всего срока действия этого свидетельства. Может быть до- пущено изъятие некоторых документов (например, первичных данных из отчетов по аттестации или отчетов об исследовании стабильности), если получены новые данные в полном объеме. Это следует обосновать с учетом требований к хранению документации на серию продукции; например, первич- ные данные для процессов аттестации следует хранить не менее срока хранения протоколов всех серий, которые выпущены га основе этих процессов аттестации.

Ниже приводятся примеры требуемых документов. Система обеспечения качества должна включать описание всех документов, требуемых для обеспечения качества и безопасности пациента.

Спецификации

4. 5. Следует разработать и утвердить спецификации на исходные, упаковочные материалы и готовую продукцию с указанием даты.

Спецификации на исходные и упаковочные материалы

4.11 Спецификации на исходные материалы, первичную упаковку или печатные материалы должны включать в себя следующие данные, где применимо:

1. описание материалов, в т. ч.:

• наименование и внутризаводской код;
• ссылку на фармакопейную статью или другую нормативную документацию (при ее наличии);
• наименование утвержденных поставщиков и, по возможности, первичного производителя ма- териалов;
• образец печатных материалов;

2. методики отбора проб и проведения испытаний или ссылки на соответствующие методики;
3. количественные и качественные характеристики с указанием допустимых предельных значений;
4. условия хранения и меры предосторожности;

t) максимальный срок хранения до повторного контроля.

Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию

4. 15. Спецификации на промежуточную и нерасфасованную готовую продукцию должны быть в наличии для критических стадий или при ее приобретении или отгрузке. Эти спецификации должны быть аналогичны спецификациям на исходные материалы или готовую продукцию в зависимости от их вида.

Спецификации на готовую продукцию

4. 15. Спецификации на готовую продукцию должны включать в себя следующие данные:

1. наименование продукции и код (при необходимости);
2. состав лекарственного средства или ссылку на соответствующий документ;
3. описание лекарственной формы и данные об упаковке;
4. методики отбора проб и проведения испытаний (или ссылки на них);
5. количественные и качественные характеристики с указанием допустимых предельных значений;
6. условия хранения и особые меры предосторожности при обращении с лекарственным сред- ством (при необходимости);
7. срок годности.

Промышленный регламент и технологические инструкции

Для каждого вида продукции и размера серии должны быть разработаны и утверждены про- мышленный регламент и технологические инструкции

4. 15. Промышленный регламент должен включать в себя:

1. наименование продукции и код в соответствии со спецификацией;
2. описание лекарственной формы, ее дозировки и размер серии;
3. перечень всех исходных материалов с точным наименованием и указанием их количества; указание на все вещества, которые могут преобразовываться в ходе технологического процесса;
4. ожидаемый выход готовой продукции с указанием допустимых пределов и выход промежу- точных продуктов (при необходимости).

4. 15. Технологические инструкции включают в себя:

1. данные о месте нахождения производства и основном оборудовании;
2. инструкции по подготовке основного (критического) оборудования (например, по очистке, сборке, калибровке (поверке), стерилизации) или ссылки на них;
3. указание на проверку оборудования и рабочих мест на предмет отсутствия остатков предше- ствующей продукции, документов или материалов, не требующихся в данном процессе, проверку чистоты и готовности к работе;
4. подробное постадийное описание технологического процесса (например, по контролю мате- риалов, предварительной обработке, последовательности внесения материалов, времени перемеши- вания, температуре и т.д.);
5. описание всех видов внутрипроизводственного контроля с указанием допустимых пределов;
6. условия хранения нерасфасованной продукции (в т. ч. требования к упаковке и маркировке) и специальные условия хранения (при необходимости);
7. специальные меры предосторожности.

Инструкции по упаковке

4. 15. Для каждого вида продукции, размера и вида упаковки должны быть разработаны и утвер- ждены инструкции по упаковке, которые включают в себя или содержат ссылку на:

1. наименование продукции, включая номер серии нерасфасованной или готовой продукции;
2. описание ее лекарственной формы и дозировки (при необходимости);
3. количество продукта в окончательной упаковке, выраженное в единицах измерения (штуках, единицах массы или объема);
4. перечень всех упаковочных материалов, в т. ч. количество, размер и тип упаковочного мате- риала с указанием кода или номера в соответствии с их спецификацией;
5. образец или копию соответствующего печатного упаковочного материала (при необходимо- сти) и образцы с указанием места нанесения номера серии и срока годности продукта;
6. указание на проверку оборудования и рабочих мест на предмет отсутствия остатков предше- ствующей продукции, документов или материалов, не требующихся в данных операциях по упаковки (очистку линии), проверку чистоты и готовности к работе;
7. специальные меры предосторожности, в т. ч. тщательную проверку оборудования и зоны упаковки, гарантирующие чистоту упаковочной линии перед началом работы;
8. описание процесса упаковки со всеми основными вспомогательными операциями и исполь- зуемым оборудованием;
9. подробное описание проведения внутрипроизводственного контроля, в т. ч. порядок отбора проб и указание допустимых пределов.

Протоколы на серию продукции

4. 15. На каждую серию продукции должен быть составлен и храниться протокол (протокол на серию продукции). Он должен основываться на соответствующих требованиях действующих про- мышленных регламентов и технологических инструкций. Протокол на серию продукции должен вклю- чать в себя следующие данные:

1. наименование продукта и номер серии;
2. дату и время начала и окончания основных промежуточных этапов и завершения технологи- ческого процесса;
3. фамилию и инициалы сотрудника, ответственного за выполнение каждой производственной стадии, фамилию и инициалы лица, проверяющего выполнение (где это применимо)*;
4. номер серии и/или номер анализа, а также фактическое количество взвешенных исходных материалов, в т. ч. номер серии и количество добавленных регенерированных или переработанных материалов;
5. основные технологические операции или действия, а также основное оборудование;
6. протоколы внутрипроизводственного контроля с указанием исполнителей и полученных ре- зультатов;
7. выход продукции, полученной на основных производственных стадиях;
8. подробное описание любых отклонений от промышленного регламента и технологических инструкций, подписанное ответственным лицом;
9. утверждение протокола лицом, ответственным за производство.

Примечание – Если предусмотрены непрерывный контроль и регулирование аттестованного процес- са, то формируемые автоматически протоколы могут быть сокращены до сводных данных о соответствии и от- клонениях от спецификаций.

Протоколы на упаковку серии продукции

4. 15. Для каждой серии продукции должен быть составлен протокол на упаковку, который сле- дует хранить в установленном порядке. Протокол должен соответствовать требованиям действующих инструкций по упаковке продукции. Протокол на упаковку серии продукции должен включать в себя следующие данные:

1. наименование продукта и номер серии;
2. дату(ы) и время операций по упаковке;
3. фамилии и инициалы упаковщиков, выполнивших различные стадии упаковки, фамилию и инициалы лица, проверившего выполнение этих операций, где это применимо;
4. протоколы проверки соответствия упаковки требованиям инструкций по упаковке, в т. ч. ре- зультаты внутрипроизводственного контроля;
5. подробные данные о выполнении операций по упаковке, в т. ч. ссылки на используемое обо- рудование и упаковочные линии;
6. образцы печатных материалов, в т. ч. образцы с обозначением номера серии, срока годности и любого лишних печатных материалах, везде, где это возможно;
7. подробное описание любых отклонений от инструкций по упаковке и необычных событий и подписанное разрешение на каждое отклонение;
8. количество и наименования или коды вех выданных, использованных, уничтоженных или возвращенных на склад печатных материалов и нерасфасованной продукции и количество получен-

• В предыдущей редакции правил GMP EC в данном пункте в качестве примера операций, требующих кон- троля вторым лицом, было указано взвешивание (прим. разработчика стандарта).

ной готовой продукции для составления общего баланса. Эта информация может не указываться при наличии строго электронного контроля процесса упаковки;

9. утверждение протокола лицом, ответственным за упаковку.

Инструкции и протоколы

Приемка

4. 15. Приемку каждой серии каждого вида поставляемых исходных материалов (включая не- расфасованную, промежуточную и готовую продукцию), первичных и вторичных упаковочных мате- риалов и печатных материалов следует проводить в соответствии с письменной инструкцией. По ре- зультатам приемки должен быть оформлен протокол.
   16. Протоколы приемки должны включать в себя следующие данные:

1. наименование материала по накладной и обозначение на упаковке;
2. внутризаводское наименование или код материала (если они отличаются от указанных в пе- речислении а));
3. дату приемки;
4. наименования поставщика и производителя;
5. номер серии производителя или ссылочный номер;
6. общее количество полученных материалов и число единиц упаковки;
7. номер серии, присвоенный после приемки;
8. замечания, относящиеся к предмету (например, о состоянии упаковки)*.

4. 15. На предприятии должны быть письменные инструкции по внутризаводской маркировке, ка- рантину и хранению исходных, упаковочных и других материалов, исходя их потребности.

Отбор проб

4. 15. На предприятии должны быть письменные инструкции по отбору проб должны быть указа- ны методы отбора проб и оборудование, количество отбираемых материалов и меры предосторожно- сти, исключающие загрязнение или ухудшение качества продукции.

Проведение испытаний

4. 15. На предприятии должны быть письменные методики испытаний материалов и продукции на различных этапах производства с указанием используемых методов и оборудования. Результаты испытаний оформляются в виде протокола.

Прочее

4. 15. На предприятии должны быть письменные инструкции по выпуску и отклонению материа- лов и продукции, в особенности регламентирующие выдачу уполномоченным лицом разрешений на выпуск продукции для реализации. Должна действовать система, указывающая на специфические наблюдения или любые изменения критических данных.
   16. Документацию на реализацию каждой серии продукции следует хранить для обеспечения (при необходимости) возможности ее оперативного отзыва в случае необходимости.
   17. На предприятии должны быть письменные инструкции, протоколы и отчеты на следующее:

• аттестацию (испытания процессов, оборудования и систем;
• монтаж и калибровку (поверку) оборудования;
• передачу технологий;
• техническое обслуживание, очистку и дезинфекцию;
• обучение персонала по GMP и техническим предметам, одежде, соблюдение правил личной гигиены и порядка контроля эффективности обучения, с листами с подписями;
• контроль окружающей среды;
• борьбу с паразитами, насекомыми и другими животными;
• рекламации;
• отзывы продукции;
• возвраты продукции;
• контроль изменений;
• расследование отклонений и несоответствий;
• результаты внутренних аудитов и аудитов на соответствие GMP;
• результаты аудитов поставщиков.

4. 15. На предприятии должны быть по эксплуатации основного производственного и контрольно- аналитического оборудования.
   16. Для основного или критического производственного, контроль-аналитического оборудования и производственных зон следует вести журналы с перечислением в хронологической последовательно- сти выполняемых в них работ, калибровке (поверке), обслуживанию, очистке или ремонту, в т. ч. с ука-

• в предыдущей редакции правил GMP EC в данном пункте, подпункт h), в качестве примера замечаний ука- зывалось состояние упаковки (прим. разработчика стандарта).

занием дат, фамилий и инициалов, а также подписей лиц, проводивших эти операции.

4. 15. Следует вести ведомость всех документов системы обеспечения качества.

5. Производство

Основные принципы

Для получения продукции требуемого качества технологические операции следует выполнять согласно промышленному регламенту и соответствующим инструкциям, требованиям настоящего стандарта, нормативных документов и требованиям, установленным при регистрации лекарственного средства.

Общие положения

1. 1. Производственный процесс и его контроль должны осуществляться квалифицированным пер- соналом.
   2. Все операции с материалами и продукцией (например, приемка, карантин, отбор проб, хране- ние, маркировка, подготовка, приготовление, упаковка и отгрузка) должны выполняться согласно пись- менным инструкциям или методикам и, при необходимости, протоколироваться.
   3. Все поступающие материалы должны быть проверены на соответствие заказу. Тару и упаков- ку следует очищать и маркировать.
   4. Факты повреждения тары и упаковки, которые могут оказать отрицательное влияние на каче- ство материалов, следует расследовать и протоколировать с последующим сообщением об этом в от- дел контроля качества.
   5. Поступающие материалы и произведенная готовая продукция должны немедленно поме- щаться в карантин, действующий по принципу раздельного хранения или за счет организационных мер, и содержаться в нем до получения разрешения на использование или отгрузку.
   6. Приемку промежуточной и нерасфасованной продукции проводят в соответствии с правила- ми, действующими для исходных материалов.
   7. Все материалы и продукцию следует хранить в соответствующих условиях, установленных производителем, в порядке, обеспечивающем разделение серий продукции и ее оборот на складе.
   8. Для гарантии отсутствия отклонений за допустимые пределы следует обеспечить контроль вы- хода (выпуска) продукции и количественное сопоставление его с данными промышленного регламента.
   9. Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными продуктами в одном и том же помещении при отсутствии защиты от риска перепутывания или перекре- стного загрязнения.
   10. Продукция и материалы должны быть защищены от микробного и других видов загрязнений на всех этапах производства.
   11. При работе с сухими материалами и продуктами необходимо принимать особые меры пре- досторожности по предотвращению образования и распространения пыли, особенно при работе с сильнодействующими и сенсибилизирующими веществами.
   12. В ходе выполнения технологического процесса на всех материалах, упаковках с нерасфасо- ванной продукцией, основном оборудовании и помещениях должны быть обозначения (маркировка) с указанием производимой продукции или материала, его дозировкой (при необходимости) и номера се- рии. При необходимости следует указывать стадию технологического процесса.
   13. Обозначения (маркировка) на упаковке, оборудовании или помещениях должны быть четки- ми, однозначными, установленной формы. Кроме применения буквенных обозначений рекомендуется использовать цветовую маркировку, указывающую статус продукции (например, «Карантин», «Приня- то», «Отклонено», «Чистое» и т. п.).
   14. Следует контролировать правильность соединения трубопроводов и другого оборудования, предназначенного для транспортирования продукции из одной зоны в другую.
   15. Отклонение от инструкций не допускается. При необходимости письменное разрешение на отклонение от инструкций должно быть получено от компетентных лиц и отдела контроля качества.
   16. В производственные помещения может входить только персонал, имеющий право доступа

в них.

Предотвращение перекрестного загрязнения при производстве

1. 17. Как правило, в помещениях и на оборудовании, предназначенных для производства лекар-

ственных средств, не допускается изготовление продукции немедицинского назначения, но при нали- чии обоснования, может быть разрешено, если приняты меры, предотвращающие перекрестные за- грязнения с лекарственными средствами, указанными ниже и в главе 3. Не опускается производство и/или хранение технических ядов, таких как пестициды (кроме используемых в производстве лекарст-

венных средств) гербицидов в зонах для производства и/или хранения лекарственных средств.

1. 18. Следует исключить возможность загрязнения исходных материалов или продуктов другими материалами или продуктами. В процессе производства риск случайного перекрестного загрязнения возникает при неконтролируемом выделении пыли, газов, испарений, аэрозолей, генные материалов или организмов из активных субстанций, других, чем исходные материалы и продукция в процессах и от остаточных загрязнений на оборудовании и одежде людей. Степень риска зависит от типа загряз- нения и продукта, подверженного загрязнению. Наиболее серьезными считаются перекрестные за- грязнения продукции, вводимой путем инъекции или в течение длительного времени. Однако загряз- нение любой продукции представляет риск для безопасности пациента в зависимости от природы и количества загрязнений.
   19. Перекрестные загрязнения следует предупреждать на стадии проектирования помещений и оборудования согласно главе 3. При этом следует должным образом разработать технологический процесс и предусмотреть все необходимые технические и организационные меры, включая эффек- тивные и воспроизводимые процессы очистки для предупреждения перекрестных загрязнений.
   20. Для оценки и контроля риска загрязнений в производстве лекарственных средств следует применять анализ рисков, который включает в себя оценку активности и токсичности. Следует также принять во внимание проектные решения и конструкцию оборудования, порядок эксплуатации, потоки (маршруты движения) персонала и материалов, микробиологические показатели, физико-химические характеристики активных субстанций, характеристики технологического процесса, процессов очистки и возможности аналитических методов по обнаружению остатков при их предельных величинах, ус- тановленных при анализе продукции. Результаты анализа рисков служат основой для принятия ре- шения о необходимости и масштаба специализации помещений и оборудования для производства продукта или группы продуктов. К этому может относиться специализация частей оборудования, вступающих в контакт с продуктом, или специализация всего производства. Может быть предусмот- рено выполнение производственных операций в разделенных (выделенных) зонах в пределах одного многономенклатурного производства, при наличии обоснования.
   21. На основе анализа рисков следует принять решения о технических и организационных ме- рах по предупреждению перекрестных загрязнений. Эти меры могут включать, но не ограничиваться следующим:

Технические меры

1. Специализированные производственные помещения и оборудование;
2. Выделенные производственные зоны с отдельным технологическим оборудование и от- дельными системами отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха. Может оказаться целе- сообразным изолировать отдельные системы от используемых в других зонах;
3. Проектирование производственных процессов, помещений и оборудования с условием све- дения к минимуму возможности перекрестных загрязнений при производстве, техническом обслужи- вании и очистке;
4. Использование «закрытых систем» в производстве и передаче материалов (продукции) ме- жду единицами оборудования;
5. Использование систем с физическими барьерами, включая изоляторы;
6. Удаление пыли из зон вблизи источника загрязнений за счет местных вытяжек;
7. Специализация оборудования, частей, контактирующих с продуктом или специализация от- дельных трудно поддающихся очистке частей (например, фильтров), специализация инструментов для обслуживания;
8. Использование одноразовых технологий;
9. Использование оборудования, конструкция которого предусматривает легкость очистки;
10. Организация воздушных шлюзов и каскадов с перепадам давления для ограничения распро- странения загрязнений за пределы определенных зон;
11. Сведение к минимуму риска загрязнений, вызываемых рециркуляций воздуха, поступлением не подготовленного или недостаточно подготовленного воздуха;
12. Использование автоматических систем очистки на месте с подтвержденной эффективностью;
13. В обычных зонах для мойки разделение зон мойки, сушки и хранения оборудования.

Организационные меры

1. Специализация целых производств (помещений и оборудования) или выделение зон с раз- делением циклов производства во времени уборкой (очисткой) процессы которой аттестованы;
2. Хранение специальной защитной одежды в пределах зон производства продукции с высоким риском перекрестного загрязнения;
3. Проверка чистоты после каждого цикла производства, которая должна подтверждать эф- фективность принятых на основе анализа рисков мер по защите продукции с повышенным риском;
4. В зависимости от риска загрязнений проверка чистоты поверхностей, не контактирующих с продуктом после их обработки, текущий контроль чистоты воздуха в производственных зонах и/или примыкающих зонах для подтверждения эффективности мер против аэрозольных загрязнений или

механического переноса загрязнений;

5. Специальные меры по удалению отходов, загрязненной воды после мойки загрязненной одежды;
6. Регистрация проливов, случайных событий или отклонений от документации;
7. Разработка процессов очистки для помещений и оборудования так, чтобы сами эти процес- сы не приводили к перекрестным загрязнениям;
8. Разработка форм подробных протоколов процессов очистки для подтверждения заверше- ния очистки в соответствии с утвержденными инструкциями и использование статусных этикеток, обозначающих проведение очистки, а оборудовании и в производственных зонах;
9. Использование общих зон для мытья циклами;
10. Контроль за поведением персонала для подтверждения эффективности обучения и соответ- ствия инструкциям.

1. 22. Следует периодически проверять эффективность мер по предотвращению перекрестного загрязнения в соответствии с утвержденными инструкциями.

Аттестация (испытания)

1. 23. Аттестация (испытания) направлена на повышение эффективности работы и проводится в соответствии с утвержденными методиками. Ее результаты должны быть оформлены документально.
   24. При утверждении нового промышленного регламента или метода производства следует проверять их пригодность для серийного производства. Должно быть подтверждено, что данный про- цесс, используемые материалы и оборудование позволяют постоянно производить продукцию тре- буемого качества.
   25. При существенных изменениях технологии, в т. ч. любых изменениях оборудования или материалов, способных влиять на качество продукции или воспроизводимость процесса, следует проводить аттестацию (испытания) соответствующих процессов.
   26. Для постоянного подтверждения достижения требуемых результатов следует периодиче- ски проводить повторную аттестацию (испытания) технологических процессов и методик.

Исходные материалы

1. 27. Выбор, аттестация, утверждение и контроль поставщиков исходных материалов, так же как закупка и приемка материалов должны оформляться документально и входить составной частью в фармацевтическую систему качества. Степень контроля должна соответствовать риску, связанному с конкретными материалами, учитывая их происхождение, процесс производства, сложность цепи по- ставки и конечное использование, для которого материал вводится в лекарственное средство. Сле- дует учитывать дополнительные данные о каждом поставщике и утверждении материалов. Зани- мающийся этим персонал должен иметь текущую информацию о поставщиках, цепи поставки и свя- занных с ними рисках. Исходные материалы следует закупать непосредственно у производителя, где это возможно.
   28. Требования к качеству исходных материалов, установленные производителем* должны быть рассмотрены и согласованы поставщиком. Необходимые вопросы, связанные с производством и контролем исходных материалов, в т. ч. работа с ними, маркировка, упаковка, и реализация, порядок предъявления рекламаций, отзывов и отклонений, должны быть оформлены документально в согла- шении о качестве или в спецификации.
   29. Для утверждения поставщиков активных субстанций и вспомогательных веществ и их кон- троля необходимо выполнить следующие требования:

Активные субстанции

Цепь поставки должна быть прослеживаемой. Следует оценить и периодически проверять рис- ки в последовательности от активной субстанции до готового лекарственного средства. Следует при- нять необходимые меры по снижению рисков для активных субстанций.

Следует вести и хранить документацию о цепи поставки и ее прослеживаемости для каждой ак- тивной субстанции (включая исходные материалы для субстанции).

Следует проводить аудит производителей и поставщиков активных субстанций для подтвер- ждения их соответствия требованиям правилам производства лекарственных средств (GMP) и прави- лам обращения лекарственных средств в сетях оптовой торговли (GDP). Держатель свидетельства о регистрации должен проверять это соответствие сам или с привлечением субъекта, действующего по его поручению согласно контракту. Для ветеринарных лекарственных средств аудит следует прово- дить на основе анализа рисков.

Аудит должен быть достаточной продолжительности и объема, чтобы дать полную и ясную оценку соответствия требованиям GMP. При его проведении следует оценить возможность перекре-

• лекарственного средства (прим. разработчика стандарта).

стного загрязнения одних материалов другими на данной площадке. Отчет об аудите должен полно- стью отражать, что было сделано и обнаружено во время аудита с четким указанием всех отклоне- ний. Следует предпринять все предупреждающие и корректирующие действия.

Срои следующих аудитов следует определять на основе анализа рисков для процесса исходя из поддержания постоянного соответствия утвержденной цепи поставок установленным требованиям.

Вспомогательные вещества

Следует контролировать вспомогательные вещества и их производителей на основе результа- тов формализованного анализа рисков*.

1. 30. В каждой поставке исходных материалов следует проверять целостность тары, упаковки и средств контроля вскрытия, при необходимости, на соответствие накладной, заказу, маркировке по- ставщика и утвержденной спецификации производителя и поставщика, согласованной производите- лем лекарственного средства. Результаты контроля каждой приемки следует оформлять докумен- тально.
   31. Если поступившие материалы состоят из нескольких серий, то каждую серию следует рас- сматривать как независимую в отношении отбора проб, проведения испытаний и получения разреше- ния на использование.
   32. Исходные материалы, находящиеся на складе, должны быть маркированы соответствую- щим образом (5.13). Маркировка должна содержать, как минимум, следующую информацию:

• обозначение исходного продукта и внутризаводской код;
• номер серии, присвоенный при приемке;
• статус материала (например, «Карантин», «Испытания», «Разрешено», «Отклонено» и т.п.);
• срок годности или дату, после которой необходимо проведение повторного контроля.

Если складское хозяйство полностью оснащено компьютерами, указывать всю эту информацию в маркировке необязательно.

1. 33. Контроль подлинности содержимого каждой упаковки с исходными материалами регламен- тируется соответствующими инструкциями и методиками. Упаковки с нерасфасованной продукцией, из которых были отобраны пробы, должны иметь соответствующую маркировку (раздел 6).
   34. При производстве лекарственных средств могут использоваться только исходные мате- риалы с неистекшим сроком годности и допущенные отделом контроля качества.
   35. Производители готовых лекарственных средств несут ответственность за испытания ис- ходных материалов² согласно регистрационному досье. Они могут использовать частично или полно- стью результаты испытаний производителей исходных материалов, но обязаны, как минимум, прово- дить тест на идентичность³ каждой серии в соответствии с приложением 8.
   36. При выполнении испытаний по контракту следует обосновать их допустимость с докумен- тальным оформлением, отразив выполнение следующих требований:

1. Особое внимание следует уделить контролю процесса поставки (транспортированию, опто- вой торговле, хранению и отгрузке), в котором должны сохраняться характеристики качества исход- ных материалов и результаты контроля остаются действительными для поставляемого материала;
2. Производитель лекарственного средства должен проводить аудиты самостоятельно или с по- мощью третьей стороны с определенными интервалами времени, основываясь на данных о риске у ор- ганизаций, проводящих испытания исходных материалов (включая отбор проб), чтобы подтвердить вы- полнение требований GMP, спецификаций и методов испытаний, приведенных регистрационном досье;
3. Паспорт анализа, выполненного производителем или поставщиком исходного материала должен быть подписан лицом, имеющим на то право, достаточную квалификацию и опыт. Подпись удостоверяет, что каждая серия проверена на соответствие согласованной спецификации на продукт, если только это подтверждение на выполняется отдельно;
4. Производитель лекарственного средства должен иметь опыт работы с производителем ис- ходного материала (включая работу через поставщика), включая оценку ранее полученных серий и истории соответствия до принятия решения о сокращении испытаний на своем производстве. Следу- ет учитывать любые изменения в производстве и методах испытаний;
5. Производитель лекарственного средства должен также выполнять испытания полностью (сам или с помощью согласованной лаборатории, работающей по контракту) через определенные интервалы времени, основываясь на анализе рисков и сравнении с результатами, приведенными в паспорте анализа от производителя, чтобы проверить достоверность этих результатов. Если будут обнаружены расхождения, то нужно провести расследование и принять необходимые меры. В этом случае признание паспорта анализа от производителя материала или поставщика должно быть пре- кращено до выполнения этих мер.

• В оригинале правил GMP EC “Guidelines on the formalised risk assessment for ascertaining the appropriate Good Manufacturing Practice for excipients of medicinal products for human use” (прим. Разработчика стандарта).

² Аналогичный подход следует применять к упаковочным материалам согласно п. 5.45.

³ Тест на идентичность исходных материалов следует проводить в соответствии с методами и спецификациями в свидетельстве о регистрации (досье).

1. 37. Исходные материалы должны выдаваться только специально назначенными лицами в со- ответствии с письменной инструкцией, при этом должны взвешиваться только требуемые материалы и выполняться требования к точности взвешивания и отмеривания материалов в чистую и маркиро- ванную тару.
   38. Следует проводить независимую проверку каждого выданного вещества, его массы и объ- ема с документальным оформлением.
   39. Материалы, полученные для каждой серии, следует хранить в одном месте, которое долж- но быть четко обозначено.

Промежуточная и нерасфасованная продукция

1. 40. Перед началом любой технологической операции следует принять меры, гарантирующие чистоту производственной зоны и оборудования, отсутствие любых исходных материалов, продукции, остатков продукции или документации, не относящихся к данному процессу.
   41. Промежуточную и нерасфасованную продукцию следует хранить в надлежащих условиях.
   42. Критические процессы должны быть аттестованы (5.23–5.26).
   43. Выполнение всех необходимых операций по внутрипроизводственному контролю и кон- тролю окружающей среды должно быть оформлено документально.
   44. Следует регистрировать и расследовать все факты существенного отклонения выхода (ко- личества) продукции от ожидаемого.

Упаковочные материалы

1. 45. Выбор, аттестация, утверждение и контроль поставщиков первичных упаковочных и печат- ных материалов выполняется аналогично исходным материалам.
   46. Особое внимание следует уделять печатным материалам. Их следует хранить в безопас- ных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные материалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание. Разрешение на использование упаковочных материалов должно выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с утвержденной инструкцией.
   47. Каждой поставке или серии первичных упаковочных или печатных материалов должен быть присвоен номер или отличительный знак.
   48. Просроченные или непригодные к использованию первичные упаковочные или печатные материалы должны быть уничтожены с оформлением протокола.

Операции по упаковке

1. 49. При упаковке продукции должен быть сведен к минимуму риск перекрестного загрязнения, перепутывания или подмены. Не допускается упаковывать продукцию различных видов в непосред- ственной близости друг от друга при отсутствии физического разделения зон.
   50. Перед началом операций по упаковке следует убедиться в том, что рабочая зона, упако- вочные линии, печатные машины и другое оборудование находятся в чистом состоянии и не содер- жат материалов, продукции или документов, относящихся к предшествующей работе и не исполь- зующихся в текущем процессе. Очистка линии упаковки продукции должна проводиться по специаль- ным инструкциям.
   51. Наименование и номер серии упаковываемой продукции должны быть указаны на каждой линии или установке.
   52. При поступлении продукции и упаковочных материалов на участок упаковки следует про- верить их количество, подлинность и соответствие инструкциям по упаковке.
   53. Первичные упаковочные материалы перед началом операции наполнения должны быть чистыми. Особое внимание следует обратить на удаление любых загрязняющих веществ (осколков стекла, металлических частиц и пр.).
   54. После наполнения и укупоривания продукции ее маркировку следует выполнять как можно быстрее. Если это невозможно, то следует принять необходимые меры, предотвращающие перепу- тывание продукции или ошибочную маркировку.
   55. Правильность выполнения любых печатных операций (например, нанесения кодов или срока годности) при упаковке и после нее следует тщательно контролировать и оформлять докумен- тально. Особое внимание следует уделять ручной маркировке, которую следует повторно контроли- ровать через определенные интервалы времени.
   56. Особые меры предосторожности должны приниматься при использовании разрезанных этикеток и нанесении печати вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания печатного ма- териала рекомендуется использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток.
   57. Следует контролировать правильность работы электронных считывателей кодов, счетчи- ков этикеток и других подобных устройств.
   58. Маркировка упаковочных материалов, нанесенная с помощью печати или методом тисне- ния, должна быть отчетливой, устойчивой к воздействию света (выгоранию) и удалению.
   59. При контроле процесса упаковки продукции на линии следует проверять, как минимум, следующее:

1. общий вид упаковки;
2. комплектность упаковки;
3. правильность использования упаковочных материалов для данной продукции;
4. правильность нанесения печатных надписей;
5. правильность работы устройств контроля на линии.

Не допускается возврат образцов продукции, отобранных с упаковочной линии, повторно на линию.

1. 60. Если при упаковке продукции возникли непредвиденные обстоятельства, она может быть возвращена в процесс только после специальной проверки, проведения расследования и с разреше- ния лица, имеющего соответствующие полномочия. Указанные действия должны быть оформлены в виде протоколов, которые следует хранить в установленном порядке.
   61. При существенном или необычном расхождении, установленном при сопоставлении коли- чества нерасфасованной продукции, печатных упаковочных материалов и количества единиц полу- ченной готовой продукции, следует провести расследование и установить причину этого расхождения до получения разрешения на реализацию данной продукции.
   62. После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным на них номером серии должны быть уничтожены с последующим составлением протоко- ла. Возврат на склад немаркированных упаковочных материалов следует производить в соответствии с утвержденной инструкцией.

Готовая продукция

1. 63. До выдачи разрешения на реализацию готовая продукция должна содержаться в каранти- не в условиях, установленных производителем.
   64. Порядок оценки качества готовой продукции и требования к документации, необходимые для получения разрешения на реализацию, приведены в разделе 6.
   65. После выдачи разрешения на реализацию готовая продукция должна храниться на складе готовой продукции в условиях, установленных производителем.

Отклоненные, повторно использованные и возвращенные материалы

1. 66. Отклоненные материалы и продукция должны иметь четкую маркировку и храниться раз- дельно в зонах с ограниченным доступом. Они подлежат возврату поставщику, переработке (если это допустимо) или уничтожению. Любые выполненные действия должны быть документально оформле- ны и утверждены лицами, имеющими соответствующие полномочия.
   67. Переработка отклоненной продукции допускается в исключительных случаях при условии отсутствия ухудшения качества готовой продукции и выполнения всех требований спецификаций и выполнении всех требований утвержденной инструкции, после оценки связанных с этим рисков. Пе- реработка должна быть оформлена протоколом.
   68. Повторное использование всей (или части) ранее произведенной серии продукции требуе- мого качества путем объединения ее с другой серией той же продукции на определенном этапе про- изводства допускается только после получения предварительного разрешения, подписанного ответ- ственными лицами. Повторное использование продукции допускается только после оценки возможно- го риска (в т. ч. его влияния на срок годности серии) по утвержденной инструкции с оформлением протокола.
   69. Необходимость дополнительного контроля готовой продукции, прошедшей переработку, или продукции, в которую была включена ранее изготовленная продукция, определяет отдел контро- ля качества.
   70. Возвращенная с рынка продукция, над которой был утрачен контроль со стороны произво- дителя, должна быть уничтожена, если не подтверждено соответствие ее качества установленным требованиям. Решение о повторной продаже, перемаркировке или повторном использовании в по- следующей серии может быть принято только после специального анализа, проведенного отделом контроля качества в соответствии с письменной инструкцией. При этом необходимо учитывать харак- тер продукции, ее предысторию и состояние, соблюдение специальных условий хранения и время, прошедшее с даты выпуска. При любых сомнениях в отношении качества продукции не допускается ее повторное использование или повторный выпуск, но допускается ее химическая переработка с це- лью регенерации активных ингредиентов. Все выполняемые действия должны быть оформлены до- кументально.

Прекращение выпуска продукции из-за ограничений в производстве

1. 71. Производитель должен сообщить держателю регистрационного досье о любых затрудне- ниях в процессе производства, которые могут привести к ограничениям на поставку. Это должно быть сделано своевременно, чтобы держатель регистрационного досье мог известить надзорные органы об ограничениях поставки в соответствии с установленными требованиями.

6. Контроль качества

Основные принципы

Данный раздел следует применять совместно со всеми относящимися к данному предмету пра- вил GMP.

Контроль качества включает в себя отбор проб, спецификации и проведение испытаний и про- верок, организацию работы, документирование и выдачу разрешений на реализацию так, чтобы были проведены все необходимые испытания и проверки и не допустить к использованию или реализации для продажи или снабжения до подтверждения их качества. Деятельность по контролю качества не ограничивается только работой лабораторий, а включает в себя также проведение исследований, проверок и участие в принятии любых решений, касающихся качества продукции. Основополагающим принципом контроля качества является его независимость от производственных подразделений.

Общие положения

1. 1. На каждом предприятии-изготовителе должен быть отдел контроля качества, независимый от других подразделений. Руководитель этого отдела должен иметь необходимый опыт и квалифика- цию. К отделу контроля качества относятся одна или несколько контрольных лабораторий. Для вы- полнения своих функций отдел должен быть обеспечен всеми необходимыми ресурсами.
   2. Основные обязанности начальника отдела контроля качества изложены в разделе 2. На от- дел возлагаются также обязанности по разработке, аттестации (испытаниям), внедрению всех инст- рукций (методик) по контролю качества; хранению контрольных и/или архивных образцов материалов и продукции, если предусмотрено; контролю правильности маркировки упаковок с материалами и продукцией; контролю стабильности продукции; участию в расследовании рекламаций, связанных с качеством продукции, и т. п. Все эти функции должны выполняться в соответствии с утвержденными инструкциями с оформлением протоколов (при необходимости).
   3. При оценке качества готовой продукции следует рассматривать все сопутствующие факто- ры, в т. ч. условия производства, результаты внутрипроизводственного контроля, анализ производст- венной документации (в т. ч. документации на упаковку), соответствие спецификациям на готовую продукцию и состояние окончательной упаковки готовой продукции.
   4. Сотрудники отдела контроля качества должны иметь доступ в производственные зоны для отбора проб и проведения анализов.

Организация работы контрольных лабораторий

1. 5. Помещения и оборудование контрольных лабораторий должны соответствовать общим и специальным требованиям, предъявляемым к зонам контроля качества (раздел 3). Как правило, не следует перемещать лабораторное оборудование между зонами с высоким риском случайного пере- крестного загрязнения. Это особенно относится к микробиологическим лабораториям, при организа- ции которых риск перекрестного загрязнения должен быть сведен к минимуму.
   6. Персонал, помещения и оборудование лабораторий должны соответствовать виду и объему производства. В отдельных случаях допускается использование сторонних лабораторий при условии выполнения ими требований, изложенных в разделе 7, и внесения соответствующих записей в прото- колы контроля качества.

Документация

1. 7. Документация контрольных лабораторий должна соответствовать требованиям, изложен- ным в разделе 4. К документации по контролю качества относятся:

1. Спецификации;
2. Методики отбора проб, испытаний, ведения протоколов (в т. ч. аналитические операционные листы и/или лабораторные журналы) и проведению проверок;
3. Методики и протоколы проведения калибровки (поверки) приборов, инструкции и журналы технического обслуживания оборудования;
4. Инструкции по расследованию случаев выхода за пределы спецификаций или за пределы тенденций;
5. Аналитические отчеты и/или паспорта анализов;
6. Результаты контроля сред (воздуха, воды и других сред);
7. Протоколы аттестации (испытаний) аналитических методов, при необходимости.

Эта информация всегда должна быть готова к представлению в отдел контроля качества.

1. 8. Документация по контролю качества, относящаяся к протоколам серий продукции, должна храниться в соответствии с требованиями раздела 4).
   9. Для некоторых данных (например, результатов аналитических испытаний, выходов готовой продукции, параметров окружающей среды и т. п.) целесообразно хранить протоколы в виде, позво- ляющем оценивать тенденции изменения параметров. Случаи выхода за пределы спецификаций или тенденций должны регистрироваться и расследоваться.
   10. В дополнение к протоколам на серии продукции следует хранить в доступном виде и дру- гую первичную информацию (например, лабораторные журналы и/или протоколы).

Отбор проб

1. 11. Отбор проб должен проводиться в соответствии с утвержденными инструкциями, вклю- чающими в себя:

1. методику отбора проб;
2. перечень используемого оборудования;
3. количество проб, которое должно быть отобрано;
4. инструкции по разделению отобранной пробы на части (при необходимости);
5. тип и характеристики тары для отбора проб;
6. нанесение маркировки на тару с отобранными пробами;
7. специальные меры предосторожности, особенно в отношении стерильных и опасных ве- ществ;
8. условия хранения;
9. инструкции по очистке и хранению оборудования для отбора проб.

1. 12. Отобранные контрольные образцы должны представлять собой представительную выбор- ку серии материалов или продукции. Возможен отбор проб, характеризующих критические стадии технологического процесса (например, его начало или окончание). План отбора проб должен быть обоснован с учетом анализа рисков.
   13. На маркировке тары с отобранными пробами должны быть указаны ее содержимое, даты отбора проб, а также обозначение упаковки, из которой эти пробы были отобраны. При обращении с тарой следует сводить к минимуму риск перепутывания и следует защищать пробы от отрицательно- го влияния условий хранения.
   14. Руководство по работе с контрольными и архивными образцами приведено в приложении 19.

Проведение испытаний

1. 15. Аналитические методики должны быть аттестованы*. Если лаборатория использует не атте- стованный первоначально метод, должна проверить его соответствие требованиям (аттестовать). Все испытания, указанные в регистрационном досье, должны быть проведены в соответствии с утвержден- ными методиками.
   16. Полученные результаты испытаний должны быть оформлены документально. Следует про- верить все данные о параметрах, которые относятся к качеству или являются критическим и оценить тенденцию, убедившись, что они соответствуют друг другу. Все расчеты следует тщательно проверять.
   17. Проведенные испытания следует оформлять документально с указанием, как минимум:

1. Наименования материала или продукции и, при необходимости, лекарственной формы;
2. Номера серии и, при необходимости, наименования производителя и/или поставщика;
3. Ссылки на соответствующие спецификации и методики испытаний;
4. Результатов испытаний, в т. ч. наблюдения, вычисления и ссылки на все паспорта анализов;
5. Даты проведения испытаний;
6. Фамилий и инициалов лиц, проводивших испытание;
7. Фамилий и инициалов лиц, подтвердивших проведение испытаний и результаты вычисле- ний, если требуется;
8. Четкого заключения о выдаче разрешения или отклонении продукции (или другого решения о статусе продукции), даты и подписи ответственного лица;
9. Перечня используемого оборудования.

1. 18. Все операции по внутрипроизводственному контролю, в т. ч. операции, выполняемые ли- цами, непосредственно работающими в производственных зонах, должны проводиться в соответст- вии с методиками, утвержденными отделом контроля качества, а их результаты должны быть оформ- лены документально.
   19. Особое внимание следует уделять качеству лабораторных реактивов, титрованных рас- творов, мерной лабораторной посуды, стандартных образцов и питательных сред. Их приготовление и подготовка должны соответствовать требованиям инструкций, утвержденных в установленном порядке.

*За исключением методов, установленных нормативными документами (прим. разработчика стандарта)

Степень контроля должна соответствовать их назначению и имеющимся данным о стабильности.

1. 20. Стандартные образцы должны соответствовать своему назначению. Подтверждение этому должно быть дано ясно и оформлено документально. Предпочтительно использовать в качестве пер- вичного стандартного образа фармакопейный стандартный образец из официально признанного ис- точника, если иное не является полностью обоснованным (допускается использование вторичных стандартов, если показана и задокументирована их прослеживаемость до первичного стандарта).
   21. Лабораторные реактивы, растворы, стандартные образцы и питательные среды, должны иметь маркировку с указанием даты приготовления и с подписями исполнителей. На этикетке должен быть указан срок годности реактивов, питательных сред и специфические условия их хранения. Для титрованных растворов следует указывать дату последнего установления титра и соответствующий поправочный коэффициент.
   22. При необходимости на таре следует указывать дату получения каждого вещества, исполь- зуемого для проведения испытаний (например, реактивов и стандартных образцов) с соответствую- щими инструкциями по их использованию и хранению. В некоторых случаях после получения или пе- ред использованием реактива может возникнуть необходимость проведения его испытания на под- линность и/или другого испытания.
   23. Питательные среды следует готовить в соответствии требованиями производителя, если иное не является научно обоснованным.
   24. Использованные микробиологические среды и споры следует инактивировать в соответст- вии с инструкцией и утилизировать с соблюдением мер предосторожности от перекрестных загрязне- ний и образования остатков. Сок хранения питательных сред до использования должен быть обосно- ван и документирован.
   25. Животных, используемых для контроля компонентов, материалов или продукции, следует, при необходимости, помещать в карантин перед началом работы с ними. Уход за животными и кон- троль за ними должны быть организованы так, чтобы обеспечить их пригодность к использованию по назначению. Животные должны быть маркированы, а истории работы с ними должны быть оформле- ны документально.

Программа последующих испытаний стабильности

1. 26. После реализации лекарственного средства следует систематически проводить испытания его стабильности по программе, позволяющей обнаруживать любые изменения, имеющие отношение к стабильности (например, изменение уровня примесей или профиля растворения) в соответствии с рецептурой реализованного продукта.
   27. Целью программы последующих испытаний стабильности является контроль самого про- дукта в течение его срока годности и установление того, что продукт соответствует (может быть при- знан соответствующим) спецификации при условиях хранения, указанных в маркировке.
   28. Вышеуказанные требования относятся, главным образом, к готовым лекарственным сред- ствам в упаковке, предназначенной для продажи, но следует также обратить внимание на включение в методику нерасфасованной продукции. Например, если нерасфасованную продукцию хранят дли- тельное время до упаковки и/или передачи с производственного участка на участок упаковки, то сле- дует изучить и оценить влияние этого фактора на стабильность готовой продукции при соответст- вующих параметрах окружающей среды. Более того, следует обратить внимание на промежуточную продукцию, которая хранится и используется в течение длительного периода. Исследование ста- бильности переработанных продуктов проводят при разработке лекарственного средства, последую- щего контроля стабильности такого продукта не требуется. Однако, при необходимости, может про- водиться контроль стабильности переработанного продукта.
   29. Программа последующих испытаний стабильности должна быть оформлена в докумен- тальном виде согласно общим правилам раздела 4, части 1, а результаты работы оформлены в виде отчета. Оборудование, используемое для последующих испытаний стабильности (в т. ч. камеры для контроля стабильности), должно быть аттестовано и обслуживаться в соответствии с общими прави- лами раздела 3, части I и приложения 15.
   30. Отчет о работе по программе последующих испытаний стабильности должен включать в себя весь период до истечения срока годности продукции и содержать следующие данные (но не ог- раничиваться ими):

i) номера серий для различных показателей эффективности и размеров серий, если требуется;

2. данные о физических, химических, микробиологических и биологических методах испытаний;
3. критерии приемлемости;
4. ссылки на методы испытаний;
5. описание упаковки и системы укупоривания;
6. периодичность испытаний (сроки);
7. описание условий хранения (следует использовать стандартные условия ICH* при длитель- ных испытаниях, соответствующих данным маркировки);
8. другие показатели, относящиеся к данному лекарственному средству.

1. 31. Отчет о работе по программе последующих испытаний стабильности может отличаться от отчета о первоначальном длительном испытании стабильности, прилагаемому к регистрационному досье. Эти отличия должны быть обоснованы и указаны в отчете (например, периодичность контроля или проведение его в соответствии с рекомендациями ICH).
   32. Число серий и периодичность испытаний должны обеспечивать достаточный объем дан- ных для проведения анализа тенденций изменения. Если не указано иное, то в программу испытаний стабильности следует включить не менее одной серии произведенной продукции за год для каждого значения эффективности и вида первичной упаковки (если они различаются). Исключением являются случаи, когда в течение года данный продукт не выпускался. Для продуктов, последующие испытания стабильности которых требуют использования животных и не существует альтернативного аттесто- ванного метода, периодичность контроля может быть установлена с использованием анализа рисков. При наличии в отчете обоснования может использоваться принцип исключения из рассмотрения и построения матриц.
   33. В некоторых случаях в последующие испытания стабильности следует включать дополни- тельные серии. Например, последующие испытания стабильности следует проводить после любых существенных изменений или существенных отклонений в технологическом процессе или упаковке. Это же относится и к любым операциям по повторной обработке, переработке или регенерации.
   34. Результаты последующих испытаний стабильности должны быть доступны руководящим работникам, особенно уполномоченному лицу (лицам). Если последующие испытания стабильности проводят не на месте производства нерасфасованной или готовой продукции, то между участвующи- ми сторонами должно быть оформлено письменное соглашение. Результаты последующих испыта- ний стабильности должны находиться на месте производства для представления надзорным органам.
   35. Следует анализировать случаи выхода за пределы спецификации и существенные не- обычные тенденции. Любой подтвержденный выход за пределы спецификации или существенные негативные тенденции должны доводиться до сведения надзорных органов. Возможные решения в отношении выпущенных на рынок серий продукции следует принимать в соответствии с разделом 8, часть I по согласованию с надзорными органами.
   36. Следует документально оформлять и дополнять заключения по всем полученным данным, включая промежуточные выводы. Указанное заключение следует периодически рассматривать.

Порядок передачи методов испытаний

1. 37. До передачи метода испытаний передающая стороны должна проверить соответствие ме- тода испытаний методу, указанному в свидетельстве о регистрации или соответствующему техниче- скому досье. Следует периодически рассматривать данные об аттестации метода испытаний, чтобы убедиться в их соответствии действующим требованиям руководств ICH/VICH. При наличии пробелов следует провести дополнительный анализ с его документальным оформлением, чтобы установить необходимость в дополнительной аттестации до начала передачи методики.
   38. Передача аналитического метода от одной лаборатории (передающей) другой (прини- мающей) должна быть оформлена протоколом.
   39. Протокол передачи должен включать следующие пункты (но может не ограничиваться ими):

1. Наименование (обозначение) испытания и передаваемого метода испытаний;
2. Дополнительные требования к обучению;
3. Стандарты и испытуемые образцы;
4. Специальные требования к транспортированию и хранению испытуемых материалов;
5. Критерии приемлемости, которые должны основываться на последних результатах аттеста- ции метода с учетом требований ICH/VICH.

1. 40. Следует рассмотреть отклонения от протокола передачи до завершения передачи методи- ки. Отчет о передаче методики должен содержать сравнение результатов процесса и указывать, в каких вопросах требуется провести дополнительную аттестацию метода, если требуется.
   41. При передаче метода испытаний следует учесть специальные требования других норма- тивных документов, если необходимо (например, к спектроскопии в ближней инфракрасной области).

* ICH – International Conference for Harmonization (Международная конференция по гармонизации). Здесь и далее по тексту (прим. разработчика стандарта).

7. Работа по контрактам на производство продукции и проведение анализов

Основные принципы

Во избежание разночтений, способных привести к ухудшению качества продукции или выпол- нения работ, следует тщательно составлять, согласовывать и контролировать выполнение контрак- тов на производство продукции и проведение анализов. Контракт между Заказчиком и Исполнителем должен быть оформлен в письменном виде с указанием четко определенных обязанностей каждой из сторон. В системе обеспечения качества Заказчика должен быть установлен порядок действий и от- ветственность уполномоченного лица за выдачу разрешения на реализацию каждой серии продукции.

П р и м е ч а н и е – Настоящий раздел рассматривает только ответственность производителей за выпол- нение требований настоящего стандарта, регистрационного досье и действующего законодательства.

Общие положения

1. 1. Контракт должен быть оформлен в письменном виде и должен включать в себя перечень производственных операций и/или анализов, выполняемых на основании положений контракта, и проводимых технических мероприятий.
   2. Выполнение контракта на производство и/или проведение анализов, в т. ч. с учетом пред- ложенных изменений технического или другого характера, должно соответствовать требованиям нормативных документов на производство и требованиям регистрационного досье.
   3. Если держатель свидетельства о регистрации и производитель не являются одним и тем же лицом, то следует предусмотреть меры согласно принципам данного раздела.

Заказчик

1. 4. Фармацевтическая система качества Заказчика должна предусматривать контроль и про- верку любой деятельности, переданной для выполнения другому лицу. Заказчик несет ответствен- ность за оценку компетентности данного лица и его способность выполнить контроль работ по кон- тракту, регламентируя его необходимыми мерами. К этим мерам относятся принципы анализа рисков и приведенные ниже требования:
   5. Заказчик несет ответственность за оценку До заключения контракта Заказчик правомочно- сти, способности и компетентности Исполнителя выполнить работы по контракту. Заказчик также не- сет ответственность, посредством контракта за выполнение требований GMP согласно настоящему стандарту.
   6. Заказчик предоставляет Исполнителю информацию, необходимую для выполнения преду- смотренных в контракте работ в соответствии с регистрационным досье и требований законодатель- ства. Заказчик должен убедиться в том, что Исполнитель обладает полной информацией о факторах, связанных с продукцией или работой, выполняемой по контракту, и представляющих опасность для его помещений, оборудования, персонала, других материалов или другой продукции.
   7. Заказчик должен контролировать и рассматривать работу Исполнителя и его деятельность по установлению необходимости изменений и их реализации.
   8. Заказчик несет ответственность за рассмотрение и оценку протоколов и результатов рабо- ты, относящихся к контракту. Он также должен убедиться сам или на основе подтверждения уполно- моченного лица Исполнителя о том, что вся продукция и материалы, поставленные ему Исполните- лем, произведены в соответствии правилами GMP и регистрационным досье.

Исполнитель

1. 9. Исполнитель должен иметь соответствующие помещения, оборудование, знания, опыт и компетентный персонал для надлежащего выполнения контракта.
   10. Исполнитель должен гарантировать пригодность получаемых им материалов, продукции и информации для использования по назначению.
   11. Исполнитель не должен привлекать третью сторону для выполнения работ, порученных ему по контракту, без предварительного рассмотрения и согласования с Заказчиком. При заключении соглашения между Исполнителем и третьей стороной должна быть обеспечена гарантия того, что информация, включая касающуюся оценки способности третьей стороны выполнить взятые не себя обязательства будут одинаково доступны первоначальному Заказчику и Исполнителю по контракту.
   12. Исполнитель не должен предпринимать действия, на которые он не уполномочен, за рам- ками контракта, способные оказать отрицательное влияние на качество работ для Заказчика.
   13. Исполнитель должен понимать, что работы по контракту, включая проведение анализов, могут явиться предметом проверки надзорными органами.

Контракт

1. 14. Контракт заключается между Заказчиком и Исполнителем. В контракте должны быть ука- заны ответственность сторон за производство и контроль продукции и порядок их общения. Техниче- ские аспекты контракта должны быть составлены компетентными лицами, обладающими соответст- вующими знаниями в области действия контракта и требований настоящего стандарта. Все действия по выполнению контракта должны соответствовать законодательству и требованиям, установленным при государственной регистрации лекарственного средства, и быть согласованы сторонами.
   15. В контракте должны быть четко указано, кто выполняет каждый пункт контракта, например, обучение, передачу технологии, цепь поставки, заключение субконтрактов, качество и приобретение материалов, испытания и выпуск материалов, производство и контроль качества (включая внутри- производственный контроль, отбор проб и проведение анализов).
   16. Вся документация, относящаяся к выполнению работ по контракту, например, на произ- водство, проведение анализов и реализацию, стандартные образцы, должны храниться или быть доступны Заказчику. Любые документы, относящиеся к контролю качества продукции должны, в слу- чае получения рекламаций или данных о возможном дефекте или для расследования в случае пред- полагаемой фальсификации продукции должны быть доступны Заказчику. Это должно быть отражено в инструкциях Заказчика.
   17. В контракте должно быть предусмотрено право Заказчика на аудит выполнения работ по контракту Исполнителем или субъектов, выполняющих работы по субконтракту и ранее взаимно со- гласованных.

8. Рекламации и отзыв продукции

Общие положения

С целью защиты здоровья человека и животных должна быть организована система с необхо- димой документацией для регистрации, оценки, расследований (рассмотрения) рекламаций, включая возможные дефекты, и, если требуется, быстрый и эффективный отзыв продукции для человека или животных и лекарственных средств для исследований из сети реализации. Следует применять прин- ципы анализа рисков к оценке и расследованиям дефектов и принятию решений по отзыву продукции, корректирующим и предупреждающим действиям и другим снижающим риск мерам. Руководство по применению этих принципов дано в разделе 1.

Надзорные органы должны быть своевременно извещены о подтвержденном дефекте (в произ- водстве, при изменениях свойств продукции, обнаружении фальсификации, несоответствия регист- рационному досье или спецификации или другой серьезной проблемы с качеством) лекарственного средства или лекарственного средства для исследований, которые могут привести к отзыву продук- ции или необычному ограничению на реализацию. Если обнаружено несоответствие находящейся на рынке продукции регистрационному досье, то нет требования извещать надзорный орган, если сте- пень несоответствия находится в пределах ограничений, установленных приложением 16 для дейст- вий при незапланированных отклонениях.

При работе по контракту в контракте должны быть указаны роль и ответственность производи- теля, держателя регистрационного досье и/или спонсора или третьей стороны в отношении оценки, принятия решения, распространения информации и применения действий по снижению риска в от- ношении дефектной продукции. Руководство по работе по контрактам дано в разделе 7. В таких кон- трактах должен быть предусмотрен порядок оповещения ответственных лиц каждой стороны для принятия мер в отношении дефекта и отзыва продукции.

Персонал и организация

1. 1. На предприятии должен быть персонал, имеющий достаточную квалификацию и опыт, кото- рый отвечает за работу с рекламациями и расследование дефектов и принимающий решения о свя- занных с ними мерах, включая отзыв продукции. Эти лица должны быть независимы от подразделе- ний реализации и маркетинга. Если в число этих сотрудников не входит уполномоченное лицо, отве- чающее за выпуск рассматриваемой серии (серий) продукции, то оно должно быть официально и без задержек извещено обо всех расследованиях и отзывах продукции.
   2. Предприятие должно располагать квалифицированным персоналом и ресурсами для обра- щения, оценки, расследований (рассмотрения) рекламаций и дефектов и принятию мер по снижению риска. Следует располагать квалифицированным персоналом и ресурсами для взаимодействия с компетентными органами.
   3. Следует привлекать специалистов разных направлений, включая подготовленный персонал по обеспечению качества.
   4. Если рассмотрение рекламаций и дефектов проводится на предприятии централизованно,

то следует документально определить роли других сторон. Центральный персонал не должен допус- кать задержек в данной работе.

Инструкции по работе и расследованию рекламаций, включая возможные де- фекты качества

1. 5. Должны быть письменные инструкции по действиям в случае поступления рекламации. Все рекламации должны документироваться и оцениваться на предмет наличия возможного дефекта или другого фактора.
   6. Следует обратить особое внимание на то, не является ли рекламация или возможный де- фект признаком фальсификации.
   7. Поскольку не все рекламации, получаемые предприятием, могут действительно быть связа- ны с дефектом, следует вести отдельную документацию на такие рекламации и ставить в известность о них лиц, отвечающих за расследования с целью установления возможных отрицательных событий.
   8. Должны быть по анализу качества серии лекарственного средства для расследования воз- можного отрицательного события, при поступлении соответствующего запроса.
   9. Инструкция по расследованию дефекта должны включать:

1. Описание дефекта;
2. Определение масштаба дефекта. Проверка или испытания контрольных и/или архивных об- разцов и, в некоторых случаях, анализ протоколов серии, документации о выпуске и реализации се- рии (особенно для чувствительной к температуре продукции);
3. Указание на необходимость запроса образца или возврата продукции от подавшего рекла- мацию лица и, если образец представлен, его оценку;
4. Оценку риска от дефекта исходя из его тяжести и масштаба;
5. Принятие решения с учетом необходимости снижения риска в сети реализации, например, об отзыве серии или другие действия;
6. Оценка влияния отзыва продукции на ее доступность на рынке для людей или животных и необходимости извещения надзорных органов о таком влиянии;
7. Внешние и внутренние взаимодействия, которые следует осуществить в отношении дефек- та и его расследования;
8. Указание на вероятную причину дефекта;
9. Необходимость в определении и принятии корректирующих и предупреждающих действий (САРА) и оценки их эффективности.

Расследование и принятие решения

1. 10. Следует документально оформить информацию о возможном дефекте, включая все пер- вичные данные. Следует оценить достоверность информации и масштаб дефектов в соответствии принципами анализа рисков в качестве поддержки решений в отношении расследований и действий. Результаты следует оформить документально.
   11. Если в серии обнаружен дефект или есть подозрение о нем, то следует рассмотреть во- прос о проверке других серий, в некоторых случаях, другой продукции на предмет наличия в них де- фектов. В отношении серий, которые могут сдержать части дефектных серий, должно быть проведено расследование.
   12. Расследование дефектов должно включать анализ прежних отчетов о дефектах или другой относящейся к предмету информации с целью обнаружения специфических или повторяющихся про- блем, требующих внимания или возможных действий со стороны надзорных органов.
   13. Решения, принимаемые в ходе расследования дефекта и после него должны отражать уровень риска, вызываемого дефектом, а также серьезность любого несоответствия требованиям свидетельства о регистрации, спецификации на продукцию или правилам GMP. Такие решения долж- ны приниматься своевременно, чтобы гарантировать безопасность пациента или животного с учетом риска, представляемого такими факторами.
   14. Полная информация о природе и масштабах дефекта не всегда может быть известна на ранних стадиях расследования. В связи с этим процесс принятия решения должен включать действия по снижению риска на соответствующем этапе расследования. Все решения, принимаемые в связи с дефектом меры должны оформляться документально.
   15. Производитель должен своевременно извещать надзорный орган, выдавший свидетельст- во о регистрации, спонсора и все имеющие отношения к вопросу компетентные органы в случаях, ко- гда дефект может привести отзыву продукции или ненормальному ограничению в ее применении.

Поиск причин дефекта и предупреждающие и корректирующие действия

1. 16. При расследовании дефекта следует найти его причину. Если истинную причину найти не удается, то следует установить наиболее вероятную причину и провести их анализ.
   17. Если причиной дефекта является установлена ошибка человека или есть подозрение на нее, то это должно быть формально обосновано и следует выполнить анализ процесса, документа- ции, системных ошибок или проблем на предмет наличия упущений.
   18. Следует определить и предпринять корректирующие и предупреждающие действия (СА- РА) в отношении дефекта. Следует контролировать и оценивать эффективность этих действий.
   19. Следует регулярно рассматривать документацию о дефектах на предмет и выполнять ана- лиз тенденций для обнаружения специфических или повторяющихся проблем, требующих внимания.

Отзывы продукции и другие действия по снижению риска

1. 20. На предприятии должны письменные инструкции по отзывам продукции или принятию дру- гих мер по снижению риска, которые должны регулярно оцениваться и пересматриваться, при необ- ходимости.
   21. После отгрузки продукции любое изъятие его из сети реализации из-за дефекта должно рассматриваться как отзыв (это не распространяется на изъятие или возврат образов продукции из сети реализации для проведения исследований или подготовке отчета в связи с дефектом.
   22. Отзыв продукции должен осуществляться оперативно и в любое время. В некоторых слу- чаях отзыв может потребоваться для защит здоровья человека или животных до выяснения причины дефекта и получения полных данных о нем.
   23. Документация по отгрузке серии продукции должна быть доступной для лица (лиц), ответ- ственного(ых) за отзыв продукции, и содержать достаточную информацию об оптовых покупателях и прямых заказчиках (адреса, номера телефонов/факсов в рабочее и в нерабочее время, номера серий и объемы поставок), экспортных поставках и поставках образцов лекарственных средств.
   24. В случае лекарственных средств для исследований должны быть идентифицированы все места проведения испытаний с указанием стран. Если для лекарственного средства для исследова- ний выдано разрешение на применение, то его производитель совместно со спонсором должен по- ставить в известность держателя этого разрешения о любых дефектах, относящихся этому продукту. Спонсор должен немедленно принять меры к снятию маскировки маскированной продукции и ее от- зыву, при необходимости.
   25. Следует, если требуется, провести консультации с компетентными органами о порядке от- зыва, учитывая возможный риск для здоровья человека или животных и любые последствия, вызван- ные отзывом. Следует также информировать компетентные органы в случаях, когда не предусматри- вался отзыв дефектной серии ввиду истечения срока годности (например, для продукции с коротким сроком годности).
   26. Компетентные органы стран, куда могла быть направлена продукция, должны быть зара- нее информированы о намерении отзывать продукцию. В каждом серьезном случае (например, когда возможный дефект может вызвать последствия для здоровья человека или животного), могут потре- боваться быстрые действия по снижению риска (например, отзыв продукции) до извещения компе- тентного органа. По возможности следует принять меры по их выполнению с указанным компетент- ным органом.
   27. Следует учесть последствия, к которым может привести предлагаемый отзыв продукции с рынка и, если они возможны, то разработать специфические меры по снижению риска на рынке и рассмотрены с компетентным органом. Учитывая во внимание использование продукта в терапевти- ческих целях, следует оценить риск прекращения его выпуска, если для продукта нет разрешенной альтернативы, до принятия решения о таких мерах по снижению риска как отзыв продукции. Любые решения не принимать меры по снижению риска, которое в другом случае потребовались бы, следует заранее согласовать с компетентным органом.
   28. На отозванной продукции должна быть соответствующая маркировка. Отозванную продук- цию следует хранить в надежно изолированных зонах до принятия решения в отношении ее. Место нахождения всех отозванных серий должно быть оформлено документально. Обоснование решения о переработке отозванной продукции должно быть документировано и рассмотрено соответствующим компетентным органом. Следует также учесть оставшийся срок хранения переработанной серии, ко- торую предполагается реализовать.
   29. Последовательность действий при отзыве продукции должна быть оформлена докумен- тально. Окончательный отчет должен содержать баланс между количеством поставленной и отозван- ной продукции.
   30. Эффективность мероприятий по отзыву продукции следует регулярно анализировать и подтверждать ее неизменность. Такие оценки следует проводить как в рабочее, так и нерабочее вре- мя, при этом следует учесть необходимость в проведении тренировочного отзыва.
   31. В дополнение к отзывам продукции существуют другие меры по снижению риска, которые могут быть применены к рискам, вызываемым дефектами. Такие меры могут включать рассылку пре- дупреждений специалистам, занятым в сфере здравоохранения, в отношении использования серий с возможными дефектами. Это следует рассматривать в индивидуальном порядке и обсуждать с ком-

петентными органами.

9. Самоинспекции

Общие положения

Самоинспекция (внутренний аудит) должна проводиться с целью проверки выполнения предпри- ятием требований настоящего стандарта и принятия необходимых мер по устранению недостатков.

1. 1. С целью обеспечения качества продукции вопросы, связанные с работой персонала, поме- щениями, оборудованием, документацией, производством, контролем качества и реализацией лекар- ственных средств, мероприятиями по работе с рекламациями и отзыву продукции, а также проведе- нию самоинспекций, должны регулярно рассматриваться в соответствии с утвержденной программой и принципами обеспечения качества.
   2. Самоинспекция должна проводиться независимо и тщательно специально назначенным со- трудником(ами), состоящим(ими) в штате предприятия. Может быть полезным проведение независи- мого аудита экспертами сторонних организаций.
   3. Результаты самоинспекций должны быть оформлены документально. Протоколы (отчеты), составленные по результатам самоинспекции, должны включать в себя всю полученную информацию и необходимые корректирующие действия (при необходимости). Действия, предпринимаемые по ре- зультатам проведенной самоинспекции, следует оформлять документально.

Часть II. Правила GMP EC 2019 (549 КБ)

Открыть на отдельной странице

1. Введение

1.1 Цель

Данная часть стандарта (далее – руководство) распространяется на применение Правил GMP к производству активных фармацевтических субстанций (АФС) в соответствии с системой обеспечения качества. Она также направлена на обеспечения гарантии качества и чистоты АФС в соответствии с заданными требованиями.

Термин «производство» включает в себя все виды операций с АФС: приемку исходного сырья, производство, упаковку, переупаковку, маркировку, перемаркировку, контроль качества, выпуск продукции, хранение и реализацию, а также соответствующие меры контроля. Понятия «должен», «следует», применяемые в настоящем руководстве, указывают на рекомендации, выполнение которых предполагается, за исключением случаев, когда их выполнить невозможно или когда они могут быть модифицированы в соответствии с приложениями к настоящему стандарту или они могут быть заменены альтернативными действиями, по крайней мере, с эквивалентным уровнем обеспечения качества продукции.

Руководство не затрагивает вопросов безопасности персонала, занятого в производстве, и требований по защите окружающей среды. Производитель несет ответственность за безопасность персонала и окружающей среды в соответствии с законодательством.

Настоящее руководство не устанавливает требований, предъявляемых при регистрации (подаче заявки на регистрацию) АФС, и не заменяет требований Фармакопеи, не затрагивает полномочий соответствующих органов по установлению специфических требований к АФС для выдачи разрешения на реализацию/производство или применение лекарственных средств. Следует выполнять все требования, установленные при государственной регистрации АФС.

1.2 Область применения

Настоящее руководство устанавливает требования к производству АФС, используемых в лекарственных средствах для человека и животных. К производству стерильных АФС оно применимо только до стадии стерилизации. Стандарт не распространяется на процессы стерилизации и производство стерильных АФС в асептических условиях. Эти процессы следует проводить в соответствии с требованиями настоящего стандарта (в т. ч. приведенными в приложении 1) и других нормативных документов.

В случае производства средств против эктопаразитов для применения в ветеринарии могут использоваться другие нормативные документы, обеспечивающее выполнение требований к качеству.

Данное руководство не распространяется на производство цельной крови и плазмы, производных крови и плазмы (фракционирование плазмы), но распространяется на производство АФС, получаемых с использованием крови или плазмы в качестве исходных материалов.

Настоящее руководство не распространяется на производство нерасфасованных лекарственных средств, но распространяется на активные фармацевтические субстанции, относящиеся к приложениям 2–7 настоящего стандарта.

Раздел 17 содержит требования к сторонам, которые, в числе прочего, занимаются реализацией или хранением АФС и промежуточной продукции. Эти положения рассмотрены боее подробной в правилах оптовой торговли АФС для лекарственных средств, предназначенных для человека согласно статье 47 Директивы ЕС 2001/83/ЕС.

Раздел 19 руководства содержит требования, распространяющиеся только на производство АФС, используемых для получения лекарственных средств, предназначенных для клинических исследований.

Исходный материал для производства АФС – сырье, промежуточные продукты или другие АФС, используемые в производстве АФС и включаемые в АФС в качестве существенного структурного элемента. Исходный материал для производства АФС может быть продуктом (материалом), получаемым от одного или более поставщиков, или материалом, производимым на самом предприятии. Как правило, для производства АФС используются исходные материалы с конкретными химическими свойствами и структурой.

Производитель АФС должен определить и документально оформить стадию, с которой должно начинаться производство АФС из исходного сырья. Для процессов химического синтеза эта стадия определяется как стадия ввода исходных материалов в технологический процесс производства АФС. Для других процессов (ферментации, экстракции, очистки и пр.) данную стадию определяют с учетом конкретных особенностей производства. В таблице 1 приведены стадии производства различных АФС с выделением стадий, на которых исходный материал, как правило, вводится в технологический процесс.

Начиная с этой стадии, на данные промежуточные продукты и/или стадии производства АФС действуют правила данной части стандарта. Они включают в себя требования к аттестации (испытаниям) критических стадий технологического процесса, оказывающих влияние на качество АФС. В то же время выбор стадий технологического процесса для проведения аттестации (испытаний) не обязательно означает, что эти стадии являются критическими для качества АФС.

Требования настоящей части распространяются, как правило, на стадии, выделенные в таблице 1 серым фоном. Это не означает, что в процессе производства должны выполняться все стадии, указанные в данной таблице. Строгость следования требованиям GMP должна возрастать от ранних стадий производства АФС к завершающим стадиям технологического процесса, очистки и упаковки. Физическую обработку АФС, такую как грануляция, покрытие оболочкой или физическое изменение размера частиц (например, грубый и тонкий помол), следует проводить, по крайней мере, в соответствии с требованиями настоящего стандарта.

Таблица 1 – Применение руководства к производству АФС

Настоящий стандарт не распространяется на технологические стадии, предшествующие вводу исходных материалов для производства АФС в технологический процесс.

Термин «активная фармацевтическая субстанция» может использоваться наряду с термином

«активная субстанция». Термины и определения, приведенные в разделе 20 Части II относятся только к этой части. Ряд терминов определен в части I и должен использоваться в том же смысле, что и в Части I.

2. Обеспечение качества

2.1 Общие положения

2. 10. Ответственность за качество выпускаемого продукта несет весь персонал предприятияпроизводителя.
   11. На каждом предприятии следует разработать, документально оформить и внедрить систему обеспечения качества, которая предусматривает активное участие в ней руководителей предприятия и всего персонала, занятого в производстве.
   12. Система обеспечения качества охватывает организационную структуру, инструкции, методики, процессы и ресурсы, а также действия, необходимые для обеспечения гарантии соответствия АФС всем требованиям к качеству и чистоте. Деятельность, связанная с обеспечением качества,должна быть четко определена и документально оформлена.

2. 10. Подразделения (отделы, службы), ответственные за обеспечение качества и контроль качества, должны быть независимыми от производства. Эти функции могут выполнять отдельные подразделения по обеспечению и контролю качества либо быть возложены на одно лицо (группу лиц) в зависимости от объемов и структуры предприятия.
   11. Следует определить круг лиц, ответственных за выпуск промежуточных продуктов и АФС.
   12. Все действия по контролю качества следует оформлять документально непосредственно при их выполнении.
   13. Любые отклонения от принятых инструкций должны быть обоснованы и оформлены документально. Критические отклонения следует расследовать с необходимым документальным оформлением.
   14. Не допускается выпускать или использовать материалы до получения положительного заключения отдела(ов) качества, если не установлен специальный порядок, допускающий соответствующие отклонения (например, выпуск материалов, находящихся в карантине, по п. 10.20 настоящего руководства, или использование сырья или промежуточных продуктов, оценка качества которых еще не завершена).
   15. Следует разработать порядок своевременного извещения руководства предприятия о результатах инспекций, проводимых органами контроля и надзора, случаях серьезного нарушения требований настоящего стандарта, обнаружения несоответствия продукта и принятых мерах (претензиях к качеству продукции, отзывах продукции, заключениях инспекции и т.д.).
   16. Для надежного обеспечения качества следует разработать и применять систему качества, включающую настоящий стандарт (GMP), контроль качества и анализ рисков.

2.2 Анализ рисков для качества

2. 20. Анализ рисков является систематизированным процессом оценки, контроля, сопоставления и повторного рассмотрения рисков для качества АФС. Он может выполняться к в перспективном, так и ретроспективном плане.
   21. Система анализа рисков должна обеспечивать:

• оценку рисков для качества, которая основана на научных знаниях и опыте работы с процессами и, в конечном итоге, на защиту пациента путем взаимодействия с потребителем АФС;
• уровни усилий, формализации и документального оформления анализа рисков зависят от степени риска.

Примеры применения методов анализа рисков могут быть найдены, помимо прочего в Части III настоящего стандарта.

2.3 Функции и ответственность подразделений по обеспечению и контролю качества

2. 30. Деятельность подразделений по обеспечению и контролю качества распространяется на все аспекты качества.
   31. Подразделения по обеспечению и контролю качества должны рассматривать и согласовывать (утверждать) все документы, имеющие отношение к качеству продукции.
   32. Основные функции и ответственность этих независимых подразделений качества не могут быть переданы другим подразделениям или лицам. Функции и ответственность этой службы должны быть оформлены документально и включать в себя, по крайней мере, следующее:

1. Выпуск или отзыв любых АФС. Выпуск или отзыв промежуточных продуктов, используемых вне зоны контроля предприятия-производителя.
2. Разработку и ввод в действие системы выпуска или отзыва сырья, промежуточных продуктов, упаковочных и печатных материалов (материалов для маркировки).
3. Проверки протоколов на серии готовой продукции и протоколов лабораторных анализов на критических стадиях технологического процесса до выпуска АФС в реализацию.
4. Контроль за расследованием причин критических отклонений параметров от установленных значений с принятием необходимых мер.
5. Согласование всех спецификаций и технологических инструкций по производству продукции.
6. Согласование всех инструкций и методик по качеству промежуточных продуктов или АФС.
7. Контроль проведения внутренних проверок (самоинспекций).
8. Согласование производителей промежуточных продуктов и АФС, работающих по контракту.
9. Согласование изменений, которые могут оказать влияние на промежуточные продукты и АФС.

10. Рассмотрение и согласование протоколов и отчетов о проведении аттестации (испытаний).
11. Контроль расследования претензий, связанных с качеством продукции, и принятия необходимых мер.

12. Контроль своевременного выполнения технического обслуживания и калибровки (поверки) критического оборудования в соответствии с установленным порядком.
13. Контроль проведения испытаний и оформления их результатов.
14. Контроль (при необходимости) данных о стабильности АФС и/или промежуточных продуктов для обоснования даты их повторного контроля, срока годности и условий их хранения.
15. Составление отчетов о качестве продукции (подраздел 2.5 настоящего руководства).

2.4 Функции и ответственность производственных подразделений

Функции и ответственность производственных подразделений должны быть оформлены документально и включать в себя, по крайней мере, следующее:

1. Разработку, пересмотр и согласование (утверждение) инструкций по производству промежуточных продуктов и/или АФС, а также обеспечение инструкциями всех причастных подразделений и исполнителей в соответствии с утвержденной инструкцией.
2. Производство АФС и, при необходимости, промежуточных продуктов в соответствии с утвержденными инструкциями.
3. Рассмотрение всех протоколов производства серии продукции и подтверждение их полноты и правильности оформления (подписания) в установленном порядке.
4. Контроль проведения анализа всех отклонений в процессе производства и расследований критических отклонений с соответствующим документальным оформлением.
5. Контроль чистоты производственных помещений и, при необходимости, их дезинфекции.
6. Контроль выполнения необходимых калибровок (поверок) и хранения протоколов калибровки.
7. Контроль содержания помещений и оборудования в надлежащем состоянии и хранения соответствующих протоколов.
8. Контроль ведения и согласования (утверждения) протоколов и отчетов аттестации (испытаний) оборудования и процессов.
9. Оценка предлагаемых изменений в продукции, технологическом процессе или оборудовании.
10. Контроль проведения аттестации новых и, при необходимости, модернизированных помещений и оборудования.

2.5 Внутренние аудиты (самоинспекции)

2. 50. Для подтверждения соответствия производства АФС требованиям настоящего стандарта следует регулярно проводить внутренние аудиты согласно утвержденному графику.
   51. Результаты аудита и последующие корректирующие действия следует оформлять документально и представлять руководству предприятия. Действия по результатам аудита следует выполнять своевременно и надлежащим образом.

2.6 Анализ качества продукции

2. 60. Для подтверждения постоянного соответствия технологического процесса установленным требованиям следует регулярно проводить анализ качества АФС. Такой анализ следует проводить, как правило, ежегодно с последующим документальным оформлением. Отчет о проведении анализа качества продукции должен включать в себя, по крайней мере, следующее:

• рассмотрение результатов внутрипроизводственного контроля и испытаний АФС по критическим параметрам;
• анализ данных о всех сериях продукции, качество которых не соответствовало установленным требованиям;
• анализ всех существенных отклонений в технологическом процессе и результаты расследования их причин;
• рассмотрение всех изменений, внесенных в технологический процесс или аналитические методы;

• рассмотрение результатов контроля стабильности;
• анализ всех претензий, возвратов и отзывов, связанных с качеством продукции;
• анализ эффективности всех корректирующих действий.

2. 60. Следует оценивать результаты анализа и принять решение о необходимости принятия соответствующих мер или повторной аттестации (испытаний). Обоснование необходимости этих мер должно быть оформлено документально. Указанные меры должны быть выполнены своевременно и надлежащим образом.

3. Персонал

3.1 Квалификация персонала

3. 10. Производство должно быть укомплектовано необходимым числом сотрудников, имеющих соответствующее образование, прошедших обучение и/или имеющих достаточный опыт для работы в производстве АФС и промежуточных продуктов.
   11. Ответственность и обязанности всех сотрудников, работающих в производстве АФС и промежуточных продуктов, должны быть документально оформлены.
   12. Следует проводить регулярное обучение персонала с привлечением специалистов необходимой квалификации. Это обучение должно охватывать, как минимум, вопросы, связанные с выполнением конкретных операций и требований настоящего стандарта в части обязанностей данного сотрудника. Следует вести и сохранять протоколы обучения сотрудников, а также проводить периодическую оценку их квалификации.

3.2 Гигиена персонала

3. 20. Персонал должен соблюдать правила гигиены.
   21. Персонал должен носить чистую одежду, соответствующую его производственной деятельности. Следует определить порядок замены этой одежды. Для защиты АФС и промежуточных материалов от загрязнения, при необходимости, следует носить дополнительные элементы одежды, покрывающие голову, лицо и руки.
   22. Следует избегать прямого контакта персонала с промежуточными продуктами и АФС.
   23. Курение, прием пищи и напитков, жевание резинки и хранение продуктов питания допускаются только в специально выделенных местах, отделенных от производственных помещений.
   24. Сотрудники с инфекционными заболеваниями или имеющие открытые повреждения на незакрытых участках тела не допускаются к работе, если это может отразиться на качестве АФС. Любой сотрудник с заболеванием или наличием открытой раны, выявленными при медицинском осмотре или наблюдении, должен быть отстранен от производственных операций, при выполнении которых состояние его здоровья может неблагоприятно повлиять на качество АФС, до выздоровления или получения медицинского заключения о том, что нахождение этого сотрудника на рабочем месте не представляет риска для безопасности или качества АФС.

3.3 Консультанты

3. 30. Консультанты по вопросам производства и контроля качества промежуточных материалов или АФС должны иметь соответствующее образование, подготовку и опыт работы или сочетание вышеперечисленных требований.
   31. Следует организовать ведение и хранение протоколов о проведении консультаций с указанием имен, адресов, специальностей и видов услуг, предоставляемых этими консультантами.

4. Здания, помещения и инженерные системы

4.1 Проектирование и строительство

4. 10. При размещении, проектировании и строительстве зданий и помещений, предназначенных для производства промежуточных продуктов и АФС, следует предусматривать удобство их эксплуатации и обслуживания в соответствии с видом и стадией производства. При проектировании помещений следует сводить к минимуму возможность загрязнения. Если для промежуточных продуктов и АФС установлены требования к микробиологической чистоте, то при проектировании помещений следует предусматривать защиту от микробных загрязнений.
   11. Здания и помещения должны иметь достаточные размеры для размещения оборудования и материалов с целью предотвращения их перепутывания и загрязнения.
   12. Оборудование, обеспечивающее надлежащую защиту материалов (например, закрытая или изолированная система), может выходить за пределы производственного помещения.
   13. При организации потоков материалов и персонала в зданиях или помещениях должно быть предусмотрено предотвращение перепутывания и загрязнения материалов и продукции.
   14. Следует предусматривать отдельные зоны или другие адекватные решения для следующих операций:

• • получения, идентификации, отбора проб и нахождения в карантине исходных материалов до выдачи разрешения на выпуск или отклонение;
  • нахождения в карантине до выпуска или отклонения промежуточных продуктов или АФС;
  • отбора проб промежуточных продуктов или АФС;
  • хранения отклоненных материалов до принятия решения об их дальнейшем использовании (например, при возврате, переработке или уничтожении);

• • хранения выпущенных материалов;
  • выполнения технологических операций;
  • выполнения операций по упаковке и маркировке;
  • проведения лабораторных анализов.

4. 10. Следует предусматривать необходимые помещения для подготовки персонала (мытье рук и пр.) и туалеты, обеспечить их горячей и холодной водой, мылом или другими моющими средствами, фенами для рук или одноразовыми полотенцами. Помещения для подготовки персонала и туалеты должны быть отделены от производственных зон (не иметь в них прямого выхода), но должны быть легкодоступными для персонала. При необходимости следует предусмотреть помещения для принятия душа и/или переодевания.
   11. Как правило, лаборатории и помещения, в которых проводят анализы, должны быть расположены отдельно от производственных зон. Если проводимые в зонах технологические операции не влияют на результаты анализа, а работа лабораторий не оказывает отрицательного влияния на производство промежуточных продуктов и АФС, лаборатории (в частности, лаборатории внутрипроизводственного контроля) могут быть расположены в производственных зонах.

4.2 Инженерные системы

4. 20. Следует проводить аттестацию инженерного оборудования и технологических сред (например, пара, газов, сжатого воздуха, систем отопления, вентиляции, кондиционирования и пр.), которые могут оказать влияние на качество продукции, и обеспечить их контроль и техническое обслуживание. При несоответствии параметров установленным значениям следует принимать необходимые меры. На предприятии должен храниться соответствующий комплект документации.
   21. При необходимости следует предусматривать системы вентиляции, очистки и вытяжки воздуха. При проектировании и мониторинге этих систем следует свести к минимуму риск прямого и перекрестного загрязнения и предусмотреть соответствующий контроль параметров на каждой технологической стадии (например, давления воздуха, наличия микроорганизмов (при необходимости), запыленности, влажности и температуры). Особое внимание следует уделить зонам, в которых АФС подвергаются воздействию окружающей среды.
   22. В производственных помещениях с рециркуляцией воздуха следует предусмотреть меры по предотвращению риска прямого и перекрестного загрязнения.
   23. Следует предусмотреть маркировку или иной метод идентификации стационарных систем трубопроводов (например, путем маркировки отдельных трубопроводов, обеспечением документации, применением систем с компьютерным управлением и контролем и пр.). Расположение системы трубопроводов не должно представлять опасность загрязнения промежуточных продуктов и АФС.
   24. Канализационные сливы должны иметь соответствующие размеры и, при необходимости, иметь разрыв струи либо другие средства предотвращения обратного потока.

4.3 Подготовка воды

4. 30. Вода, используемая при производстве АФС, должна соответствовать своему назначению, что должно быть подтверждено документально.
   31. За исключением отдельно оговоренных случаев, качество воды, используемой в производстве, должно, как минимум, соответствовать требованиям действующих стандартов, предъявляемым к питьевой воде.
   32. Если для обеспечения качества АФС характеристик питьевой воды недостаточно и необходимы более жесткие требования к химическим и/или микробиологическим характеристикам воды, должны быть разработаны требования к воде по физико-химическим свойствам, общему числу микроорганизмов, числу нежелательных микроорганизмов и/или содержанию эндотоксинов в воде.
   33. Следует проводить аттестацию процесса подготовки воды определенного качества, используемой в технологическом процессе, и контролировать ее параметры с установлением необходимых пределов действия.
   34. Если нестерильные АФС предназначены для дальнейшего производства стерильных лекарственных средств (или их производитель заявляет о пригодности АФС для этой цели), то вода, применяемая на конечных стадиях выделения и очистки, должна быть проверена на общее число микроорганизмов, число нежелательных микроорганизмов и уровень эндотоксинов.

4.4 Разделение зон

4. 40. Для производства продукции с высокой сенсибилизирующей активностью (пенициллины или цефалоспорины и пр.) следует использовать специально выделенные производственные зоны, в состав которых могут входить помещения, вентиляционное и/или технологическое оборудование.
   41. Специальные производственные площади должны быть выделены для производства про-

дукции с инфицирующими свойствами, высокой фармакологической активностью или токсичностью (например, некоторых стероидов, цитотоксических противоопухолевых средств), за исключением случаев, когда методы инактивации и/или очистки оборудования прошли аттестацию (испытания) и выполняются в установленном порядке.

4. 40. Следует предусмотреть меры по предотвращению перекрестного загрязнения при перемещении персонала, материалов и т.д. из одной выделенной зоны в другую.
   41. Не допускается проводить в зданиях и/или на оборудовании, предназначенном для производства АФС, любые производственные операции (в т. ч. взвешивание, размол или упаковку) с высокотоксичными нефармацевтическими материалами, например, гербицидами и пестицидами. Обращение с высокотоксичными нефармацевтическими материалами и их хранение должны быть отделены от АФС.

4.5 Освещение

4.50 Для облегчения правильной эксплуатации, обслуживания и очистки помещений следует предусмотреть необходимый уровень их освещения.

4.6 Стоки и отходы

4.60 Стоки и отходы (например, твердые, жидкие или газообразные побочные продукты производства) должны своевременно и безопасно удаляться из зданий и окружающей их зоны с соблюдением санитарных норм. Контейнеры и/или трубопроводы для отходов должны иметь четкую маркировку.

4.7 Уборка, дезинфекция и техническое обслуживание

4. 70. Здания и помещения, в которых производятся промежуточные продукты и АФС, должны соответствующим образом обслуживаться, ремонтироваться и содержаться в чистоте.
   71. Для проведения уборки (обработки, дезинфекции) должны быть разработаны специальные инструкции с указанием используемого оборудования, материалов и графиков выполнения работ.
   72. При необходимости, для предотвращения загрязнения оборудования, сырья, упаковочных и печатных материалов, промежуточных продуктов и АФС следует разработать инструкции по борьбе с грызунами, использованию инсектицидов, фунгицидов, фумигирующих средств, а также чистящих и дезинфицирующих средств.

5. Технологическое оборудование

5.1 Требования к конструкции и монтажу

5. 10. Оборудование, применяемое в производстве промежуточных продуктов и АФС, должно иметь соответствующую конструкцию и размеры и располагаться в месте, удобном для его использования, очистки, дезинфекции и технического обслуживания.
   11. Поверхности оборудования, контактирующие с сырьем, промежуточными продуктами или АФС, не должны влиять на качество промежуточных продуктов и АФС и изменять их характеристики за пределы допустимых значений.
   12. Технологическое оборудование должно использоваться только по назначению.
   13. Основное оборудование и стационарные технологические линии (реакторы, контейнеры для хранения, технологические линии и пр.), используемые в производстве промежуточных продуктов и АФС, должны иметь соответствующую маркировку.
   14. Не допускается контакт всех веществ, применяемых в технологическом оборудовании (смазок, нагревающих и охлаждающих жидкостей) с промежуточными продуктами и АФС, который может привести к изменению качества промежуточных продуктов и АФС за пределы установленных требований. Необходимо расследовать любые отклонения от этих требований, чтобы не допускать отрицательного влияния вспомогательных веществ на перерабатываемые материалы. По возможности следует использовать смазки и масла, предназначенные для пищевой промышленности.
   15. Оборудование, по возможности, должно быть закрытым или герметичным. При использовании открытого оборудования необходимо принимать меры по снижению риска загрязнения до минимума.
   16. Следует хранить действующий комплект документации на оборудование и установки (например, контрольно-измерительные приборы, вспомогательные системы и пр.).

5.2 Техническое обслуживание и очистка оборудования

5. 20. Техническое обслуживание оборудования следует проводить в соответствии с утвержденными графиками и инструкциями, в которых должны быть указаны ответственные лица.

5. 20. Следует разработать письменные инструкции по очистке оборудования и его допуску к последующему использованию в производстве промежуточной продукции и АФС. Эти инструкции должны быть достаточно подробными, чтобы операторы могли выполнить очистку каждого единицы оборудования эффективно и в неизменном порядке. Инструкции должны содержать следующие данные:

• • определение ответственности за очистку оборудования;
  • график проведения очистки и, при необходимости, дезинфекции;
  • подробное описание методов и материалов, в т. ч. приготовления моющих средств;
  • инструкции по разборке и сборке каждого узла оборудования (при необходимости);
  • порядок удаления и уничтожения данных о предыдущей серии продукции;
  • инструкции по предохранению чистого оборудования от загрязнения до начала его использования;
  • порядок проверки чистоты оборудования непосредственно перед его использованием (при необходимости);
  • максимально допустимое время после окончания производства до начала очистки оборудования (при необходимости).

5. 20. Для предотвращения прямого и перекрестного загрязнений или переноса материалов, которые могут повлиять на соответствие качества промежуточных продуктов и АФС установленным требованиям, следует предусматривать надлежащее хранение, очистку оборудования и принадлежностей (при необходимости, дезинфекцию или стерилизацию).
   21. Для оборудования, предназначенного для непрерывного производства или производства циклами серий одних и тех же промежуточных продуктов или АФС, следует предусмотреть его очистку через определенные интервалы времени для предотвращения накопления и переноса загрязнений (например, продуктов распада или недопустимой концентрации микроорганизмов).
   22. Для неспециализированного оборудования между производством различных материалов следует предусмотреть его очистку с целью предупреждения перекрестного загрязнения.
   23. Должны быть установлены допустимые предельные значения остатков загрязнений, а также методы и материалы, необходимые для очистки.
   24. Проведение очистки оборудования должно быть документально оформлено. Оборудование должно иметь соответствующую маркировку.

5.3 Калибровка (поверка)

5. 30. Калибровку (поверку) контрольно-измерительного и аналитического оборудования (в т. ч. весов), имеющего критическое значение для обеспечения качества промежуточных продуктов или АФС, следует проводить в плановом порядке.
   31. Калибровку (поверку) оборудования следует проводить с использованием стандартных образцов (эталонов), прослеживаемых до соответствующих эталонных образцов (если они существуют).
   32. Протоколы проведения калибровок (поверок) должны сохраняться.
   33. Данные о состоянии калибровки (поверки) критического оборудования должны находиться в доступном месте.
   34. Не допускается использовать приборы, не соответствующие требованиям калибровки (поверки).
   35. При обнаружении отклонений в работе контрольно-измерительного оборудования от установленных требований следует выяснить, могут ли они оказать влияние на качество промежуточных продуктов или АФС, произведенных с использованием этого оборудования после последнего проведения калибровки (поверки).

5.4 Системы с компьютерным управлением и контролем

5. 40. Системы с компьютерным управлением и контролем, относящиеся к выполнению требований GMP, должны быть аттестованы (испытаны) с учетом разнообразия, сложности и критичности использования компьютеров.
   41. Пригодность систем с компьютерным управлением и контролем и программного обеспечения для выполнения поставленной задачи должна быть показана при их аттестации (испытаниях) в установленном и оснащенном состояниях.
   42. Если программное обеспечение аттестовано до его получения, то не требуется проводить его проверку в аналогичном объеме. Если система с компьютерным управлением и контролем не была аттестована (испытана) при монтаже, то при наличии необходимой документации может быть проведена ее ретроспективная аттестация (испытания).
   43. Следует предусмотреть защиту систем с компьютерным управлением и контролем от несанкционированного доступа или изменения данных, а также защиту от потери данных (например, при выключении компьютера).

Должна регистрироваться информация о любых изменениях данных, последнем вводе данных,

• том, кем и когда они были сделаны.

5. 40. Работа и обслуживание систем с компьютерным управлением и контролем должны проводиться в соответствии с инструкциями.
   41. При вводе существенной информации вручную следует предусмотреть дополнительную проверку правильности ввода данных. Такая проверка может выполняться другим оператором либо самой системой.
   42. Сбои в работе систем с компьютерным управлением и контролем, которые могут оказать влияние на качество промежуточных продуктов или АФС, на надежность записей или результатов испытаний, следует регистрировать и расследовать.
   43. Внесение изменений в систему с компьютерным управлением и контролем должно проводиться в соответствии с методикой внесения изменений, оформляться документально и утверждаться ответственным лицом с проверкой внесения этих изменений. Следует хранить протоколы всех изменений и усовершенствований, внесенных в компьютер, программное обеспечение или любой другой критический элемент системы с компьютерным управлением и контролем.
   44. Если сбои или отказы в работе системы могут привести к необратимой потере данных, следует предусмотреть резервную систему. Для всех систем с компьютерным управлением и контролем должны быть предусмотрены меры, гарантирующие защиту данных.
   45. Допускается запись информации с помощью других средств.

6. Документация и протоколы

6.1 Система документации и спецификации

6. 10. Разработку, пересмотр, утверждение и распространение всех документов, относящихся к производству промежуточных продуктов или АФС, следует выполнять по специальным инструкциям (методикам). Эти документы могут быть оформлены как в письменном, так и в электронном виде.
   11. Выпуск, пересмотр, замена и отмена всех документов должны контролироваться с сохранением сведений об их предыдущих версиях.
   12. Следует организовать систему хранения всех необходимых документов (отчетов о развитии производства, объемах производства, замене оборудования и аттестации технологических процессов, протоколов обучения персонала, выпуска продукции, контроля качества и реализации продукции и пр.) и установить сроки хранения этих документов.
   13. Вся документация о производстве, контроле качества и реализации продукции должна храниться не менее одного года после окончания срока годности данной серии. Для АФС с установленной датой повторного контроля срок хранения документов — не менее трех лет со дня полной реализации серии.
   14. Записи в протоколы следует вносить в предназначенные для этого места сразу же после выполнения действий с указанием ответственного лица, сделавшего эти записи, так, чтобы их нельзя было удалить. Исправления в записях должны быть внесены таким образом, чтобы можно было прочесть первоначальную запись. Исправления должны содержать дату внесения изменений и подпись ответственного лица.
   15. Оригиналы или копии протоколов, регистрирующие какие-либо действия, следует хранить в соответствующих подразделениях в течение всего срока хранения документации. Допускается хранить протоколы в других местах, если используется электронный или любой другой способ переноса информации.
   16. Спецификации, инструкции, методики и протоколы могут храниться в виде оригиналов или заверенных копий (например, фотокопии, микрофильмы, микрофиши или другие точные воспроизведения оригинальных документов). При использовании средств компактного хранения данных, например, микрофильмирования или записи в электронном виде следует иметь считывающее оборудование и средства для выполнения копий на жестких носителях.
   17. Спецификации на сырье, промежуточные продукты (при необходимости), АФС, печатные и упаковочные материалы должны быть оформлены в письменном виде. Могут потребоваться спецификации для других материалов (технологических добавок, прокладок и т. д.), используемых при производстве промежуточных продуктов или АФС, оказывающих решающее влияние на качество продукции. Критерии приемлемости для внутрипроизводственного контроля также должны быть оформлены в письменном виде.
   18. Электронные подписи на документах должны быть идентифицированы и защищены.

6.2 Протокол очистки и использования оборудования

6. 20. В протоколах использования, очистки, дезинфекции и/или стерилизации и обслуживания основного оборудования должны быть указаны дата, время, наименование и номер каждой серии произведенной на нем продукции, а также информация о лице, проводившем очистку и обслуживание этого оборудования.

6. 20. Не требуется составление отдельных протоколов очистки и использования оборудования в случае, если оно специально предназначено для производства одного промежуточного продукта или АФС и серии этого промежуточного продукта или АФС производятся в прослеживаемой последовательности. При использовании оборудования специального назначения протоколы очистки, обслуживания и использования могут быть частью протокола на серию продукции или быть оформлены в виде отдельных документов.

6.3 Протоколы на сырье, промежуточные продукты, печатные и упаковочные материалы для АФС

6. 30. Протоколы на сырье, промежуточные продукты, печатные и упаковочные материалы, используемые для производства АФС, должны храниться в установленном порядке и содержать следующие данные:

• • наименование производителя, содержание и количество каждой поставки каждой партии сырья, промежуточных продуктов или печатных и упаковочных материалов для производства АФС, наименование поставщика, шифр(ы) или другой идентификационный номер поставщика (если известны), номер, присвоенный при поступлении, и дата поступления;
  • результаты проведенных испытаний или исследований и выводы по ним;
  • протоколы, прослеживающие использование материалов;
  • протокол о соответствии материалов, используемых для маркировки и упаковки АФС, требованиям, установленным в спецификациях, и
  • принятое решение относительно отклоненного сырья, промежуточных продуктов или печатных и упаковочных материалов, используемых в производстве АФС.

6. 30. Следует хранить утвержденные образцы этикеток для сравнения с ними выпускаемых этикеток.

6.4 Промышленные регламенты

6. 40. С целью обеспечения однообразия и повторяемости от серии к серии для каждого промежуточного продукта и АФС должны быть разработаны промышленные регламенты, подписанные одним лицом с указанием даты, проверенные и подписанные другим независимым лицом со стороны отдела(ов) качества с указанием даты.

6. 40. Промышленные регламенты должны содержать следующие данные:

• наименование производимого промежуточного продукта или АФС и ссылку на соответствующий документ (если это возможно);
• полный перечень сырья и промежуточных продуктов согласно их наименованиям или кодам, достаточным для идентификации всех их показателей качества;
• количество или соотношение используемых видов сырья или промежуточного продукта, в т. ч. единицу его измерения. Если это количество не является фиксированной величиной, то в протокол должен быть включен расчет для каждого размера серии или производительности. При наличии обоснования в протокол следует включать допустимые отклонения параметров;
• место нахождения производства и основное оборудование;
• подробные технологические инструкции, включающие в себя:
  • последовательность операций;
  • допустимые пределы изменения технологических параметров;
• инструкции по отбору проб и проведению внутрипроизводственного контроля с указанием критериев приемлемости (при необходимости);
• ограничения по времени завершения отдельных технологических стадий и/или всего технологического процесса;
• предполагаемый выход продукта для соответствующих стадий технологического процесса или отрезков времени;
• особые указания и меры предосторожности или ссылки на них (при необходимости);
• инструкции по хранению промежуточного продукта или АФС, печатных и упаковочных материалов и особых условий хранения с указанием сроков годности.

6.5 Протоколы на серию продукции (протоколы производства и контроля качества серии продукции)

6. 50. Для каждого промежуточного продукта и АФС составляют протоколы на серию продукции, включающие в себя полную информацию о производстве и контроле качества каждой серии. До выпуска продукции протокол на серию должен быть проверен с целью подтверждения содержащихся в нем данных и их соответствия промышленному регламенту. Если протокол на серию продукции относится к части промышленного регламента, в протоколе должна быть ссылка на соответствующий промышленный регламент.

6. 50. Протоколы на серию продукции должны быть пронумерованы с использованием индивидуального номера серии или идентификационного кода и подписаны с указанием даты. При непрерывном производстве до присвоения окончательного номера серии в качестве идентификационного кода допускается использовать шифр продукта с указанием даты и времени.
   51. В протоколах на серию продукции после завершения каждой важной технологической стадии следует указывать:

• дату и время, при необходимости;
• основное используемое оборудование (например, реакторы, сушильные аппараты, мельницы и т. д.);
• данные о каждой серии (в т. ч. взвешивание, отмеривание и номера серий сырья, промежуточных продуктов или любых других материалов, использованных в производстве);
• фактические данные критических технологических параметров;
• данные о всех отобранных пробах;
• подписи непосредственных исполнителей и лиц, проверяющих или контролирующих каждую критическую операцию в данном процессе;
• результаты внутрипроизводственного и лабораторного контроля;
• фактический выход продукции на соответствующих стадиях или на определенный момент времени;
• данные об упаковке и маркировке промежуточного продукта или АФС;
• образцы маркировки АФС или промежуточных продуктов, если их поставляют в готовом виде;
• любые отклонения, их оценку, результаты расследования (при необходимости) или ссылку на проведенное расследование (если оно хранится в виде отдельного протокола);
• результаты контроля при выпуске продукции.

6. 50. Следует разработать инструкции по расследованию критических отклонений и несоответствия серии промежуточных материалов или АФС требованиям спецификаций. В это расследование следует включать и другие серии продукции, которые могут быть связаны с данным несоответствием или отклонением.

6.6 Протоколы лабораторного контроля

6. 60. В протоколах лабораторного контроля должна быть полная информация о ходе всех испытаний, проведенных для подтверждения соответствия требованиям спецификаций и нормативной документации, в т. ч. данные наблюдений и анализов:

• описание полученных проб, в т. ч. наименование материала или место отбора пробы, номер серии или другой отличительный код, дата взятия образца, количество и дата поступления этой пробы в лабораторию;
• указание и/или ссылка на каждый использованный метод контроля;
• указание массы или размеров пробы для каждого испытания согласно принятой методике; данные или ссылка на приготовление и проведение испытания образцов сравнения, реактивов и стандартных растворов;
• необработанные в процессе каждого испытания данные в дополнение к графикам, таблицам и спектрам, полученным с использованием лабораторного оборудования с нумерацией (кодом), позволяющей определить испытуемое вещество и серию;
• вычисления с указанием единиц измерения, коэффициентов перевода и коэффициентов эквивалентности;
• результаты контроля и их сравнения с установленными критериями приемлемости;
• подпись ответственного лица, проводившего каждый вид контроля, и дату(ы) его проведения и
• дата и подпись второго лица, заверяющая точность, полноту и соответствие установленным требованиям.

6. 60. Следует также составлять протоколы с указанием:

• любых изменений в принятых аналитических методах;
• периодической калибровки (поверки) лабораторных приборов, оборудования и записывающих устройств;
• испытаний на стабильность АФС;
• результатов исследований, не удовлетворяющих требованиям спецификации.

6.7 Рассмотрение протоколов на серию продукции

6. 70. Для определения соответствия промежуточного продукта или АФС установленным требованиям до выпуска или реализации данной серии продукции следует разработать инструкции по рассмотрению и утверждению (согласованию) протоколов на серию продукции и проведению лабораторного контроля качества продукции, в т. ч. упаковку и маркировку.
   71. Протоколы на серию и лабораторные протоколы контроля критических технологических стадий до выпуска и реализации серии АФС должны быть рассмотрены и утверждены отделом(ами) контроля качества. Протоколы внутрипроизводственного и лабораторного контроля некритических технологических стадий могут быть рассмотрены квалифицированным производственным персоналом или другими отделами в соответствии с инструкциями, согласованными с отделом(ами) качества.

6. 70. Все отклонения от спецификаций и расследования этих случаев должны быть рассмотрены до выпуска серии в реализацию.
   71. Служба (отделы) контроля качества может передать ответственность и право выдачи разрешения на выпуск промежуточных продуктов производственному отделу (службе), за исключением случаев, когда промежуточные продукты поставляют за пределы зоны их контроля предприятиемпроизводителем.

7. Работа с материалами

7.1 Общий контроль

7. 10. Порядок получения, идентификации, карантинного хранения, обращения, отбора проб, проведения контроля и выдачи разрешения на использование или отклонение материалов должен быть установлен в соответствующих инструкциях.
   11. У производителей промежуточных продуктов и/или АФС должна быть разработана и внедрена система оценки поставщиков критических материалов.
   12. Поставка материалов должна осуществляться поставщиками, утвержденными отделом(ами) качества, в соответствии с согласованными спецификациями.
   13. Если поставщик критического материала не является производителем данного материала, производитель промежуточных продуктов и/или АФС должен иметь информацию о наименовании и адресе этого производителя.
   14. Замена поставщика критического сырья должна проводиться в соответствии с процедурой, изложенной в разделе 13.

7.2 Приемка и карантин

7. 20. Перед приемкой и при получении материалов на каждой упаковке или группе упаковок должны быть визуально проверены правильность маркировки (в т. ч. соответствие названия, используемого поставщиком и заказчиком, если они отличаются), сохранность упаковок, наличие поврежденных печатей, следов вскрытия и загрязнения упаковок. Материалы должны находиться на карантинном хранении до проведения отбора проб, их анализа (контроля) и получения разрешения на их использование.
   21. До смешивания поступивших материалов с имеющимися запасами (например, с растворителями или запасами, находящимися в хранилищах) следует установить их подлинность, при необходимости – провести контроль и получить разрешение на их использование. Для предотвращения неправильного размещения поступивших материалов среди уже хранящихся материалов должны быть разработаны специальные инструкции.
   22. Следует исключить возможность перекрестного загрязнения нерасфасованной продукции, если она поставляется в емкостях, не предназначенных специально для нее. В качестве доказательства этого могут использоваться:

• паспорт очистки;
• контроль на наличие следов примесей;
• аудит поставщика.

7. 20. Большие емкости для хранения и соответствующие коллекторы, линии по загрузке и выгрузке должны иметь соответствующую маркировку.
   21. Каждая емкость или группа емкостей (серий) материалов должна иметь четкую маркировку (шифр, номер серии или поставки, контракта, товарной накладной). Этот номер должен использоваться при обозначении расположения каждой серии. Должна быть разработана и внедрена система обозначения статуса каждой серии.

7.3 Отбор проб и проведение испытаний поступивших материалов

7. 30. Для подтверждения подлинности каждой серии материалов (за исключением материалов, указанных в 7.32) следует провести хотя бы одно испытание. Вместо проведения последующих испытаний можно использовать аналитический паспорт поставщика при условии, что на предприятии производителя действует система оценки поставщиков.
   31. Система оценки поставщиков должна включать в себя доказательства (например, данные о качестве предыдущих поставок) того, что производитель может стабильно поставлять материалы, соответствующие требованиям спецификации. Прежде чем упростить процедуру собственных проверок, следует провести полный анализ не менее трех серий материала. Полный анализ должен проводиться через определенные интервалы времени и сравниваться с аналитическим паспортом. Достоверность аналитического паспорта необходимо регулярно проверять.

7. 30. Не требуется проведение контроля технологических добавок, опасного или высокотоксичного сырья, других специальных материалов или материалов, передаваемых в другое подразделение под контролем заказчика, при наличии аналитического паспорта производителя, подтверждающего соответствие этого сырья установленным требованиям. Идентификацию этих материалов проводят путем визуального осмотра упаковок, этикеток и регистраций номеров серий. Если контроль таких материалов на месте не проводится, то это должно быть обосновано и оформлено документально.
   31. Пробы должны быть репрезентативной выборкой серии материала, из которой они отобраны. В методике отбора проб следует указывать число контейнеров, из которых должны быть взяты пробы, из какой части контейнера и в каком количестве их следует отбирать. Число контейнеров, из которых следует отобрать пробы, и количество проб должны быть установлены в плане отбора проб. Следует учитывать критичность и стабильность свойств материала, информацию о качестве предыдущих поставок и количестве материала, необходимого для проведения анализа.
   32. Отбор проб следует проводить в специально отведенном месте. Методика отбора проб должна предусматривать предотвращение загрязнения материала, из которого отбираются пробы, и других материалов.
   33. Упаковки, из которых отбирают пробы, должны быть аккуратно вскрыты и закрыты. На упаковках должна быть нанесена маркировка, показывающая, что из этой упаковки были взяты пробы.

7.4 Хранение

7. 40. При обращении с материалами и их хранении не допускаются ухудшение их качества, загрязнение и перекрестное загрязнение.
   41. Материалы, хранящиеся в картонных барабанах, мешках или коробках, должны быть расположены таким образом, чтобы было удобно проводить уборку и проверку. Не допускается складирование материалов на полу.
   42. Период и условия хранения материалов не должны отрицательно влиять на их качество. Как правило, материалы, поступившие первыми, следует использовать в первую очередь.
   43. Некоторые материалы можно хранить вне помещений при условии надлежащей упаковки, читаемой маркировки и выполнения необходимой очистки упаковок перед их вскрытием и использованием.
   44. Отклоненные материалы должны иметь соответствующую маркировку и помещаться на карантин (в изолятор брака) для исключения их несанкционированного использования в производстве.

7.5 Повторный контроль

7.50 При необходимости для определения пригодности материалов (например, после длительного хранения или в результате воздействия температуры или влажности) следует проводить повторный контроль.

8. Технологический процесс и внутрипроизводственный контроль

8.1 Технологические операции

8. 1. Условия взвешивания и отмеривания сырья для производства промежуточных продуктов и АФС не должны оказывать влияния на их пригодность. Устройства для взвешивания и отмеривания должны быть необходимой точности.
   2. Если материал разделяется на части для последующего использования в производственных операциях, он должен помещаться в специальную упаковку, маркировка которой содержит следующую информацию:

• наименование материала и/или код;
• номер, присвоенный при получении, или контрольный номер;
• массу или меру материала в новой упаковке и
• дату повторного контроля, при необходимости.

8. 3. Выполнение критических операций по взвешиванию, отмериванию или разделению материала на порции должно быть заверено или проконтролировано эквивалентным образом. До начала работы производственный персонал должен убедиться в том, что все полученные материалы соответствуют данным, указанным в протоколе серии для производства данного промежуточного продукта или АФС.
   4. Выполнение других критических действий должно быть заверено или проконтролировано эквивалентным образом.
   5. На определенных стадиях технологического процесса необходимо сравнивать фактический выход продукции (материалов) с ожидаемым. Ожидаемый выход и допустимые отклонения должны

быть определены на основании результатов лабораторных, опытных или производственных испытаний, проведенных предварительно. Отклонения от ожидаемого выхода, связанные с критическими технологическими стадиями, должны быть расследованы для определения их возможного влияния на качество серии продукции.

8. 6. Все отклонения должны быть оформлены документально с указанием причин. Любое критическое отклонение должно быть расследовано.
   7. Статус основных единиц оборудования в технологическом процессе должен быть указан на самом оборудовании или отражен в соответствующей документации, системе с компьютерным управлением и контролем или другим образом.
   8. Следует организовать контроль материалов, предназначенных для повторного использования или переработки во избежание их несанкционированного использования.

8.2 Ограничения на время выполнения операций

8. 20. Технологической инструкцией могут быть установлены ограничения на время выполнения операций (6.41). Отклонения от этих ограничений следует оформлять документально и проводить их оценку. Такие ограничения могут не потребоваться при проведении технологического процесса до достижения установленных значений параметров (например, доводка рН, гидрогенизация, сушка до значения, установленного спецификацией), так как в этом случае завершение реакций или стадий производства определяется при внутрипроизводственном отборе проб и контроле.
   21. Условия хранения промежуточных продуктов должны обеспечивать их дальнейшую пригодность.

8.3 Внутрипроизводственный отбор проб и контроль

8. 30. Для контроля и выполнения технологических стадий, которые влияют на показатели качества промежуточных продуктов и АФС, должны быть разработаны инструкции. Порядок проведения внутрипроизводственного контроля и критерии приемлемости определяют на основании информации, полученной при разработке технологического процесса или по предыдущему опыту производства.
   31. Критерии приемлемости, вид и объем испытаний могут зависеть от вида производимых промежуточных продуктов или АФС, проводимой реакции или технологической стадии и степени влияния этого процесса на качество продукции. На ранних технологических стадиях допускается проводить менее строгий внутрипроизводственный контроль; на более поздних технологических стадиях (например, на стадиях выделения и очистки) – контроль может быть более жестким.
   32. Порядок проведения внутрипроизводственного контроля на критических стадиях должен включать в себя контрольные точки и методы контроля, быть оформлен в письменном виде и согласован с отделом контроля качества.
   33. Внутрипроизводственный контроль может проводить персонал производственного подразделения, имеющий необходимую квалификацию, а наладку технологического процесса допускается проводить без разрешения службы контроля качества, если она осуществляется в установленных допустимых пределах, согласованных с отделом контроля качества. Результаты такого контроля должны быть документально оформлены в полном объеме и входить в протокол на серию продукции.
   34. Порядок отбора проб промежуточных материалов, продуктов и АФС должен быть приведен в документально оформленных и утвержденных в установленном порядке методиках. Планы и методики отбора проб должны быть обоснованными.
   35. Внутрипроизводственный отбор проб должен проводиться с использованием методик, предусматривающих предотвращение загрязнения материалов и других промежуточных продуктов или АФС. Применяемые методы должны обеспечивать целостность проб после их отбора.
   36. Если при проверке и/или наладке технологического процесса результаты внутрипроизводственного контроля окажутся не соответствующими требованиям спецификаций, то проведение анализа причин отклонений, как правило, не требуется.

8.4 Смешанные серии промежуточных продуктов или АФС

8. 40. В данном руководстве смешивание материалов определяется как процесс объединения материалов в рамках одной спецификации для производства однородного промежуточного продукта или АФС. Внутрипроизводственное смешивание фракций одной серии (например, объединение нескольких загрузок центрифуги из одной кристаллизационной серии или объединение фракций из нескольких серий для дальнейшего производства) рассматривается как часть технологического процесса и не считается смешиванием.
   41. Не допускается смешивание серии, не удовлетворяющей требованиям спецификации, с другими сериями. Каждая серия, вносимая в смесь, должна быть произведена согласно установленным требованиям, индивидуально испытана, и ее соответствие спецификации должно быть подтверждено до смешивания.
   42. Как правило, смешиваются:

• малые серии для увеличения ее размера;
• остатки (т.е. относительно малые количества выделенного материала) из серий одного и того же промежуточного продукта или АФС для формирования одной серии.

При необходимости допускаются и другие случаи смешивания материалов.

8. 40. Процессы смешивания следует контролировать и оформлять в документальном виде, а смешанная серия должна быть, при необходимости, испытана на соответствие установленным требованиям.
   41. В протоколе на серию, полученную после смешивания, должен прослеживаться процесс производства индивидуальных серий, формирующих эту смешанную серию.
   42. Если физические характеристики АФС являются критическими (например, АФС предназначена для использования в твердых дозированных формах для принятия внутрь или в суспензиях), то операции по смешиванию должны быть аттестованы для подтверждения однородности окончательной серии. Аттестация должна включать в себя испытание критических параметров (распределение частиц по размеру, объемная плотность при свободной засыпке и удельная плотность при уплотнении), на которые может повлиять процесс смешивания.
   43. Если смешивание материалов может оказать неблагоприятное воздействие на стабильность продукции, то следует провести испытания стабильности окончательной серии.
   44. Срок годности или дата проведения повторного контроля смешанной серии должны быть основаны на дате производства самой старой фракции или серии в смеси.

8.5 Контроль загрязнений

8. 50. Допускается переносить остатки материалов в последующие серии того же промежуточного продукта или АФС при наличии соответствующего контроля. К ним относятся остатки, прилипающие к стенкам измельчителя; слой влажных кристаллов, остающийся в центрифуге после разгрузки, и неполное удаление жидкостей или кристаллов из технологической емкости после передачи материала на следующую технологическую стадию. Такой перенос не должен приводить к переносу продуктов распада или микробного загрязнения, которые могут оказать отрицательное влияние на чистоту АФС.
   51. При выполнении технологических операций не следует допускать загрязнения промежуточных продуктов или АФС другими материалами.
   52. После проведения очистки оборудования следует принять меры предосторожности, чтобы избежать загрязнения АФС.

9. Упаковка и маркировка АФС и промежуточных продуктов

9.1 Общие положения

9. 10. Следует разработать и документально оформить методики на получение, идентификацию, карантинное хранение, отбор проб, проведение исследования и/или испытания и выдачу разрешения на использование, а также на обращение с упаковочными и печатными материалами.
   11. Материалы для упаковки и маркировки должны соответствовать установленным требованиям. Материалы, не соответствующие этим требованиям, должны отклоняться для предотвращения их использования в операциях, для которых они непригодны.
   12. Следует хранить протоколы на каждую поставку печатных и упаковочных материалов, содержащие информацию о поставке, осмотре или контроле этого материала, а также заключение о разрешении его использования или отклонения.

9.2 Упаковочные материалы

9. 20. Упаковочные материалы должны обеспечивать надлежащую защиту промежуточного продукта или АФС от порчи или загрязнения, которые могут произойти в процессе их транспортирования или хранения.
   21. Упаковочные материалы должны быть чистыми и, если это обусловлено видом промежуточного продукта или АФС, должны пройти обработку (дезинфекцию) для обеспечения их пригодности для дальнейшего использования. Упакованные материалы не должны вступать в химические реакции и обладать аддитивными или абсорбирующими свойствами, чтобы не допустить изменения качества промежуточного продукта или АФС за установленные пределы.
   22. При повторном использовании упаковки должны быть очищены в соответствии с утвержденными инструкциями, а все предыдущие этикетки удалены.

9.3 Выпуск и контроль печатных материалов

9. 30. Доступ к местам хранения печатных материалов должен быть разрешен только лицам, имеющим соответствующие полномочия.
   31. Порядок определения соответствия между количеством отпущенного, использованного и возвращенного печатного материала и оценки расхождений между количеством маркированных упаковок и выданных этикеток должен быть указан в инструкции. Факты несоответствия должны расследоваться, а результаты расследования должны быть утверждены отделом контроля качества.
   32. Весь неиспользованный печатный материал, содержащий номер серии или другую печатную информацию о серии, должен быть уничтожен. Возвращенный печатный материал должен храниться таким образом, чтобы предотвратить его перепутывание и обеспечить надлежащую идентификацию.
   33. Вышедший из употребления и устаревший печатный материал должен быть уничтожен.
   34. Следует организовать контроль за работой устройств, предназначенных для печатания этикеток для упаковочных операций, чтобы гарантировать соответствие всех оттисков протоколу на серию продукции.
   35. Следует организовать тщательный контроль этикеток, отпечатанных для серии, на их соответствие данной серии и установленным требованиям. Результат контроля должен быть оформлен документально.
   36. Образец используемой отпечатанной этикетки должен быть включен в протокол серии продукции.

9.4 Операции по упаковке и маркировке

9. 40. Следует разработать и документально оформить инструкции по использованию упаковочных и печатных материалов.
   41. Следует разработать инструкции по выполнению маркировки, исключающие перепутывание печатных материалов. Операции по маркировке различных промежуточных продуктов или АФС должны быть разграничены физически или пространственно.
   42. Этикетки, используемые на упаковках промежуточных продуктов или АФС, должны содержать наименование или идентификационный код, номер серии продукта и условия хранения (в том случае, когда эта информация является критической для обеспечения качества промежуточного продукта или АФС).
   43. Если промежуточный продукт или АФС предназначены для передачи за пределы зоны действия системы контроля их производителем, то маркировка также должна содержать наименование и адрес предприятия-производителя, количество содержимого, специальные условия транспортирования и любые другие требования, предусмотренные нормативной документацией. Если для промежуточных продуктов или АФС установлен срок годности, то он должен быть указан на маркировке и в аналитическом паспорте. Для промежуточных материалов или АФС, прошедших повторный контроль, дата повторного испытания должна быть указана на маркировке и в аналитическом паспорте.
   44. Упаковочное и печатное оборудование должно быть проверено непосредственно перед использованием для гарантии того, что все материалы, не нужные для последующей упаковки, были удалены. Эта проверка должна быть указана в протоколе на серию продукции, журнале оборудования или другой документации.
   45. В состав операций по упаковке входит проверка правильности маркировки первичных и вторичных упаковок промежуточных продуктов или АФС. Результаты этих проверок должны быть указаны в протоколах на серию продукции или контроль качества продукции.
   46. Промежуточные продукты или АФС, отправляемые за пределы зоны контроля производителя, должны быть опечатаны таким образом, чтобы при повреждении или отсутствии печати получатель обратил внимание на возможность замены содержимого.

10. Хранение и реализация

10.1 Хранение на складе

10. 10. В помещениях для хранения материалов должны быть предусмотрены соответствующие условия (например, поддерживание заданной температуры и влажности, при необходимости). Следует вести протоколы условий хранения, если они являются критическими для сохранения свойств материалов.
    11. Во избежание случайного или несанкционированного использования находящихся в карантине, отклоненных, возвращенных или отозванных материалов должны быть выделены отдельные зоны для их временного хранения до принятия решения об их дальнейшем использовании (если другое не указано в документации).

10.2 Реализация

10. 20. Реализация АФС и промежуточных продуктов третьим сторонам допускается только после получения разрешения отдела контроля качества на их выпуск. В условиях карантина АФС и промежуточные продукты могут быть переведены в другое подразделение при наличии разрешения отдела контроля качества, соответствующей документации и организации надлежащего контроля.
    21. Транспортирование АФС и промежуточных продуктов не должно оказывать влияния на их качество.
    22. Особые условия транспортирования и хранения АФС и промежуточных продуктов должны быть указаны на этикетке.
    23. Производитель должен убедиться в том, что подрядчик, осуществляющий транспортирование АФС и промежуточных продуктов по контракту, знает и соблюдает требуемые условия транспортирования и хранения.
    24. Для обеспечения возможности быстрого отзыва каждой серии продукции должна быть организована система отслеживания за ее реализацией.

11. Лабораторный контроль

11.1 Общий контроль

11. 10. Служба контроля качества должна иметь в своем распоряжении необходимые лабораторные помещения и оборудование.
    11. Следует разработать и документально оформить методики отбора проб, проведения испытаний, выдачи разрешения на использование или отклонение материалов, регистрации и хранения данных, полученных в лаборатории. Ведение протоколов и отчетов должно соответствовать требованиям 6.6.
    12. Все спецификации, планы отбора проб и методики проведения испытаний должны быть научно обоснованными и гарантировать, что сырье, АФС и промежуточные продукты, а также печатные и упаковочные материалы соответствуют установленным стандартам качества и/или чистоты. Спецификации и методики испытаний должны соответствовать требованиям, установленным при государственной регистрации. Допускается использовать другие спецификации в дополнение к входящим в регистрационное досье. Спецификации, планы отбора проб и методики испытаний, в т. ч. изменения к ним, должны быть разработаны соответствующим подразделением, рассмотрены и согласованы со службой (отделом) контроля качества.
    13. Спецификации для АФС должны быть разработаны в соответствии с действующими нормами и технологическим процессом, и включать в себя контроль за примесями (например, органическими и неорганическими примесями и остаточным содержанием растворителей). Если для АФС предусмотрены требования к микробиологической чистоте, то в спецификации должны быть установлены допустимые пределы для общего числа микроорганизмов и нежелательных микроорганизмов. Если для АФС предусмотрены требования к апирогенности, то в спецификации должны быть установлены допустимые пределы к уровню эндотоксинов.
    14. Все операции контроля в лабораториях должны проводиться в соответствии с утвержденными методиками (инструкциями) и оформляться в письменном виде непосредственно после их проведения. Любые отклонения от указанных методик должны быть обоснованы.
    15. Любые результаты, выходящие за рамки спецификаций, должны быть расследованы и оформлены в соответствии с принятой методикой, предусматривающей проведение анализа данных, оценку существенной проблемы, определение путей решения этой проблемы и формулирование выводов из проведенного расследования. После получения результатов, выходящих за рамки спецификаций, повторные отборы проб и/или повторные испытания должны проводиться в соответствии с принятыми методиками.
    16. Реактивы и стандартные растворы должны приготавливаться и маркироваться в соответствии с принятой методикой. Для аналитических реактивов и растворов следует применять маркировку «Использовать до».
    17. Для производства АФС необходимо иметь первичные стандартные образцы и документацию о происхождении каждого стандартного образца. Данные о хранении и использовании каждого первичного стандартного образца согласно рекомендациям поставщика должны быть приведены в соответствующих протоколах. Первичные стандартные образцы, полученные из официально признанных источников и хранящиеся в соответствии с рекомендациями поставщика, используют, как правило, без проведения испытаний.
    18. При невозможности получения первичных стандартных образцов из официально признанных источников следует разработать внутренние стандартные образцы производителя. Для установления подлинности и чистоты первичного стандартного образца требуется проведение соответствующего контроля. Проведение контроля должно быть оформлено документально.
    19. Следует разработать порядок изготовления, установления, идентификации, испытаний, утверждения и хранения вторичных стандартных образцов. Пригодность каждой серии вторичного стандартного образца должна быть определена до момента первого использования путем его сравнения с первичным стандартным образцом. Каждая серия вторичного стандартного образца должна периодически проходить проверку (аттестацию) в соответствии с утвержденной методикой.

11.2 Проведение испытаний промежуточных продуктов и АФС

11. 20. Для подтверждения соответствия каждой серии промежуточного продукта и АФС требованиям спецификаций должны быть проведены необходимые лабораторные испытания.
    21. Для каждой АФС, как правило, должен быть определен состав примесей (идентифицированных и неидентифицированных), присутствующих в обычной серии, произведенной в ходе конкретного контролируемого технологического процесса. Описание примесей должно включать в себя их идентификацию или какие-либо качественные аналитические параметры, позволяющие ее идентифицировать (например, время удерживания), диапазон содержания каждой выявленной примеси и их классификацию (неорганическая, органическая, растворитель). Состав примесей обычно зависит от технологического процесса и природы АФС. Для АФС, получаемых из растительного сырья или из тканей животных, определение состава примесей обычно не требуется. Требования к АФС, получаемым биотехнологическим путем, должны быть установлены в соответствующей нормативной документации.
    22. Для выявления изменений в АФС, происходящих вследствие изменений в сырье, оборудовании, рабочих параметрах или технологическом процессе, состав примесей периодически следует сравнивать с составом примесей, указанных в документации, оформляемой при государственной регистрации, или с данными, полученными ранее.
    23. Следует проводить контроль микробной чистоты каждой серии промежуточного продукта и АФС в соответствии с установленными требованиями.

11.3 Аттестация аналитических методик (см. раздел 12)

11.4 Аналитические паспорта

11. 40. На каждую серию промежуточного продукта и/или АФС должен выдаваться подлинный аналитический паспорт (по требованию).
    41. Аналитический паспорт должен содержать информацию о наименовании промежуточного продукта или АФС, в т. ч. о его чистоте, номере серии и дате выпуска. Для промежуточных продуктов и АФС с установленным сроком годности последний должен быть указан в маркировке и аналитическом паспорте. Для промежуточных продуктов или АФС с датой повторного контроля эта дата также должна быть указана в маркировке и/или аналитическом паспорте.
    42. В аналитическом паспорте должны быть перечислены все испытания, проведенные в соответствии с нормативными документами или требованиями заказчика, в т. ч. критерии приемлемости и полученные количественные результаты (при их наличии).
    43. В аналитическом паспорте должна быть указана дата и подпись ответственного лица отдела контроля качества, а также наименование, адрес и телефон первичного предприятияпроизводителя. Если анализ был проведен на вторичном предприятии-упаковщике или производителе, аналитический паспорт должен содержать наименование, адрес, телефон вторичного предприятия-упаковщика или производителя и наименование первичного производителя.
    44. Новые аналитические паспорта, выпускаемые вторичным предприятием-упаковщиком или производителем, поставщиками или лицами, действующими от их имени, должны содержать наименование, адрес и телефон лаборатории, проводившей эти анализы. В них также должны быть указаны наименование, адрес первичного производителя и оригинал паспорта на эту серию продукции с приложением его копии.

11.5 Контроль стабильности АФС

11. 50. Следует разработать и документально оформить программу непрерывного контроля стабильности АФС, результаты которого должны использоваться для подтверждения условий хранения, при пересмотре срока годности или срока проведения повторного контроля.
    51. Методики испытаний на стабильность должны быть аттестованы.
    52. Пробы для контроля стабильности следует хранить в упаковках, имитирующих коммерческие упаковки. Например, для АФС, поставляемых в мешках, помещенных в картонные барабаны, пробы для контроля стабильности могут быть упакованы в мешки из того же материала, помещенные в барабаны, меньшие по размеру и изготовленные из похожего или такого же материала, как и для АФС, поступающих в реализацию.
    53. Для подтверждения даты проведения повторного контроля или срока годности АФС первые три реализуемые серии, как правило, должны быть испытаны на стабильность. Если результаты предыдущих испытаний показывают, что данная серия АФС будет сохранять стабильность еще не менее двух лет, допускается использовать менее трех серий.

11. 50. В программу контроля стабильности ежегодно должна включаться, по крайней мере, хотя бы одна серия производимой АФС (за исключением случаев, когда в этот год ее производство не осуществлялось).
    51. Для АФС с коротким сроком годности испытания следует проводить чаще. Например, для биотехнологических/биологических и других АФС со сроком хранения один год и менее пробы на стабильность следует отбирать и испытывать ежемесячно в течение первых 3 мес. и затем с интервалом в 3 мес.

При наличии данных, подтверждающих сохранение стабильности АФС, может быть рассмотрен вопрос об увеличении периодичности испытаний (например, проведение испытаний через 9 мес.).

11. 50. Условия хранения при проведении испытаний на стабильность должны, по возможности, соответствовать требованиям нормативной документации к проведению этих испытаний (Руководство ICH).

11.6 Срок годности и дата повторного контроля

11. 60. Если промежуточный продукт предназначен для перемещения за пределы зоны действия системы обеспечения качества производителя и для этого продукта установлен срок годности или дата проведения повторного контроля, то следует иметь данные по его стабильности (например, опубликованную информацию, результаты испытаний).
    61. Срок годности АФС и дата повторного контроля должны быть основаны на результатах анализа данных, полученных при испытаниях на стабильность. Обычно для АФС используют дату повторного контроля, а не дату срока годности.
    62. Определение предварительного срока годности или даты повторного контроля АФС может основываться на данных производства опытных серий в следующих случаях:

1. при производстве опытных серий использовались методы, моделирующие технологический процесс при промышленном производстве;
2. качество АФС соответствует качеству продукции, которая будет производиться в промышленном масштабе.

11. 60. Для проведения повторного контроля должен использоваться образец, репрезентативный для этой серии.

11.7 Контрольные/архивные образцы

11. 70. Упаковка и хранение контрольных образцов предназначены для возможной оценки качества серий АФС в будущем, а не для проведения испытаний этих образцов на стабильность.
    71. Маркированные контрольные образцы из каждой серии АФС следует сохранять не менее одного года после истечения срока годности данной серии, определенного производителем, или в течение трех лет после даты реализации этой серии, в зависимости от того, какой срок больше. Для АФС с датой повторного контроля аналогичные контрольные образцы следует хранить в течение трех лет после того, как эта серия была полностью реализована производителем.
    72. Контрольные образцы должны храниться в такой же или в эквивалентной упаковке, используемой для АФС, либо в упаковке, более защищенной, чем упаковка, в которой реализуется эта продукция. Количество архивных образцов должно быть достаточным для проведения не менее двух полных анализов в соответствии с требованиями Фармакопеи, либо, в случае отсутствия соответствующей фармакопейной статьи, двух полных анализов согласно спецификации.

12. Аттестация (испытания)

12.1 Политика проведения аттестации (испытаний)

12. 10. Общая политика предприятия, цели и подход к процессам аттестации, в т. ч. к аттестации технологических процессов, методов очистки, аналитических методов, методов проведения внутрипроизводственного контроля, систем с компьютерным управлением и контролем и лиц, ответственных за разработку, рассмотрение, согласование и оформление каждой стадии аттестации (испытаний), должны быть оформлены в письменном виде.
    11. Как правило, в ходе разработки процесса (или по имеющимся данным) должны быть определены критические параметры (характеристики) и пределы их изменений, необходимые для обеспечения надежной работы. К таким параметрам относятся:

• критические характеристики, которые должны быть указаны для данного продукта (АФС);
• технологические параметры, которые могут повлиять на критические характеристики качества

АФС;

• предельные изменения каждого критического параметра процесса, которые будут использоваться в ходе текущего производственного контроля.

12. 10. Операции, которые считаются критическими для качества и чистоты АФС, подлежат аттестации.

12.2 Документация по аттестации (испытаниям)

12. 20. Для каждого процесса, подлежащего аттестации, следует разработать методику проведения аттестации, согласованную между службой качества и другими отделами, имеющими к ней отношение.
    21. В методике аттестации должны быть определены критические операции (стадии) технологического процесса и критерии приемлемости, а также виды аттестации (например, ретроспективная, перспективная, текущая) и количество производственных циклов, необходимых для проведения аттестации.
    22. Отчет о проведении аттестации должен содержать ссылку на методику аттестации (с указанием всех замеченных отклонений) и выводы с рекомендациями по устранению недостатков.
    23. Любые отклонения от требований методики аттестации должны быть обоснованы и оформлены в письменном виде.

12.3 Этапы аттестации (испытаний)

12.30 До проведения работ по аттестации процессов следует провести аттестацию критического оборудования и вспомогательных систем в необходимом объеме. Как правило, такую аттестацию проводят в несколько этапов:

• аттестация проекта (Design Qualification; DQ) – документальное подтверждение того, что проект производства (в т. ч. помещения, оборудование или вспомогательные системы) соответствует своему назначению*;
• аттестация установленного оборудования (Installation Qualification; IQ) – документальное подтверждение того, что установленное или измененное оборудование, помещения или вспомогательные системы соответствуют утвержденному проекту, заданию на проектирование и действующим нормам;
• аттестация функционирующего оборудования (Operational Qualification; OQ) – документальное подтверждение того, что установленное или измененное оборудование, помещения или вспомогательные системы функционируют надлежащим образом в требуемом режиме;
• аттестация в эксплуатации (Performance Qualification; PQ) – документальное подтверждение того, что оборудование, помещения и вспомогательные системы могут работать совместно с нужной эффективностью и воспроизводимостью в соответствии с утвержденными требованиями и характеристиками технологического процесса.

12.4 Аттестация (испытания) процесса

12. 40. Аттестация (испытания) процесса — документальное подтверждение того, что процесс, выполняемый в пределах установленных параметров, обеспечивает эффективное и воспроизводимое производство промежуточных продуктов и АФС, удовлетворяющих установленным требованиям и показателям качества.
    41. Существуют три вида аттестации. Из трех видов аттестации предпочтительным является перспективная аттестация, но возможно использование и других видов. Эти виды аттестации и области их применения приводятся ниже.
    42. Перспективную аттестацию применяют для всех процессов производства АФС, определенных в 12.12. Перспективная аттестация, используемая для процесса производства АФС, должна быть завершена до выпуска на рынок готового лекарственного средства, произведенного из этой АФС.
    43. Текущая аттестация может проводиться при отсутствии данных о повторных технологических циклах. Это может быть обусловлено производством только ограниченного числа серий АФС, нерегулярным производством серий АФС или производством АФС с использованием аттестованного процесса, в который были внесены изменения. До завершения текущей аттестации серии АФС могут быть выпущены и использованы для производства готовых лекарственных средств для их реализации на рынке на основании тщательного непрерывного контроля и проведения испытаний этих серий АФС.
    44. Ретроспективную аттестацию применяют как исключение для хорошо отлаженных процессов, которые не претерпевали значительных изменений для качества АФС из-за изменений сырья, оборудования, систем, устройств или применяемого технологического процесса. Этот вид аттестации

* Заданию на проектирование и действующим нормам (прим. разработчика стандарта).

может использоваться в том случае, если:

1. определены критические характеристики качества и критические параметры процесса;
2. установлены соответствующие внутрипроизводственные критерии приемлемости и контроля;
3. отсутствовали существенные сбои в ходе процесса (качестве продукции) по причинам, не связанным с ошибками оператора или отказами оборудования;
4. установлен состав примесей для существующих АФС.

12. 40. Серии продукции, отобранные для проведения ретроспективной аттестации, должны представлять собой репрезентативную выборку из всех серий, произведенных за рассматриваемый период времени, в т. ч. всех серий, которые не соответствовали требованиям спецификаций. Число этих серий должно быть достаточным для подтверждения стабильности процесса. При проведении ретроспективной аттестации допускается использовать контрольные (архивные) образцы.

12.5 Программа аттестации (испытаний) процесса

12. 50. Число производственных циклов для проведения аттестации (испытаний) зависит от сложности процесса или характера изменения параметров процесса. Для проведения перспективной и текущей аттестации следует использовать не менее трех последовательно произведенных серии продукции надлежащего качества. Однако могут быть случаи, при которых для доказательства стабильности процесса могут потребоваться дополнительные производственные циклы (например, сложные или длительные процессы производства АФС). При ретроспективных испытаниях для подтверждения стабильности процесса исследуют данные 10 – 30 последовательных серий продукции. При наличии обоснования это число может быть уменьшено.
    51. В ходе аттестации (испытаний) процесса следует контролировать его критические параметры. Параметры процесса, не связанные с качеством продукции (например, расход энергии или срок использования оборудования), не подлежат аттестации.
    52. Аттестация процесса должна подтвердить, что установленный состав примесей АФС находится в допустимых пределах. Состав примесей (качественный и количественный) должен быть аналогичен или лучше состава примесей, установленного по предыдущим данным, или, где применимо, быть лучше состава примесей, установленного при разработке технологического процесса; или профиля примесей в сериях продукции, предназначенных для проведения клинических или токсикологических исследований.

12.6 Периодическая оценка аттестованных (испытанных) систем и процессов

12.60 Системы и процессы следует периодически оценивать для подтверждения того, что они продолжают работать в аттестованном режиме. Повторная аттестация не требуется, если в систему или процесс не было внесено никаких существенных изменений и анализ качества продукции подтверждает, что эта система или процесс стабильно производят продукцию в соответствии с установленными требованиями.

12.7 Аттестация методов очистки

12. 70. Как правило, следует проводить аттестацию методов очистки. Обычно аттестацию методов очистки проводят в случаях, когда загрязнение или перенос материалов представляют наибольший риск для качества АФС. Например, на ранних стадиях производства может оказаться ненужной аттестация методов очистки оборудования, если все остатки удаляются последующими операциями очистки.
    71. Аттестация методов очистки должна отражать фактический характер использования оборудования. Если на одном и том же оборудовании производятся различные АФС или промежуточные продукты, и очистка этого оборудования проводится одним и тем же способом, то для аттестации очистки может быть выбран репрезентативный образец промежуточного продукта или АФС. Этот выбор должен быть основан на свойствах растворимости вещества и трудности его очистки, а также на расчете допустимых предельных значений остатков на основе его активности, токсичности и стабильности.
    72. Методика аттестации очистки должна содержать характеристику оборудования, подлежащего очистке, порядок очистки, перечень материалов, допустимые предельные значения чистоты, параметры, которые следует контролировать, и применяемые аналитические методы. В методике также следует указать вид отбираемых проб, методы их отбора и маркировки.
    73. Для определения растворимых и нерастворимых остатков при отборе проб следует использовать такие методы, как взятие мазков, смывов, или альтернативные методы (например, прямую экстракцию). Используемые методы отбора проб должны позволять проводить количественное определение остатков на поверхности оборудования после его очистки. Отбор проб путем взятия мазков может быть не всегда применим, если поверхности контакта с продуктом являются труднодоступными из-за особенностей конструкции оборудования и/или ограничений процесса (например,внутренние поверхности шлангов, труб, сосудов, реакторов с маленькими отверстиями) или при работе с токсическими материалами, а также с малогабаритным сложным оборудованием (например, с измельчителями и псевдоожижителями).

12. 70. Следует использовать аттестованные аналитические методы, обладающие достаточной чувствительностью для определения допустимого уровня остатков или загрязнений. Для каждого метода следует определить его воспроизводимость. Предельные допустимые количества остатков должны быть реально достижимыми, проверяемыми и основываться на остатке наиболее опасного вещества. Предельные допустимые уровни остатков могут устанавливаться на основе минимальной известной фармакологической, токсикологической или физиологической активности АФС или ее наиболее опасного компонента.
    71. Для процессов, в которых существует ограничение на общее микробное загрязнение или уровень эндотоксинов в АФС, или других процессов, для которых такое загрязнение может представлять опасность (например, при производстве нестерильных АФС, используемых в производстве стерильных препаратов), аттестация очистки (дезинфекции) оборудования должна включать в себя определение уровня загрязнения по микроорганизмам и эндотоксинам.
    72. После проведения аттестации методы очистки должны контролироваться с определенной периодичностью для подтверждения того, что они сохраняют эффективность при использовании в текущем производстве. Чистоту оборудования можно контролировать аналитическими методами, а если это допускается, – путем визуального осмотра. Визуальный осмотр позволяет определить большие скопления загрязнений на малых площадях, которые могут оставаться необнаруженными при отборе проб и/или проведении анализов.

12.8 Аттестация аналитических методов

12. 80. Следует предусматривать аттестацию аналитических методов, за исключением фармакопейных или других утвержденных методов. В каждом конкретном случае следует подтвердить и оформить документально пригодность каждого применяемого аналитического метода.
    81. При аттестации аналитических методов следует проверять характеристики, включенные в Руководство ICH по аттестации аналитических методов. Объем исследований, выполняемых при аттестации аналитических методов, должен соответствовать целям анализа и стадии процесса производства АФС.
    82. Перед началом аттестации аналитических методов следует провести аттестацию соответствующего аналитического оборудования.
    83. Протоколы всех изменений, вносимых в аттестованный аналитический метод, следует сохранять. В протоколах должны быть указаны причина, из-за которой было внесено изменение, и данные, подтверждающие, что точность и достоверность результатов, полученных после внесения этого изменения, соответствуют характеристикам аттестованного метода.

13. Контроль изменений

13. 10. На предприятии должна быть введена и документально оформлена система контроля изменений, способных влиять на производство и качество промежуточных продуктов и АФС.
    11. Документальное оформление, рассмотрение и утверждение изменений в сырье, спецификациях, аналитических методах, помещениях, вспомогательных системах, оборудовании (в т. ч. в компьютерном оборудовании), технологических стадиях, печатных и упаковочных материалах и компьютерных программах должны выполняться по утвержденным инструкциям.
    12. Все предложения по изменениям, касающимся соблюдения требований настоящего стандарта, должны быть подготовлены, рассмотрены и согласованы с соответствующими подразделениями и службой качества.
    13. Следует оценить возможное влияние предложенных изменений на качество промежуточных продуктов и АФС. При этом может проводиться классификация изменений для определения объема работ при аттестации. Изменения могут быть классифицированы (например, как незначительные или существенные) в зависимости от их характера и степени влияния, которые эти изменения могут оказать на данный процесс. Следует определить и обосновать, какие дополнительные испытания и аттестационные исследования необходимы для подтверждения возможности внесения изменений в аттестованный процесс.
    14. При внесении изменений следует принять меры по пересмотру всех документов, на содержание которых влияют эти изменения.
    15. После внесения изменений следует оценить качество первых серий продукции, произведенных или испытанных с учетом этих изменений.
    16. Следует оценить возможность влияния критических изменений на установленные сроки годности или дату повторного контроля. При необходимости образцы промежуточных продуктов или АФС, произведенных по модифицированному процессу, могут быть включены в программу ускоренного определения стабильности и/или в программу непрерывного контроля стабильности.

13. 10. Все производители готовых лекарственных средств, которым поставляют АФС, должны быть извещены об изменениях установленных методов производства и контроля качества, способных оказать влияние на качество АФС.

14. Отклонение и переработка материалов

14.1 Отклонение

14.10 Следует выполнить маркировку промежуточных продуктов и АФС, не удовлетворяющих требованиям спецификаций, и поместить их на карантинное хранение. Эти промежуточные продукты и АФС могут быть вновь использованы в производстве или направлены на переработку в приведенном ниже порядке. Окончательное решение об использовании (утилизации) отклоненных материалов должно быть оформлено документально.

14.2 Повторная обработка

14. 20. Как правило, допускается повторное использование промежуточных продуктов и АФС (в т. ч. материалов, не удовлетворяющих требованиям спецификации) в производстве и их повторная обработка путем повторения стадии кристаллизации или других физических или химических стадий обработки (например, дистилляция, фильтрация, хроматография, измельчение), входящих в технологический процесс. Однако в том случае, если такие операции проводят при производстве большинства серий продукции, они должны быть включены в производство в качестве отдельной стадии принятого технологического процесса.
    21. Продолжение технологической стадии после того, как внутрипроизводственный контроль показал, что эта стадия еще не завершена, рассматривают как часть процесса и не считают повторной обработкой.
    22. Введение не вступившего в реакцию материала вновь в процесс и повторение химической реакции считают повторной обработкой, если такая операция не является частью технологического процесса. Такой повторной обработке должна предшествовать тщательная оценка, гарантирующая, что качество промежуточных продуктов и АФС не ухудшится вследствие возможного образования побочных продуктов и веществ при дальнейшем протекании реакции.

14.3 Переработка

14. 30. Перед принятием решения о переработке серии продукции, не соответствующей установленным требованиям, следует провести расследование причин такого несоответствия.
    31. Для серий продукции, полученных в результате переработки, следует провести ее оценку, испытания и, при необходимости, — испытания на стабильность с документальным оформлением для подтверждения соответствия ее качества качеству продукции, произведенной по базовой технологии. Для методик переработки может использоваться подход текущей аттестации. Это позволяет отработать методику и определить ожидаемые результаты. Допускается единичный выпуск серии переработанной продукции на основании отчета о ее производстве, если установлена такая возможность.
    32. Следует разработать методики сравнения состава примесей в каждой серии переработанной продукции с составом примесей в сериях продукции, произведенных по базовой технологии. Если для описания характеристик серии переработанной продукции недостаточно обычного набора аналитических методов, следует применять дополнительные методы.

14.4 Регенерация материалов и растворителей

14. 40. Допускается регенерация реактивов, промежуточных продуктов или АФС (например, из маточных растворов или фильтратов) при наличии утвержденных методик регенерации и соответствия качества регенерированных материалов установленным требованиям.
    41. Допускается регенерация и повторное использование растворителей в том или другом процессе при условии контроля процессов их регенерации и подтверждения соответствия растворителей установленным требованиям до их повторного использования или смешивания с другими материалами.
    42. Допускается смешивание свежеприготовленных и регенерированных растворителей и реактивов, если при испытаниях была установлена возможность их применения во всех технологических процессах, в которых они могут использоваться.
    43. Использование регенерированных растворителей, маточных растворов и других регенерированных материалов должно быть оформлено документально.

14.5 Возврат

14. 50. Возвращенные промежуточные продукты или АФС должны иметь соответствующую маркировку и помещаться на карантинное хранение.
    51. Если условия, в которых хранились или транспортировались возвращенные промежуточные продукты или АФС до или в процессе их возврата, или состояние их упаковок вызывают сомнения относительно качества этих материалов, то возвращенные промежуточные продукты или АФС должны быть переработаны, повторно обработаны или уничтожены в установленном порядке.
    52. Следует хранить протоколы о всех возвращенных промежуточных продуктах или АФС. Протокол каждого возврата должен содержать:

• наименование и адрес грузополучателя;
• наименование промежуточного продукта или АФС, номер серии и возвращенное количество;
• причину возврата;
• указание на использование или уничтожение возвращенного промежуточного продукта или АФС.

15. Рекламации и отзывы

15. 10. Все рекламации по качеству, полученные в устной или письменной форме, должны регистрироваться и расследоваться в соответствии с утвержденной инструкцией.

15. 10. Протоколы рассмотрения рекламаций должны включать в себя:

• имя, отчество и фамилию, а также адрес лица, предъявившего рекламацию;
• имя, отчество и фамилию, а также, должность и номер телефона лица, принявшего эту рекламацию;
• суть рекламации (с указанием наименования и номера серии АФС);
• дату поступления рекламации;
• первоначально принятые меры (с указанием ответственных лиц и даты);
• дальнейшие действия;
• ответ на рекламацию (с указанием даты отправки ответа);
• окончательное решение по серии или партии промежуточного материала или АФС.

15. 10. Протоколы рассмотрения рекламаций следует хранить для оценки тенденций, частоты и серьезности рекламаций по данному продукту и принятия дополнительных и срочных мер по устранению недостатков, при необходимости.
    11. Решение об отзыве следует принимать на основе инструкции, определяющей условия от-

зыва.

5. 14. В инструкции по отзыву продукции должны быть указаны лица, участвующие в анализе поступившей информации, процедуры начала отзыва продукции, круг лиц, которых следует проинформировать об отзыве, и порядок использования (утилизации) отозванного материала.

5. 14. В случае серьезной или потенциальной опасности для жизни населения следует проинформировать местные, национальные и/или международные компетентные органы и обратиться к ним с просьбой о содействии.

16. Работа по контракту (в т. ч. проведение анализов)

16. 10. Все производители, работающие по контракту (в т. ч. лаборатории), должны выполнять требования настоящего стандарта. Особое внимание должно быть уделено вопросам предотвращения перекрестного загрязнения и обеспечению прослеживаемости.
    11. Заказчик должен оценить способность подрядчика осуществлять на месте делегированные ему операции в соответствии с требованиями настоящего стандарта.
    12. Ответственность заказчика и подрядчика за соблюдение требований настоящего стандарта, в т. ч. по обеспечению качества, должна быть определена в контракте (договоре) между ними.
    13. Договор должен позволять заказчику проводить аудит производства подрядчика на его соответствие настоящему стандарту.
    14. Если допускается работать по договору субподряда, то подрядчик не должен передавать третьей стороне никакой части работы, порученной ему заказчиком, без предварительного согласования с ним.
    15. Производственные и лабораторные протоколы должны храниться в местах проведения этого вида деятельности и быть легкодоступными.
    16. Не допускается внесение изменений в технологический процесс, оборудование, спецификации, методы испытаний и др., относящиеся к предмету договора, без согласования с заказчиком.

17. Реализация, хранение, переупаковка и перемаркировка

17.1 Область применения

17. 10. Этот раздел относится к любым действиям (за исключением производства), связанным с реализацией, хранением, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС.
    11. Все лица и организации, связанные с реализацией, хранением, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС, должны соблюдать требования настоящего стандарта и, в частности, данного руководства.

17.2 Прослеживаемость реализуемых промежуточных продуктов или АФС

17.20 При реализации, хранении, переупаковке и перемаркировке необходимо обеспечить полную прослеживаемость реализуемых промежуточных продуктов или АФС. Для этого следует иметь и хранить следующие документы:

• реквизиты первичного предприятия-производителя;
• адрес первичного предприятия-производителя;
• заказы (договоры) на поставку;
• накладные (транспортные документы);
• документы о получении грузов;
• наименования или обозначения промежуточных продуктов или АФС;
• номер серии продукции, указанной производителем;
• документацию на транспортирование и реализацию;
• все подлинные аналитические паспорта, в т. ч. паспорта первичного предприятияпроизводителя;
• дату проведения повторного контроля или срок годности.

17.3 Обеспечение качества

17.30 Реализация, хранение, переупаковка и перемаркировка промежуточных продуктов или АФС должны проводиться в соответствии с документально оформленной системой обеспечения качеством (см. п. 2).

17.4 Переупаковка, перемаркировка и обращение с промежуточными продуктами или АФС

17. 40. Во избежание перепутывания и ухудшения качества и чистоты промежуточных продуктов или АФС переупаковка, перемаркировка и обращение с промежуточными продуктами или АФС и их контроль должны проводиться в соответствии с требованиями данного стандарта.
    41. Во избежание прямого и перекрестного загрязнения переупаковка продукции должна проводиться в установленных условиях окружающей среды.

17.5 Стабильность

17.50 Для подтверждения установленных сроков годности или даты повторного контроля исследования стабильности должны проводиться в случаях, если АФС или промежуточный продукт переупаковывают в упаковку другого типа, отличающуюся от используемой производителем.

17.6 Передача информации

17. 60. При реализации, хранении, переупаковке и перемаркировке промежуточных продуктов или АФС следует передавать заказчикам всю информацию, получаемую от производителя АФС или промежуточных продуктов, касающуюся качества продукции и решений уполномоченных органов, а также передавать производителям информацию от заказчиков.
    61. При реализации, хранении, переупаковке и перемаркировке промежуточных продуктов или АФС следует предоставлять потребителю наименование первичного предприятия-производителя АФС или промежуточных продуктов и номера поставляемых серий продукции.
    62. По требованию уполномоченного органа должна предоставляться информация о первичном предприятии-производителе промежуточных продуктов или АФС. Первичное предприятиепроизводитель может контактировать с уполномоченным органом непосредственно или через своих представителей в зависимости от взаимоотношений между этим предприятием и его представителем.
    63. Следует соблюдать специальные требования к аналитическим паспортам, приведенные в 11.4.

17.7 Работа с рекламациями и отзывами

17. 70. Все лица и организации, связанные с реализацией, хранением, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС, должны хранить протоколы всех поступивших рекламаций и отзывов в соответствии с требованиями, указанными в разделе 15 настоящего руководства.
    71. При необходимости эти лица и организации, а также производитель АФС или промежуточного продукта должны рассмотреть рекламацию для принятия решения о дальнейших действиях, в которых могут участвовать другие потребители (заказчики), получавшие этот АФС или промежуточный продукт, уполномоченный орган или все заинтересованные стороны. Соответствующей стороной должно быть проведено расследование рекламации или отзыва продукции, результаты которого должны быть оформлены документально.
    72. Если рекламация касается производителя АФС или промежуточного продукта, то документация, предоставляемая агентами, брокерами, трейдерами, дистрибьюторами, лицами, выполняющими переупаковку и перемаркировку, должна содержать любые данные, полученные от данного производителя АФС или промежуточного продукта (в т. ч. дату и необходимую информацию).

17.8 Работа с возвратами

17.80 Работу с возвратом продукции проводят в соответствии с требованиями 14.52. Все лица и организации, связанные с реализацией, хранением, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС, должны вести документацию по возвращенным АФС и промежуточным продуктам.

18. АФС, производимые путем культивирования клеток (ферментации)

18.1 Общие положения

18. 10. В настоящем разделе приведены специальные правила производства и контроля качества АФС или промежуточных продуктов путем культивирования (ферментации) клеток с использованием природных или рекомбинантных организмов, которые не были в должной мере указаны в предыдущих разделах. Этот раздел нельзя отделить от общего содержания настоящего стандарта. Все требования, установленные в настоящем стандарте, остаются в силе. Следует обратить внимание на то, что принципы ферментации для «классических» процессов получения низкомолекулярных соединений и процессов, использующих рекомбинантные и нерекомбинантные организмы для получения белков и/или полипептидов, одинаковы, хотя при этом уровень контроля этих процессов будет различным. В случае, если это имеет значение, в данном разделе указываются эти различия. В целом уровень контроля биотехнологических процессов, используемых для производства белков и полипептидов, должен быть более строгим, чем контроль над классическими процессами ферментации.
    11. Термин «биотехнологический процесс» относится к использованию клеток или организмов, которые для производства АФС были получены или модифицированы с использованием рекомбинантной ДНК, гибридомной или какой-либо другой технологии. АФС, произведенные биотехнологическими методами, обычно представляют собой высокомолекулярные соединения, такие как белки и полипептиды, для которых в этом разделе приведены специфические требования. С помощью технологии рекомбинантной ДНК могут быть также произведены некоторые АФС с низкими молекулярными массами, например, антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы. Уровень контроля за такими АФС должен соответствовать правилам, применяемым для классической ферментации.
    12. Термин «классическая ферментация» относится к процессам, использующим для производства АФС микроорганизмы, существующие в природе или модифицированные традиционными методами (радиацией, химическим мутагенезом). АФС, получаемые методом «классической ферментации», обычно являются низкомолекулярными соединениями, такими как антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы.
    13. Получение АФС и промежуточных продуктов из культуры клеток или методом ферментации включает в себя такие биологические процессы, как культивирование клеток или экстракция и очистка веществ из живых организмов. Следует обратить внимание на то, что могут существовать и дополнительные стадии (например, физико-химическая модификация), которые являются частью технологического процесса. Используемые исходные материалы (питательные среды, компоненты буфера) могут обеспечивать возможность роста микробных загрязнений. В зависимости от природы, метода приготовления и целей использования АФС или промежуточного продукта на определенных стадиях производства может потребоваться проведение контроля микробного, вирусного загрязнения и/или уровня эндотоксинов данной продукции.
    14. Для обеспечения качества АФС и промежуточных продуктов на всех стадиях производства должен быть установлен надлежащий контроль. Так как настоящий стандарт начинается со стадии культивирования клеток (ферментации), предыдущие стадии (например, поддерживание банка клеток) должны проводиться при наличии надлежащего внутрипроизводственного контроля. Настоящий

стандарт описывает процесс культивирования (ферментации) клеток с момента, когда из банка клеток поступает емкость с культурой клеток для использования в производстве.

18. 10. Для сведения риска загрязнения к минимуму следует использовать необходимое оборудование и проводить контроль окружающей среды. Критерии приемлемости качества и периодичность проведения контроля окружающей среды зависят от технологической стадии и условий производства (открытая, закрытая или замкнутая система).
    11. В целом, технологический контроль должен учитывать:

• поддерживание в рабочем состоянии рабочего банка клеток;
• правильную инокуляцию и развитие культуры клеток;
• контроль критических рабочих параметров во время ферментации/ культивирования клеток;
• непрерывный контроль процесса роста клеток, их жизнеспособности (для большинства процессов культивирования клеток) и продуктивности;
• методы сбора и очистки, при которых происходит удаление клеток, клеточного дебриса и компонентов питательной среды с одновременной защитой промежуточного продукта или АФС от загрязнения (в частности, микробиологического характера) и потери качества;
• непрерывный контроль микробного загрязнения и, при необходимости, уровня эндотоксинов на определенных стадиях производства, и
• вопросы защиты от вирусного загрязнения, описанные в Руководстве ICH Q5A*.

18. 10. При необходимости следует показать, что остатки среды, белки клетки-хозяина, другие примеси и загрязнения, связанных с технологическим процессом, удалены.

18.2 Поддерживание банков клеток и ведение протоколов

18. 20. Доступ к банкам клеток должен быть ограничен лицами, имеющими на это полномочия.
    21. Банки клеток должны храниться в специально разработанных условиях, обеспечивающих поддерживание жизнеспособности и предотвращающих загрязнение клеток.
    22. Следует вести и сохранять протоколы использования образцов из банков клеток и условия их хранения.
    23. Банки клеток должны периодически проходить контроль пригодности их использования.
    24. Более подробная информация по содержанию банков клеток изложена в Руководстве ICH Q5D**.

18.3 Культивирование клеток (ферментация)

18. 30. Закрытые системы следует применять, по возможности, в тех случаях, когда необходимо добавлять клеточные субстраты, среды, буфер и газы в асептических условиях. Если первичная инокуляция, последующий перенос или добавки (среды, буфер) проводятся в открытых сосудах, для снижения риска заражения должны быть разработаны и применяться соответствующие методы, а также проводиться контроль.
    31. Если микробное загрязнение может оказать влияние на качество АФС, операции с использованием открытых сосудов следует проводить в биобезопасных шкафах (боксах) или других устройствах, обеспечивающих контроль условий окружающей среды.
    32. При работе с культурами клеток персонал должен быть одет в специальную одежду и соблюдать специальные меры предосторожности.
    33. Следует проводить непрерывный контроль критических рабочих параметров (например, температуры, рН, скорости перемешивания, добавления газов, давления), который позволяет гарантировать соответствие условий установленным параметрам процесса. Следует также постоянно контролировать рост клеток, жизнеспособность (для большинства культивируемых клеток) и их продуктивность. В зависимости от типа процесса критические параметры могут изменяться, а в случае классической ферментации некоторые параметры можно не контролировать (например, жизнеспособность клеток).
    34. Оборудование, используемое для культивирования клеток, после окончания процесса должно быть очищено и стерилизовано. Оборудование для проведения ферментации также должно быть очищено, дезинфицировано или стерилизовано.
    35. Для предотвращения неблагоприятного влияния на качество АФС следует стерилизовать среды культивирования перед использованием.
    36. Методики обнаружения загрязнения и принятия соответствующих мер должны быть

• Руководство ICH Q5A «Качество биотехнологических продуктов. Оценка безопасности вирусного заражения биотехнологических продуктов, произведенных из клеток человеческого и животного происхождения» (Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin).

** Руководство ICH Q5D «Качество биотехнологических продуктов. Выделение и характеристика клеточных субстратов, используемых для производства биотехнологических/биологических продуктов» (Quality of Biotechnological Products: Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products).

оформлены документально. К ним относятся методики определения влияния загрязнения на продукцию, методы очистки оборудования и приведение оборудования в состояние готовности для дальнейшего использования. Посторонние микроорганизмы, обнаруженные в процессе ферментации, должны быть идентифицированы, а влияние их на качество продукции должно быть определено. Результаты таких оценок должны приниматься во внимание при решении вопроса об использовании произведенной продукции.

18. 30. Протоколы о случаях загрязнения следует сохранять.
    31. После очистки универсального оборудования между циклами производства различной продукции может потребоваться проведение дополнительных испытаний с целью снижения риска перекрестных загрязнений.

18.4 Сбор, выделение и очистка

18. 40. Операции по сбору материала (удалению клеток или клеточных компонентов или сбору клеточных компонентов после разрушения клеток) должны проводиться на оборудовании и в зонах, проект (конструкция) которых должен предусматривать снижение риска загрязнения до минимума.
    41. Следует разработать методики сбора и очистки, приводящие к удалению или инактивации организмов-продуцентов, клеточного дебриса и компонентов среды (оказывающих при этом минимальное влияние на деградацию, загрязнение и потерю качества) и гарантирующие выход промежуточного продукта и АФС надлежащего качества.
    42. После использования оборудование должно быть очищено и дезинфицировано в установленном порядке. Производство нескольких последовательных серий промежуточного продукта и АФС без промежуточной очистки оборудования допускается только в том случае, если это не оказывает влияния на их качество.
    43. При использовании открытых систем очистка должна проводиться в условиях, обеспечивающих сохранение качества продукции.
    44. Если оборудование используется для производства различных видов продукции, то могут применяться дополнительные виды контроля, такие как использование специальных хроматографических смол или проведение дополнительных испытаний.

18.5 Удаление вирусов (стадии инактивации)

18. 50. Более полная информация приведена в Руководстве ICH Q5A*.
    51. Стадии удаления и инактивации вирусов являются критическими для некоторых технологических процессов и должны проводиться в рамках параметров, установленных при их аттестации (испытаниях).
    52. Следует предусмотреть меры предосторожности для предотвращения потенциального заражения вирусами, начиная со стадий до и после удаления (инактивации) вирусов. Открытая обработка должна проводиться в зонах, отделенных от других технологических операций и имеющих отдельную систему вентиляции.
    53. Как правило, для различных стадий очистки не используют одно и то же оборудование. Если оборудование используют для разных стадий очистки, то перед повторным использованием оно должно быть очищено и дезинфицировано соответствующим образом. Следует предпринимать меры, предотвращающие перенос вирусов с предыдущих стадий (например, через оборудование или окружающую среду).

19. АФС, предназначенные для проведения клинических исследований

19.1 Общие положения

19. 10. При производстве новых АФС, используемых для проведения клинических исследований, при их разработке могут применяться не все виды контроля, рассмотренные в предыдущих разделах данного стандарта. В настоящем разделе приведены специальные требования к этим АФС.
    11. Контроль производства АФС, предназначенных для клинических исследований, должен соответствовать той стадии разработки лекарственного средства, в состав которого она входит. Методы производства и контроля качества таких АФС должны быть достаточно гибкими для того, чтобы предусмотреть изменения, вносимые в них по мере получения новых знаний о технологическом процессе и продвижении лекарственного средства с доклинических стадий к клиническим стадиям исследований. Если разработка лекарственного препарата достигает стадии, на которой эта АФС про-

• Руководство ICH Q5A «Качество биотехнологических продуктов. Оценка безопасности вирусного заражения биотехнологических продуктов, произведенных из клеток человеческого и животного происхождения» (Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin).

изводится для применения в лекарственном препарате, предназначенном для проведения клинических исследований, производители должны гарантировать, что производственные мощности, соответствующие методы производства и контроля обеспечивают необходимое качество этой АФС.

19.2 Качество

19. 20. К производству АФС, предназначенных для использования при проведении клинических исследований, должны применяться требования настоящего стандарта с надлежащей процедурой выдачи разрешения на реализацию каждой серии.
    21. Для выдачи разрешения на реализацию или отклонение каждой серии АФС, предназначенной для использования в клинических исследованиях, должен(ы) быть образован(ы) отдел(ы) контроля качества, независимый(е) от производства.
    22. Отдельные работы по проведению контроля, обычно выполняемые отделом контроля качества, могут проводиться в других подразделениях.
    23. Мероприятия по контролю качества должны включать в себя проведение контроля исходных и упаковочных материалов, а также промежуточных продуктов и АФС.
    24. Следует проводить анализ любых затруднений, связанных с производством и качеством продукции.
    25. Маркировка АФС, используемых в клинических исследованиях, должна контролироваться установленным образом и содержать информацию о том, что это вещество предназначено для исследовательских целей.

19.3 Оборудование

19. 30. При проведении всех стадий клинических разработок (в т. ч. при использовании опытных участков или лабораторий) для производства АФС, предназначенных для использования в клинических исследованиях, должен быть установлен порядок проведения калибровки и очистки оборудования и методики оценки его соответствия своему назначению.
    31. Порядок эксплуатации оборудования должен гарантировать, что при работе с материалами риск загрязнения и перекрестного загрязнения будет минимальными.

19.4 Контроль исходных материалов

19. 40. Исходные материалы, применяемые для производства АФС, предназначенные для использования в клинических исследованиях, должны быть испытаны или должны иметь аналитический паспорт поставщика и проверяться на подлинность. Наличие аналитического паспорта поставщика достаточно для подтверждения качества материала, представляющего опасность.
    41. В некоторых случаях подтверждение пригодности исходного материала для его использования может быть обосновано не только результатами аналитического контроля, но и упрощенными методами (например, проверкой пригодности).

19.5 Производство

19. 50. Процесс производства АФС, предназначенных для использования в клинических исследованиях, должен быть зарегистрирован в лабораторных журналах, протоколах серии или путем использования других средств. Эти документы должны включать в себя информацию об использовании технологических материалов, оборудовании, технологическом процессе и научных наблюдениях.
    51. Ожидаемые выходы продукции могут различаться более значительно и быть менее определенными, чем ожидаемые выходы продукции процессов, выполняемых в промышленном масштабе. Нет необходимости проводить изучение различия выходов продукции.

19.6 Аттестация (испытания)

19. 60. Как правило, не требуется проводить аттестацию (испытания) процесса производства АФС, предназначенных для использования в клинических исследованиях, если производится одна серия АФС или из-за изменений, вносимых в технологический процесс при разработке АФС, повторное изготовление серии является затруднительным или неточным. В этот период разработки качество АФС обеспечивается сочетанием контроля, калибровки (поверки) и аттестации оборудования.
    61. Аттестацию процесса в соответствии с разделом 12 настоящего стандарта следует проводить для серий АФС, предназначенных для реализации, даже если такие серии производятся на опытном или мелкомасштабном производстве.

19.7 Изменения

19.70 Изменения следует вносить по мере приобретения новых знаний и роста масштаба производства. Каждое изменение технологии производства, спецификаций или методик испытаний должно быть зарегистрировано установленным образом.

19.8 Лабораторный контроль

19. 80. Несмотря на то, что аналитические методы, используемые для оценки качества серии АФС, предназначенных для клинических исследований, не могут быть аттестованы, они должны быть научно обоснованы.
    81. Должна быть организована система хранения архивных образцов всех серий АФС, обеспечивающая хранение каждого из архивных образцов в достаточном количестве и надлежащих условиях в течение установленного периода времени после получения разрешения на реализацию, завершения клинического исследования или отзыва заявки на новое лекарственное средство.
    82. Срок годности и дата повторного контроля, указанные в 11.6 настоящего руководства, применимы к существующим АФС, предназначенным для использования в клинических исследованиях. Для новых АФС, находящихся на ранних стадиях клинических исследований, положения 11.6, как правило, применимы.

19.9 Документация

19. 90. Система документации должна гарантировать, что информация, полученная в ходе разработки и производства АФС, предназначенных для использования в клинических исследованиях, будет оформлена документально должным образом и доступна для использования.
    91. Разработка и применение аналитических методов, используемых для подтверждения выпуска серии АФС, предназначенной для клинических исследований, должны быть оформлены документально.
    92. Должен быть разработан и внедрен порядок хранения протоколов производства и контроля качества АФС и соответствующей документации. Этот порядок должен обеспечивать хранение протоколов и документов в течение установленного периода времени после получения разрешения на реализацию, завершения клинического исследования или отзыва заявки на новое лекарственное средство.

20. Термины и определения

активная фармацевтическая субстанция; АФС (active pharmaceutical ingredient; API): Любое вещество или смесь веществ, предназначенные для производства лекарственных средств, которые в процессе производства лекарственного средства становятся активным ингредиентом этого лекарственного средства. Такие вещества предназначены для проявления фармакологической активности или другого прямого эффекта при диагностике, лечении, облегчении симптомов или профилактике болезни или для воздействия на структуру или функцию организма.

аттестация (qualification): Документальное подтверждение того, что методика, процесс, оборудование, материал или система соответствуют заданным требованиям, и их использование дает ожидаемые результаты.

биологическая нагрузка (bioburden): Уровень и тип (например, патогенных или непатогенных) микроорганизмов, которые могут присутствовать в сырье, исходных материалах АФС, промежуточных продуктах или АФС. Биологическая нагрузка не рассматривается как загрязнение, если ее уровни не превышают установленные предельные значения или не происходит обнаружения определенных патогенных микроорганизмов.

внутрипроизводственный контроль (технологический контроль) (in process control (or process control): Контроль, проводимый в ходе технологического процесса с целью проверки соответствия промежуточного продукта или АФС установленным требованиям, по результатам которого могут корректироваться параметры технологического процесса.

вспомогательные средства (process aids): Материалы (за исключением растворителей), используемые в качестве добавок при производстве промежуточного продукта или АФС, которые сами не участвуют в химической или биологической реакции (например, порошок для фильтрования, активированный уголь и т.д.).

выход ожидаемый (yield, expected): Количество или процент теоретического выхода материала, ожидаемый на любой соответствующей стадии производства, определяемый на основании данных, предварительно полученных при производстве этого материала в лабораторных, опытных или промышленных условиях.

выход теоретический (yield, theoretical): Количество, которое было бы получено на любой соответствующей стадии производства, рассчитанное на основе количества используемого материала в предполагаемых условиях отсутствия любых потерь или ошибок при фактическом производстве.

дата повторного контроля (retest date): Дата прохождения материалом повторной проверки для подтверждения его пригодности для дальнейшего использования.

загрязнение (contamination): Нежелательное внесение примесей химического или микробиологического происхождения или постороннего материала в исходный материал, промежуточный продукт или АФС в ходе производства, отбора проб, упаковки или переупаковки, хранения или транспортирования.

инструкция, методика, процедура (procedure): Документ, содержащий указания по выполнению отдельных видов операций (например, по очистке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации оборудования), который прямо или косвенно связан с производством промежуточного продукта или АФС.

испытания (validation): Синоним термина «аттестация».

исходный материал АФС (API starting material): Сырье, промежуточный продукт или АФС, которые используются при производстве АФС и внедряются в структуру АФС в качестве существенного элемента. Исходный материал АФС может быть продуктом (материалом), получаемым от одного или более поставщиков по контракту (коммерческому соглашению), или материалом, производимым на самом предприятии. Как правило, для производства АФС используются исходные материалы с конкретными химическими свойствами и структурой.

калибровка (поверка) (calibration): См. общие термины и определения.

карантин (quarantine): Статус материалов, изолированных физически или иным образом на время до вынесения решения об их выпуске или отклонении.

контроль качества (quality control; QC): Проведение проверок или испытаний на соответствие требованиям спецификаций.

критерии приемлемости (acceptance criteria): Числовые предельные значения, диапазоны или другие критерии, применяемые для приемки результатов испытаний.

критический (critical): Стадии технологического процесса, требования к испытаниям, существенным параметрам или условиям, которые следует задать и контролировать для обеспечения соответствия АФС требованиям спецификации.

лекарственная субстанция (drug substance): Синоним термина «активная фармацевтическая субстанция»

лекарственный (медицинский) препарат (drug (medicinal) product): Дозированная форма лекарственного средства в первичной окончательной упаковке, предназначенной для продажи.

материал (material): Сырье (исходные материалы, реактивы, растворители), технологические добавки, промежуточные продукты, АФС, упаковочные и печатные материалы.

маточный раствор (mother liquor): Остаточная жидкость после процессов кристаллизации и выделения.

П р и м е ч а н и е – Маточный раствор может содержать непрореагировавшие материалы, промежуточные продукты, АФС и/или примеси в существенном количестве, а также использоваться для дальнейшей обработки.

методика аттестации (испытаний) (validation protocol): Документально оформленный план, устанавливающий порядок аттестации (испытаний) и определяющий критерии приемлемости.

П р и м е ч а н и е – Например, методика аттестации (испытаний) технологического процесса, конкретно определяющая технологическое оборудование, критические технологические параметры (рабочие диапазоны), характеристики продукции, отбор проб, данные испытаний, которые должны быть собраны, количество циклов аттестации (испытаний) и приемлемые результаты испытаний.

номер серии (партии) (batch number or lot number): Определенное сочетание цифр, букв и/или символов, обозначающее серию продукции. По номеру серии может быть прослежен весь процесс производства серии АФС и ее реализации.

обеспечение качества (quality assurance; QA): Общая совокупность организационных мероприятий, проводимых с целью обеспечения требуемого качества всех АФС и поддерживания систем качества на должном уровне.

Служба (отдел) качества (quality unit(s): Организационное подразделение, независимое от производства, которое несет ответственность за обеспечение и контроль качества, представляющее собой отделы контроля и обеспечения качества либо одно лицо или группу, в зависимости от размера и структуры организации.

отклонение (deviation): Отступление от утвержденной инструкции или установленного стандарта.

перекрестное загрязнение (cross-contamination): Загрязнение материала или продукта другим материалом или продуктом.

переработка (reworking): Обработка промежуточного продукта или АФС, не удовлетворяющих требованиям стандартов или спецификаций, с помощью одной или нескольких технологических стадий, отличающихся от установленного технологического процесса, с целью получения промежуточного продукта или АФС приемлемого качества (например, перекристаллизация с другим растворителем).

повторная обработка (reprocessing): Повторное введение промежуточного продукта или АФС (в т. ч. не удовлетворяющих требованиям спецификаций) в процесс и повторение стадии кристаллизации или другой соответствующей стадии химической или физической обработки (например, дис-

тилляции, фильтрации, хроматографии, измельчения), которая является частью установленного технологического процесса. Продолжение технологической стадии после того как внутрипроизводственный контроль показал, что она еще не завершена, считается частью текущего процесса производства и не рассматривается как повторная обработка.

подпись (согласование) (signature (signed): См. термин «согласование».

подрядчик (contract manufacturer): Производитель, выполняющий некоторые производственные операции от имени первоначального производителя.

примесь (impurity): Компонент, присутствующий в промежуточном продукте или АФС, который является нежелательным для этого продукта.

производство (manufacture): Операции и виды контроля, связанные с закупкой исходных материалов, их приемкой, обработкой, упаковкой, выпуском в реализацию, хранением и отгрузкой АФС.

промежуточный продукт (intermediate): Материал, получаемый на стадиях производства АФС, который претерпевает дальнейшие молекулярные изменения или очистку до того, как он может считаться АФС. Промежуточные продукты могут не выделяться в качестве чистых продуктов.

П р и м е ч а н и е – Настоящий стандарт распространяется только на промежуточные продукты, производство которых начинается со стадии, являющейся, по документам производителя, началом производства АФС.

растворитель (solvent): Неорганическая или органическая жидкость, используемая в качестве носителя для приготовления растворов или суспензий при производстве промежуточного продукта или АФС.

серия (партия) (batch or lot): Определенное количество материалов, произведенных в одном или нескольких технологических процессах так, что их можно считать однородными в рамках установленных пределов. При непрерывном производстве понятие серии может относиться к определенной части продукции, характеризуемой однородностью. Размер серии может быть установлен по фиксированному количеству продукции либо по количеству продукции, производимой за установленный период времени.

система с компьютерным управлением и контролем (computerized system): Система, включающая в себя ввод данных, их электронную обработку и вывод информации, используемой для регистрации или автоматического контроля.

согласование (подпись) (signed signature): Подпись лица, выполняющего конкретное действие или обзор, в виде сокращенной или полной фамилии и инициалов, сделанной от руки, личной печати или авторизованной и защищенной электронной подписи.

состав примесей (impurity profile): Описание идентифицированных и неидентифицированных примесей, присутствующих в АФС.

спецификация (specification): Перечень испытаний, ссылок на аналитические методики и соответствующие критерии приемлемости, устанавливающие числовые границы, диапазоны или другие критерии для указанных испытаний. Спецификация устанавливает критерии, которым должен соответствовать материал для того, чтобы его можно было применять по назначению. Материал соответствует требованиям спецификации, если при испытаниях по принятым аналитическим методам он удовлетворяет установленным критериям приемлемости.

срок годности (expiry date or expiration date): Дата, указываемая на упаковке/этикетке АФС, обозначающая период времени, в течение которого гарантируется сохранение свойств АФС в рамках установленных спецификаций при хранении в определенных условиях и после которого данная АФС не должна использоваться.

сырье (raw material): Исходные материалы, реактивы и растворители, предназначенные для изготовления промежуточного продукта или АФС.

технологический контроль (process control): См. термин «внутрипроизводственный контроль».

технологический процесс (production): Операции, включающие в себя приемку исходных материалов, их обработку, упаковку и получение готовой АФС.

упаковочный материал (packaging material): Любой материал, предназначенный для защиты промежуточного продукта или АФС при хранении и транспортировании.

эталонный стандарт, вторичный (reference standard, secondary): Вещество установленного качества и чистоты по результатам сравнения с первичным эталонным стандартом, используемое в качестве стандарта сравнения для текущих лабораторных анализов.

эталонный стандарт, первичный (reference standard, primary): Вещество, признанное подлинным материалом высокой степени чистоты по результатам обширных аналитических испытаний. Этот стандарт может быть: 1) получен из официально признанного источника; 2) приготовлен путем независимого синтеза; 3) получен из имеющегося промышленного материала высокой степени чистоты или 4) приготовлен путем дальнейшей очистки существующего промышленного материала.