Правила GMP (Правила производства лекарственных средств)

В настоящем стандарте используются следующие термины с соответствующими определениями:

  • 1 аттестация; испытания (qualification, validation): Доказательство того, что методика, процесс, оборудование, материал, операция или система соответствуют заданным требованиям и их использование действительно дает ожидаемые результаты.
  • 2 баллон (cylinder): Сосуд для хранения газа при высоком давлении.
  • 3 банки клеток (cell bank):
  • система банков клеток (cell bank system):Система, при которой последовательные серии продукции производят из клеточных культур, принадлежащих главному банку клеток, который полностью охарактеризован на подлинность и отсутствие загрязнений. Некоторое количество емкостей главного банка клеток используется для формирования рабочего банка клеток. Система банков клеток должна быть аттестована (испытана) на определенное количество пересевов или количество удвоений популяции, до достижения которых они могут использоваться в текущем производстве.
  • главный банк клеток (master cell bank): Культура клеток, полностью охарактеризованная на подлинность и отсутствие загрязнений, распределенная по емкостям в процессе одной операции таким образом, чтобы обеспечивались ее однородность и стабильность. Как правило, главный банк клеток хранится при температуре минус 70 °С или ниже.
  • рабочий банк клеток (working cell bank): Культура клеток, отобранная из главного банка клеток для приготовления производственных культур клеток. Рабочие банки клеток хранят при температуре минус 70 °С или ниже.
  • 4 биологические агенты (biological agents): Микроорганизмы, в т. ч. полученные методами генной инженерии, культуры клеток и эндопаразиты, патогенные или непатогенные.
  • 5 биореактор (biogenerator): Изолированная система (например, ферментатор), в которую вместе с другими материалами вводят биологические агенты и в результате протекающей реакции происходит их размножение или образование других веществ. Биореакторы, как правило, оборудуются устройствами для регулирования, контроля, добавления и извлечения материалов.
  • 6 внутрипроизводственный контроль (in-process control): Контроль, выполняемый в ходе технологического процесса с целью проверки соответствия продукции заданным требованиям, по результатам которого может выполняться корректировка параметров технологического процесса. Контроль состояния окружающей среды или оборудования рассматривается как элемент внутрипроизводственного контроля.
  • 7 возврат (return): Возврат лекарственного средства его производителю или поставщику.
  • 8 воздушный шлюз (air-lock): Ограниченное пространство с двумя или несколькими дверями между двумя или несколькими помещениями (например, различных классов чистоты), предназначенное для разделения воздушных сред помещений при входе в них. Воздушный шлюз служит для перехода персонала или перемещения материалов.
  • 9 готовая продукция (готовый продукт) (finished product): Лекарственное средство, прошедшее все этапы технологического процесса, в т. ч. окончательную упаковку.
  • 10 изолированная зона (contained area): Зона, оборудованная соответствующими фильтрами и устройствами подготовки воздуха для предотвращения загрязнения внешней окружающей среды биологическими агентами, присутствующими в этой зоне.
  • 11 изоляция (containment): Меры по ограничению распространения биологического агента или другого вещества за пределы определенного пространства.
  • первичная изоляция: Изоляция, препятствующая прониканию биологического агента в окружающую среду, непосредственно прилегающую к рабочей зоне. Предусматривает использование закрытых контейнеров или безопасных биологических шкафов и методов безопасного выполнения технологических операций.
  • вторичная изоляция: Изоляция, препятствующая прониканию биологических агентов во внешнюю окружающую среду или в другие рабочие зоны. Предусматривает использование помещений со специальными системами подготовки воздуха, воздушных шлюзов и/или стерилизаторов для перемещения материалов и обеспечивает безопасное выполнение технологических операций. Во многих случаях используется для повышения эффективности первичной изоляции.
  • 12 инструкция; методика; процедура (procedures): Документ, содержащий указания по выполнению отдельных видов операций (например, по очистке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации оборудования).
  • 13 инфицированный (infected): Зараженный чужеродными биологическими агентами и способный к распространению инфекции.
  • 14 испытания (validation): См. аттестация.
  • 15 исходные материалы (starting material): Любое вещество, используемое для производства лекарственных средств, кроме упаковочных материалов.
  • 16 калибровка; поверка (calibration): Операции, устанавливающие при определенных условиях зависимость между значениями, регистрируемыми контрольно-измерительными приборами (системами) и соответствующими стандартными величинами (эталонами).
  • 17 карантин (quarantine): Статус исходных или упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной или готовой продукции, изолированных физически или иным образом до вынесения решения об их выпуске или отклонении.
  • 18 коллектор (manifold): Устройство или оборудование, позволяющее одновременно наполнять газом несколько баллонов (контейнеров) из одного источника.
  • 19 контролируемая зона (controlled area): Зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, чтобы предотвратить внесение возможного загрязнения и случайное распространение живых организмов (например, может иметь систему воздухоподготовки, соответствующую зоне D). Степень контроля зависит от свойств организмов, используемых в технологическом процессе. Как минимум, такая зона должна иметь отрицательное давление по отношению к смежным помещениям и возможность эффективно удалять незначительные количества аэрозольных загрязнений.
  • 20 контроль качества (quality control): См. пункт 1.4 раздела 1.
  • 21 криогенный сосуд (cryogenic vessel): Сосуд для хранения сжиженных газов при сверхнизких температурах.
  • 22 культура клеток (cell culture): Клеточная масса, полученная в результате выращивания in vitro клеток, изолированных от многоклеточных организмов.
  • 23 лекарственное растение (medicinal plant): Растение или часть его, используемое для медицинских целей.
  • 24 лекарственное средство из растительного сырья (herbal medicinal product): Лекарственное средство, содержащее в качестве активных ингредиентов только вещества растительного происхождения и/или препараты на их основе.
  • 25 нерасфасованный готовый продукт балк-продукт (bulk product): Продукт, прошедший все производственные стадии, за исключением окончательной упаковки.
  • 26 номер серии; номер партии (batch number or lot number): Определенное сочетание цифр и/или букв, обозначающее серию продукции.
  • 27 перекрестное загрязнение (cross contamination): Загрязнение материалов или продукции другими материалами или продукцией.
  • 28 переработка (reprocessing): Повторная обработка серии или части серии продукции, не соответствующей заданным требованиям, начиная с определенной стадии производства, для получения продукции требуемого качества после проведения одной или нескольких дополнительных операций.
  • 29 повторное использование (recovery): Включение произведенной ранее серии продукции требуемого качества (или ее части) в другую серию продукции на определенной стадии производства.
  • 30 посевной материал (seed lot):
  • система посевных материалов (seed lot system): Система, при которой последовательные серии продукции получают из главного посевного материала при определенном количестве пересевов (пассажей). В текущем производстве рабочий посевной материал готовится из главного посевного материала. Готовый продукт производится из рабочего посевного материала, при этом число пересевов из главного посевного материала не должно превышать значения, установленного при клинических испытаниях вакцин, исходя из требований безопасности и эффективности. Происхождение главного посевного материала и история пересевов из него должны оформляться документально.
  • главный посевной материал (master seed lot): Культура микроорганизмов, распределенная из одного нерасфасованного продукта по емкостям в процессе одной операции таким образом, чтобы обеспечивались однородность, стабильность и не допускалось загрязнение. Главный посевной материал в жидком виде хранят при температуре минус 70 °С; в лиофилизированном виде – при температуре, обеспечивающей его стабильность.
  • рабочий посевной материал (working seed lot): Культура микроорганизмов, полученная из главного посевного материала и предназначенная для использования в производстве. Рабочий посевной материал распределяется по емкостям и хранится аналогично хранению главного посевного материала.
  • 31 производитель (manufacturer): Держатель лицензии на производство*.
  • 32 производство (manufacture): Все операции и виды контроля, связанные с получением, приемкой и обработкой исходных материалов, упаковкой, выпуском в реализацию, хранением и отгрузкой лекарственных средств.
  • 33 промежуточный продукт (intermediate product): Частично обработанный материал, который должен пройти дальнейшие стадии производства, прежде чем он станет нерасфасованным готовым продуктом.
  • 34 протокол на серию (record): См. раздел 4.
    * Предприятие, осуществляющее хотя бы один этап производства, рассматривается как производитель лекарственных средств (прим. разработчика стандарта).
  • 35 радиофармацевтический препарат (radiopharmaceutical): Любое лекарственное средство, содержащее в готовом виде один или более радионуклидов (радиоактивных изотопов), используемых для медицинских целей.
  • 36 растительное сырье (crude plant; vegetable drug): Сырые или высушенные лекарственные растения или их части.
  • 37 серия; партия (batch or lot): Определенное количество однородных исходных и упаковочных материалов или однородной продукции, обработанной в ходе одной или нескольких последовательных технологических стадий.Примечание – При необходимости на определенных стадиях производства серия может быть разделена на подсерии, объединяемые впоследствии в однородную серию продукции. При непрерывном производстве понятие серии должно относиться к определенной части продукции, характеризуемой однородностью. С точки зрения контроля готовой продукции серия продукции включает в себя совокупность единиц дозированной формы лекарственных средств (лекарственной формы), изготовленных из одного объема исходного материала и прошедших единую последовательность производственных операций или единый цикл стерилизации; при непрерывном производстве – все единицы, произведенные в заданный интервал времени.
  • 38 сжиженные газы (liquifiable gases): Газы, которые при стандартных температуре и давлении наполнения находятся в баллоне в сжиженном виде.
  • 39 система (system): Совокупность взаимосвязанных действий и технических средств, образующих единое целое.
  • 40 система с компьютерным управлением и контролем (computerized system): Система, включающая в себя ввод данных, их электронную обработку и вывод информации, используемой для регистрации или автоматического контроля.
  • 41 сопоставление; выход продукции (reconciliation): Сравнение ожидаемого и фактического объемов произведенной или использованной продукции с учетом стандартных отклонений.
  • 42 спецификация (specification): См. раздел 4.
  • 43 стерильность (sterility): Отсутствие живых микроорганизмов. Требования к проведению контроля стерильности приведены в соответствующей нормативной документации.
  • 44 технологический процесс (production): Операции, включающие в себя приемку и обработку исходных материалов, упаковку и получение готового продукта.
  • 45 упаковка (packaging): Все операции, в т. ч. наполнение и маркировка, проводимые с нерасфасованным продуктом для получения готового продукта. Примечание – Стерильное наполнение, как правило, не следует рассматривать как часть процесса упаковки. В этом случае нерасфасованным продуктом считаются наполненные первичные контейнеры без окончательной упаковки.
  • 46 упаковочный материал (packaging material): Любой материал, применяемый для упаковывания лекарственных средств, за исключением внешней упаковки, используемой для транспортирования. Упаковочные материалы делятся на первичные или вторичные в зависимости от наличия прямого контакта с продуктом.
  • 47 чистая зона (clean area): Зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, что в ней сведено к минимуму проникание, образование и накопление загрязнений в виде частиц и микроорганизмов. Примечание – Типы чистых зон определены в приложении 1.
  • 48 чистая изолированная зона (clean/contained area): Зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, что она одновременно является чистой и изолированной зоной.
  • 49 экзотический организм (exotic organism): Биологический агент, вызывающий заболевание, отсутствующее в данной стране или географической зоне, либо являющийся объектом профилактических мер или программы по его устранению.

1. Организация работы по обеспечению качества

Общие положения

Производитель лекарственных средств (держатель регистрационного досье) должен произво- дить их так, чтобы лекарственные средства гарантированно соответствовали своему назначению, регистрационному досье или протоколу клинических испытаний и соответственно не создавали риск для потребителей из-за нарушения условий безопасности, качества или эффективности. Достижение этой цели возлагает ответственность на руководителей предприятия и требует участия и инициативы работников многих подразделений на всех уровнях предприятия, а также поставщиков и дистрибью- торов. Для надежного достижения этой цели должна действовать детально разработанная и пра- вильно применяемая фармацевтическая система качества1, включающая правила производства и контроля качества и анализ рисков, которые должны быть полностью оформлены документально и эффективность которых следует проверять. Все составляющие фармацевтической системы качества должны быть обеспечены компетентным персоналом, требуемыми помещениями и оборудованием. Дополнительная устанавливаемая законодательством ответственность возлагается на держателей регистрационного досье и уполномоченных лиц.

Основные принципы обеспечения качества, Правил GMP, контроля качества и анализ рисков взаимосвязаны. Они приведены в настоящем стандарте и имеют первостепенное значение в органи- зации производства лекарственных средств.

Фармацевтическая система качества1

    1. Обеспечение качества (управление качеством) является комплексной задачей, охватываю- щей все факторы, которые по отдельности или совместно влияют на качество продукции. Оно явля- ется итогом всех мер, предпринимаемых с целью обеспечения соответствия лекарственных средств своему назначению. Система качества включает в себя правила производства и контроля качества.

1.2. Область применения правил GMP включает в себя такие стадии жизненного цикла как про- изводство лекарственных средств для исследований, передачу технологии, коммерческое производ- ство до прекращения выпуская продукции. Однако область применения фармацевтической системы качества может быть расширена на разработку лекарственного средства согласно руководству ICH Q10, которое носит рекомендательный характер, но может способствовать развитию и постоянному улучшению и усиливать связь между стадиями разработки и производства. Руководство ICH Q10 при- ведено в части III стандарта и может служить дополнением к данной главе.

    1. При разработке новой фармацевтической системы качества или совершенствовании суще- ствующей следует учитывать масштаб и сложность деятельности предприятия. Разработка системы должна включать необходимый анализ рисков с использованием соответствующих методов. В то время как некоторые элементы системы могут относиться ко всему предприятию, а другие – к опре- деленному производству, эффективность системы обычно оценивается на уровне производства.
    2. Система обеспечения качества (система качества) при производстве лекарственных средств должна гарантировать следующее:
  1. Производство продукции основано на разработке, внедрении, поддержании и непрерывном совершенствовании системы, которая обеспечивает постоянную реализацию продукции в соответст- вии с требованиями к качеству;
  2. Знания о продукте и процессе поддерживаются на всех этапах жизненного цикла;
  3. Лекарственные средства разработаны с учетом требований настоящего стандарта; (iv)Производственные и контрольные операции четко специфицированы в соответствии с тре-

бованиями настоящего стандарта;

  1. Ответственность работников четка определена;
  2. Предусмотрены меры, обеспечивающие производство, поставку и использование нужных исходных и упаковочных материалов, выбор и контроль поставщиков и проверку того, что каждая по-

1 Раздел 6 Директивы 2003/94/ЕС и 91/412/ЕЕС требуют от производителей разработать и применять эффектив- ную фармацевтическую систему обеспечения качества. Термин «Фармацевтическая система качества» используется в этой главе с целью преемственности терминологии ICH Q10. Для целей данной главы оба термина являются взаимо- заменяемыми.

ставка выполнена согласно утвержденной схеме снабжения;

  1. Существует схема организации и контроля работ по контракту;
  2. Введен и выполняется контроль за счет разработки и использования эффективных систем контроля за процессом и качеством продукции;
  3. При выпуске серий продукции учитываются результаты контроля процессов и продукции, проводятся расследования отклонений и выполняются предупредительные меры во избежание от- клонений в будущем;
  4. Предусмотрен контроль промежуточной продукции и технологического процесса (внутрипро- изводственный контроль), аттестация (испытания) процессов и оборудования проводятся в необхо- димом объеме;
  5. Проводится постоянное совершенствование путем улучшения характеристик качества, соот- ветствующее знаний о процессе и продукции;
  6. Предусмотрена перспективная оценка планируемых изменений и их утверждение с учетом уведомления надзорных органов и согласования (утверждения) при необходимости;
  7. Проведение оценки после введения любых изменений для подтверждения качества и от- сутствия нежелательного влияния на качество продукции;
  8. При расследовании следует установить причину отклонений, предполагаемых дефектов продукции и в других случаях. Это может быть сделано с помощью анализа рисков. В случае, если истинную причину найти не удается, следует принять во внимание наиболее вероятную причину и работать с ней. Если допускается или установлена ошибка человека в качестве причины, то это должно быть обосновано, причем нельзя пропустить технологические, методические или системные ошибки, если они имеют место. Результатом расследования должны быть разработка и реализация предупредительных и корректирующих действий (САРА). Следует проверять и оценивать эффектив- ность таких действий, совместно с принципами анализа рисков;
  9. Не допускается реализация лекарственных средств до выдачи уполномоченным лицом разрешения на выпуск, которое должно подтвердить, что каждая серия продукции произведена и проверена в соответствии с требованиями регистрационного досье и другими требованиями к произ- водству, контролю и реализации лекарственных средств;
  10. Существующая система мер обеспечивает качество лекарственных средств при их хране- нии, отгрузке и последующем обращении в течение всего срока годности;
  11. Порядок проведения самоинспекции и/или аудита качества позволяет регулярно оцени- вать эффективность фармацевтической системы качества.
    1. Руководство предприятия несет полную ответственность за эффективность фармацевтиче- ской системы качества, обеспечение ее необходимыми ресурсами, распределением обязанностей, ответственности и прав и охват ею всего предприятия. Важную роль играет руководящая роль руко- водства предприятия и его активное участие в фармацевтической системе качества. Это должно обеспечивать поддержку и участие персонала на всех уровнях и участках предприятия в фармацев- тической системе качества.
    2. Следует периодически проводит анализ фармацевтической системы качества с участием руководства предприятия для определения возможностей постоянного улучшения продукции, про- цессов и самой системы.
    3. Следует создать и документально оформить фармацевтическую систему качества. Следует разработать руководство по качеству или эквивалентный ему документ, содержащий описание сис- темы обеспечения качества, включая ответственность персонала.

Правила производства и контроля качества лекарственных средств

    1. Правила производства и контроля качества являются частью системы обеспечения качеств, которые обеспечивают непрерывное производство и контроль качества продукции в соответствии со стандартами качества исходя из назначения продукции и согласно регистрационному досье, протоко- лу клинических испытаний или спецификации на продукцию. Правила распространяются как на про- изводство, так и на контроль. Основные требования правил заключаются в следующем:
  1. Все производственные процессы должны быть четко регламентированы и должны периоди- чески пересматриваться с учетом накопленного опыта. Следует показывать, что они могут постоянно производить лекарственные средства требуемого качества в соответствии со спецификациями;
  2. Следует проводить аттестацию (испытания) критических стадий процессов производства, в том числе при внесении существенных изменений в технологический процесс;
  3. Существуют все необходимые помещения и оборудования с необходимым обеспечением в соответствии с GMP, включая:
  • обученный и аттестованный персонал;
  • необходимые помещения и площади;
  • соответствующее оборудование и системы обслуживания;
  • материалы, средства упаковки и маркировки, удовлетворяющих установленным требованиям;
  • утвержденные инструкций и методики в соответствии с фармацевтической системой качества;
  • требуемые условия хранения и транспортирования;
  1. Инструкции и методики должны быть конкретными, изложены ясно и однозначно в письмен- ной форме для предмета, к которому они относятся;
  2. Персонал должен быть обучен правильному выполнению инструкций;
  3. В процессе производства следует составлять протоколы (заполняемые рукописным спосо- бом и/или с применением технических средств), документально подтверждающие фактическое вы- полнение предусмотренных инструкциями технологических стадий и получение продукции требуемо- го качества и в заданном количестве;
  4. Все существенные отклонения следует протоколировать в полном объеме и расследовать с целью установления их причины и принятия необходимых предупреждающих и корректирующих действий;
  5. Протоколы на серию продукции, в т. ч. на документацию по реализации продукции, должны давать возможность прослеживать изготовление каждой серии и храниться в полном объеме в дос- тупной форме;
  6. Порядок реализации (оптовой продажи) продукции должен сводить к минимуму любой риск для ее качества в соответствии с правилами обращения в системе оптовой торговли;
  7. Следует организовать систему отзыва любой серии продукции из продажи или поставки;
  8. Рекламации на качество продукции следует тщательно рассматривать, а причины ухудше- ния качества расследовать с принятием соответствующих мер по их предотвращению.

Контроль качества

    1. Контроль качества является частью настоящего стандарта (правил GMP) и включает в себя отбор проб, проведение испытаний (анализов) и оформление соответствующей документации. Инст- рукции по организации, документированию и выдаче разрешения на выпуск продукции должны вклю- чать в себя проведение всех необходимых испытаний и запрещать использование исходного сырья и материалов и реализацию готовой продукции до подтверждения соответствия качества установлен- ным требованиям. Основные требования к контролю качества:
  1. Наличие необходимых помещений и оборудования, обученного персонала, утвержденных методик по отбору проб, проверке и проведению испытаний исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, контролю окружающей среды, при необходи- мости, в соответствии с требованиями настоящего стандарта (правил GMP);
  2. Проведение отбора проб исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасо- ванной и готовой продукции аттестованным персоналом в соответствии с утвержденными методиками;
  3. Проведение испытаний аттестованными методами;
  4. Составление протоколов (заполняемых рукописным способом и/или с применением техни- ческих средств), подтверждающих фактическое проведение всех необходимых отборов проб, прове- рок и испытаний, а также регистрацию любых отклонений и расследований в полном объеме;
  5. Подтверждение того, что готовая продукция содержит активные фармацевтические субстан- ции (ингредиенты), по качественному и количественному составу соответствующие регистрационному досье или протоколу клинических испытаний, имеет требуемую чистоту, правильно упакована и мар- кирована;
  6. Оформление протоколов проверки исходного сырья и материалов, промежуточной, нерас- фасованной и готовой продукции, их анализ и сравнение со спецификациями. Оценка продукции включает в себя рассмотрение всей необходимой производственной документации и анализ отклоне- ний от установленных требований;
  7. Получение разрешения на продажу или поставку любой серии продукции только после подтверждения уполномоченным лицом ее соответствия требованиям, установленным при государ- ственной регистрации в соответствии с приложением 16;
  8. Сохранение достаточного количества образцов исходных материалов и продукции в соот- ветствии с приложением 19 для возможной проверки в случае необходимости. Образцы продукции следует хранить в их окончательной упаковке

Анализ качества продукции

    1. Следует регулярно проводить анализ качества продукции и оформлять его документально в виде аналитического обзора для всех лицензированных лекарственных средств, включая предна- значенные только для экспорта, с целью проверки неизменности действующих процессов, соответст- вия спецификациям исходных материалов и готовой продукции для обнаружения любых изменений и тенденций и подтверждения совершенствования продукции и процессов. Как правило, такой анализ следует, как правило, проводить один раз в год, принимая во внимание результаты проведенных ра- нее анализов.

Проведение анализа должно включать в себя, как минимум, следующее:

  1. Анализ исходных и упаковочных материалов, используемых для производства продукции, обращая особое внимание на материалы, полученные от новых поставщиков прослеживаемость цепи снабжения активных субстанций;
  2. Анализ критических параметров при внутрипроизводственном контроле и контроле готовой продукции;
  3. Анализ всех серий, для которых отмечены отклонения от спецификаций, и результатов рас- следования этих отклонений;
  4. Анализ всех существенных отклонений или несоответствий, результатов их расследования и оценка эффективности предпринимаемых корректирующих и предупреждающих мер;
  5. Анализ всех изменений, вносимых в процессы или аналитические методы;
  6. Анализ изменений в регистрационной документации (представленных, принятых или откло- ненных), включая изменения, относящиеся к продукции, предназначенной только для экспорта;
  7. Анализ результатов контроля стабильности и любых отрицательных тенденций;
  8. Анализ возвратов продукции, связанных с качеством, рекламаций и отзывов продукции и результатов проведенных по ним расследований;
  9. Анализ эффективности любых ранее внесенных изменений в процессы или оборудование;
  10. Анализ замечаний на вновь зарегистрированные лекарственные средства или после внесе- ния изменений в документы, относящиеся к государственной регистрации; анализ обязательств после реализации;
  11. Рассмотрение результатов аттестации (испытаний) оборудования, процессов и технологиче- ских сред, например, систем вентиляции и кондиционирования воздуха, подготовки воды, сжатого воздуха и др.;
  12. Рассмотрение работы по контрактам (раздел 7) с целью подтверждения их соответствия реальной практике.

1.11. Производитель и владелец регистрационного свидетельства (лицензии на производство), если они являются разными лицами, должны оценить результаты данного анализа, установить несо- ответствия и дать предложения по принятию корректирующих и предупреждающих действий и необ- ходимости проведения повторной аттестации (испытаний) в соответствии с фармацевтической сис- темой качества. Для выполнения этих требований и контроля результатов должны быть разработаны инструкции и должна быть проверена эффективность принятых мер в ходе самоинспекции. Проведе- ние анализа качества может выполняться отдельно для разных видов продукции, например, твердых форм, жидких форм, стерильной продукции и т. д., при наличии обоснования.

Если владелец регистрационного досье не является производителем продукции, то в специ- альном соглашении между этими сторонами должна быть определена ответственность каждой сто- роны в отношении проведения анализа качества.

Анализ рисков

    1. Анализ рисков является систематизированным процессом оценки, принятия решений и мер, связанных с рисками, влияющими на качество лекарственного средства. Он может проводиться как в перспективном, так и в ретроспективном (на основе предшествующих данных) плане.
    2. Анализ рисков основан на следующих принципах:
  • оценке риска для качества, основываясь на научном подходе, опыте работы и, в конечном счете, исходя из задачи защиты потребителя;
  • масштаб работы, степень формализации и документального оформления процесса анализа риска соответствуют уровню риска.

Примеры анализа рисков и области применения могут быть найдены в разных источниках, в т. ч. в руководстве ICH Q9, которые содержится в части III стандарта.

2.Персонал

Основные принципы

Производство лекарственных средств в соответствии с установленными требованиями зависят от персонала. Для выполнения всех задач, входящих в область ответственности предприятия, оно должно быть укомплектовано персоналом необходимой квалификации. Должностные обязанности каждого сотрудника должны быть оформлены документально и усвоены им. Все сотрудники должны знать требования настоящего стандарта (правил GMP), относящиеся к сфере их деятельности, и пройти начальное и повторное обучение в соответствии с их обязанностями, в т. ч. по правилам лич- ной гигиены.

Общие положения

    1. Предприятие должно быть укомплектовано достаточным количеством персонала, имеющим необходимую квалификацию и практический опыт работы. Руководство предприятия должно опреде- лить необходимые ресурсы (людские, финансовые, материальные, иметь помещения и оборудова- ние) для внедрения и непрерывного повышения ее эффективности. Должностные обязанности от- дельного сотрудника не должны быть слишком большими, что может привести к риску для качества продукции.
    2. Предприятие должно иметь четкую организационную структуру, отражающую взаимосвязи руководителей производства, подразделения контроля качества и, если предусмотрено, руководите- ля подразделения или отдела обеспечения качества согласно п. 2.5 и на которой четко показано ме- сто уполномоченного лица (лиц) в системе управления.
    3. Служебные обязанности руководителей и других ответственных работников должны быть изложены в должностных инструкциях. Эти лица должны иметь достаточные полномочия для выпол- нения своих функций. Их полномочия могут быть переданы официально назначенным заместителям, имеющим достаточную квалификацию. Следует исключить неоправданное дублирование ответствен- ности сотрудников, связанной с выполнением требований настоящего стандарта (GMP), и не допус- кать случаев, когда какие-либо функции ни за кем не закреплены.
    4. Руководство предприятия несет ответственность за за обеспечение функционирования эф- фективной системы качества для достижения целей качества и что роли, ответственность и полномо- чия определены, взаимосвязаны и внедрены на всем предприятии. Руководство предприятия должно ввести политику качества, которая определяет общее направление работы в области качества, ее постоянное соответствие требованиям и эффективность системы качества и соответствие правилам GMP за счет участия в рассмотрении работы предприятия.

Руководящие работники

    1. Руководство предприятия должно назначить руководителей, включая руководителей произ- водства, подразделения контроля качества и, если хотя бы один из этих руководителей не выполняет обязанности согласно статье 51 Директивы 2001/83/ЕС, должны быть назначены уполномоченные лица в требуемом количестве, но не менее одного, для выполнения этих функций.

Основные руководители должны быть заняты на предприятии, как правило, полный рабочий день. Руководители производства и подразделения контроля качества должны быть независимыми друг от друга. На больших предприятиях часть функций, перечисленных в 2.7–2.9, допускается, при необходимости, передавать другим сотрудникам. Дополнительно, в зависимости от размеров и струк- туры компании, могут назначаться отдельно руководители подразделений контроля и обеспечения качества. В этом случае некоторые обязанности по п.п. 2.7–2.9 разделяются между руководителями подразделения контроля качества и производства и руководство предприятия должно проследить, чтобы их ответственность и полномочия были четко определены.

    1. Обязанности уполномоченных лиц заключаются в следующем:
  1. В отношении лекарственных средств, выпущенных в Российской Федерации, уполномочен- ное лицо должно гарантировать, что каждая серия продукции была изготовлена и проверена в соот- ветствии с установленными требованиями регистрационного досье.
  2. В отношении лекарственных средств, выпущенных за пределами Российской Федерации, уполномоченное лицо должно гарантировать, что каждая импортируемая серия продукции прошла полный количественный анализ, количественный анализ всех активных субстанций и все другие тес- ты, необходимые для обеспечения качества лекарственных средств в соответствии с требованиями регистрационного досье и в порядке, установленном в Российской Федерации. Уполномоченное лицо должно указать в реестре или эквивалентном ему документе, что эти проверки выполнены и удосто- вериться до выпуска каждой серии, что она соответствует в порядке, установленном в Российской Федерации.

Лица, выполняющие эти обязанности, должны удовлетворять требованиям к квалификации в порядке, установленном в Российской Федерации, и должны находиться постоянно в распоряжении держателя регистрационного досье для выполнения своих обязанностей.

Ответственность уполномоченного лица может быть передана только другому уполномоченно- му лицу.

Руководство по работе уполномоченных лиц приведено в приложении 16.

    1. На руководителя производства возлагаются, как правило, следующие обязанности:
  1. Организация производства и хранения продукции в соответствии с документацией с целью обеспечения требуемого качества;
  2. Утверждение инструкций, связанных с производственным процессом, и обеспечение их точ- ного выполнения;
  3. Обеспечение рассмотрения и подписания всех производственных протоколов лицами,

имеющими необходимые полномочия;

  1. Обеспечение аттестации (испытаний) и обслуживания помещений и оборудования в своем подразделении;
  2. Контроль проведения работ по аттестации (испытаниям) процессов;
  3. Контроль за организацией первичного и последующего обучения производственного персо- нала в соответствии с требованиями.
    1. Основные обязанности руководителя подразделения контроля качества состоят в следующем:
  1. Утверждение или отклонение исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерас- фасованной и готовой продукции.
  2. Обеспечение проведения всех предусмотренных проверок и испытаний и оценки связанных с ними протоколов;
  3. Утверждение спецификаций, инструкций по отбору проб, методик испытаний и других доку- ментов по контролю качества;
  4. Допуск к работе специалистов аналитиков, работающих по контракту, и контроль их дея- тельности;
  5. Обеспечение работы своего подразделения, обслуживания его помещений и оборудования;
  6. Контроль проведения аттестации (испытаний);
  7. Организация первичного и последующего обучения персонала своего подразделения и ве- дение соответствующих протоколов.

Другие обязанности сотрудников подразделения контроля качества приведены в разделе 6.

    1. Руководители производства и подразделения контроля качества и, где требуется подразде- ления обеспечения качества, имеют ряд раздельных и совместных обязанностей, относящихся к ка- честву, включая, в особенности, разработку, эффективное применение, контроль и поддержание сис- темы качества. Эти обязанности с учетом действующих норм и правил могут включать в себя сле- дующее:
  1. утверждение письменных инструкций, методик и других документов, в т. ч. внесение в них изменений;
  2. контроль производственной среды;
  3. контроль соблюдения правил производственной гигиены;
  4. аттестация (испытания) процессов;
  5. обучение персонала;
  6. утверждение и контроль поставщиков материалов;
  7. утверждение и контроль производителей, работающих по контракту, и других партнеров, связанных с правилами GMP;
  8. определение условий хранения материалов, продукции и контроль их соблюдения;
  9. хранение протоколов;
  10. контроль соответствия требованиям настоящего стандарта;
  11. проведение инспекций, расследований и отборов проб с целью выявления факторов, спо- собных повлиять на качество продукции
  12. Участие в анализе процессов, качества продукции и системы обеспечения качества и под- держка постоянного совершенствования;
  13. Обеспечение своевременного и эффективного взаимодействия и совершенствования с це- лью улучшения показателей качества до необходимого уровня управления.

Обучение

    1. Предприятие-производитель должно обеспечить обучение всех сотрудников, занятых произ- водством или контролем качества (в т. ч. технический, обслуживающий персонал и персонал, выполняю- щий уборку), а также других сотрудников, деятельность которых может влиять на качество продукции.
    2. Помимо базового обучения по теории и практике системы обеспечения качества и требо- ваниям настоящего стандарта (GMP) вновь принятые сотрудники должны пройти обучение, соответ- ствующее их должностным обязанностям. Следует организовать периодическое обучение персонала и оценивать эффективность этого обучения на практике. Обучение следует проводить по програм- мам, утвержденным руководителями производства или подразделения контроля качества. На пред- приятии должна храниться документация о проведении обучения.
    3. Сотрудники, работающие в зонах, в которых загрязнение представляет опасность, напри- мер, в чистых зонах или в зонах работы с сильнодействующими, токсичными, инфицирующими или сенсибилизирующими веществами, должны пройти специальное обучение.
    4. Посетители и/или необученные сотрудники не должны, как правило, допускаться в зоны, связанные с производством и контролем качества. При необходимости, они должны предварительно пройти инструктаж по правилам личной гигиены, порядку переодевания и ношению специальной оде- жды. За этими лицами должен быть организован тщательный контроль.
    5. При обучении следует подробно разъяснять принципы системы обеспечения качества и

меры по ее улучшению продукции для их полного усвоения и дальнейшего применения.

Гигиена персонала

    1. На предприятии должны быть разработаны и внедрены инструкции по личной гигиене пер- сонала с учетом особенностей конкретного производства. Инструкции должны устанавливать требо- вания к состоянию здоровья сотрудников, соблюдению ими личной гигиены и правилам ношения одежды. Эти инструкции должны понимать и строго соблюдать все сотрудники, связанные с нахож- дением в производственных помещениях и помещениях контроля качества. Руководство предприятия несет ответственность за выполнение персоналом правил личной гигиены и организацию необходи- мого обучения.
    2. Все лица, принимаемые на работу, должны пройти медицинский осмотр. На предприятии должны быть разработаны и внедрены инструкции с перечнем показателей состояния здоровья, ко- торые могут оказать влияние на качество продукции и о которых должны знать работодателя. В слу- чаях, связанных с производственной необходимостью или состоянием здоровья, сотрудники должны проходить повторный медицинский осмотр.
    3. Лица с инфекционными заболеваниями и повреждениями на открытых участках тела не допускаются к производству лекарственных средств.
    4. Одежда сотрудника, входящего в производственные помещения, должна соответствовать назначению этих помещений.
    5. В производственных и складских зонах запрещаются курение, прием пищи или питье, же- вание резинки, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных лекарст- венных средств. Как правило, не допускается любая деятельность, нарушающая установленные пра- вила гигиены в производственных помещениях или других местах, которая может оказать отрица- тельное влияние на качество продукции.
    6. Непосредственный контакт рук операторов с открытой продукцией или любыми деталями оборудования, контактирующими с продукцией, не допускается.
    7. Персонал должен пройти инструктаж по правилам мытья рук.
    8. Специальные требования, относящиеся к производству отдельных видов продукции, на- пример, стерильных препаратов, приведены в приложениях к настоящему стандарту.

Консультанты

    1. Консультанты должны иметь необходимое образование, подготовку и опыт или любую ком- бинацию их, чтобы оказывать консультации, для которых они приглашены. Следует сохранять докумен- тацию с указанием имен, адресов, квалификации и видов оказанных этими консультантами услуг.

3.Помещения и оборудование

Основные принципы

Место расположения, проект, строительство, монтаж, оснащение и обслуживание помещений и оборудования должны соответствовать характеру выполняемых работ. Планировочные решения по- мещений и конструкция оборудования должны минимизировать риск ошибок, предусматривать про- ведение эффективной уборки и обслуживания с целью предотвращения перекрестного загрязнения, появления пыли или грязи и, в общем случае, любого фактора, ухудшающего качество продукции.

Помещения

Общие положения

    1. Помещения должны быть расположены так, чтобы, в сочетании с другими факторами, риск загрязнения материалов и продукции был минимальным.
    2. Текущее содержание помещение должно выполняться тщательно, при этом техническое обслуживание и ремонт не должны оказывать отрицательного влияния на качество продукции. Уборка и, где требуется дезинфекция, помещений должны проводиться в соответствии с подробными пись- менными инструкциями.
    3. Освещение, температурный режим, влажность воздуха и вентиляция должны соответство- вать назначению помещения и не оказывать прямого или косвенного отрицательного влияния на ле- карственные средства во время их изготовления и хранения и на работу оборудования.
    4. При проектировании и оснащении помещений должна быть обеспечена максимальная за- щита от проникания в них насекомых или животных.
    5. В помещения не должны допускаться лица, не имеющие права доступа в них. Производст- венные, складские помещения и помещения контроля качества не должны использоваться для сквоз- ного прохода персонала, не работающего в них.

Производственная зона

    1. Проектом и эксплуатацией производственных помещений должно быть предусмотрено не- допущение перекрестных загрязнений любой продукции. Меры по предотвращению перекрестных загрязнений должны соответствовать степени риска. Для оценки и предотвращения риска следует использовать методы анализа рисков.

В зависимости от степени риска могут потребоваться отдельные помещения или оборудование для производственных операций и/или операций по упаковке, чтобы предотвратить риск, создавае- мый некоторыми лекарственными средствами.

Отдельные помещения и оборудование для производства лекарственных средств, представ- ляющих риск, когда:

  1. невозможно контролировать риск эксплуатационными и/или техническими средствами;
  2. отсутствуют научные данные по токсикологической оценке, позволяющие оценивать риск (напри- мер, по аллергенной реакции на высоко сенсибилизирующие материалы, такие как бета лактамы) или
  3. предельно допустимые значения остатков, полученные при токсикологической оценке, не мо- гут быть удовлетворительно проверены аттестованными аналитическими методами.

Дальнейшие указания содержатся в разделе 5 и приложениях 2; 3; 4; 5 и 6.

    1. Планировочные решения помещений, как правило, должны соответствовать логической по- следовательности производственных операций и обеспечивать выполнение требований к чистоте.
    2. Планировочные решения рабочих зон и зон хранения внутри производства должны обеспе- чивать последовательное и логичное размещение оборудования и материалов, сводить к минимуму риск перепутывания различных лекарственных средств или их компонентов, перекрестного загрязне- ния и ошибочного выполнения или пропуска любых операций по производству или контролю.
    3. Если исходные и первичные упаковочные материалы, промежуточные или нерасфасован- ные продукты подвергаются воздействию окружающей среды, внутренние поверхности помещений (стены, пол и потолок) должны быть гладкими, не иметь открытых соединений и трещин, не выделять частиц и должны обеспечивать возможность беспрепятственной и эффективной уборки, а также, при необходимости, дезинфекции.
    4. Конструкция и размещение труб, осветительных приборов, оборудования вентиляции и т. п. не должны иметь мест, труднодоступных для очистки. По возможности их обслуживание должно осуществляться с внешней стороны производственных помещений.
    5. Сливы для стоков (в канализацию) должны иметь необходимые размеры и быть оборудо- ваны устройствами, предотвращающими обратный поток. Следует избегать применения открытых желобов. При необходимости они должны быть неглубокими для удобства очистки и дезинфекции.
    6. В производственных зонах, в зависимости от выпускаемой продукции, выполняемых опе- раций и наружной среды следует предусматривать эффективную систему вентиляции с обеспечени- ем требуемой температуры и, при необходимости, влажности воздуха и его фильтрации.
    7. Исходные материалы взвешивают, как правило, в специально оборудованных для этого помещениях.
    8. Если выполнение работы сопровождается выделением пыли (например, при отборе проб, взвешивании, смешении, производственных операциях и упаковке сухих продуктов), то необходимо предусмотреть меры по предотвращению перекрестного загрязнения и проведению очистки.
    9. При проектировании (в т. ч. разработке планировочных решений) помещений для упаковки лекарственных средств следует предусматривать специальные меры, предотвращающие перепуты- вание или перекрестное загрязнение материалов и продукции.
    10. Производственные помещения должны быть хорошо освещены, особенно в местах прове- дения визуального контроля.
    11. Внутрипроизводственный контроль может проводиться в зоне производства, если это не создает помех для технологического процесса.

Зоны складирования

    1. Зоны складирования должны иметь достаточную вместимость для обеспечения надлежа- щего хранения различных категорий материалов и продукции (исходных и упаковочных материалов; промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции; продукции, находящейся в карантине; раз- решенной для выпуска, отклоненной, возвращенной или отозванной продукции).
    2. При проектировании и организации зон складирования следует предусматривать надле- жащие условия хранения. Зоны складирования должны быть чистыми и сухими, в них должен быть обеспечен требуемый температурный режим. При необходимости следует обеспечивать специаль- ные условия хранения (например, температура и влажность воздуха) и их контроль.
    3. В зонах приема и выдачи материалов и продукции должна быть обеспечена их защита от неблагоприятного влияния окружающей среды. Проект зоны приемки должен предусматривать очист- ку упаковок с поступающими материалами перед их складированием.
    4. Если режим карантина обеспечивается хранением продукции в раздельных зонах, то эти зоны должны быть четко обозначены. Доступ в них должен быть разрешен только лицам, имеющим

на это право. Любая другая система, заменяющая физическое разделение, должна обеспечивать эк- вивалентную безопасность.

    1. Отбор проб исходных материалов, как правило, следует выполнять в отдельной зоне. При отборе проб в складской зоне должны быть приняты меры, предотвращающие прямое или перекре- стное загрязнение.
    2. Отклоненные, отозванные или возвращенные материалы и продукцию следует хранить в изолированных зонах.
    3. Сильнодействующие вещества и препараты должны храниться в зонах с соблюдением мер безопасности и сохранности.
    4. Хранение печатных материалов ввиду их ключевой роли в подтверждении идентичности лекарственных средств должно быть организовано с соблюдением мер безопасности и сохранности.

Зоны контроля качества

    1. Как правило, лаборатории контроля качества должны быть отделены от производственных помещений. Это особенно важно для лабораторий контроля биологических, микробиологических пре- паратов или радиоизотопов, которые также должны быть отделены друг от друга.
    2. Проект контрольных лабораторий должен соответствовать требованиям к выполняемым в них операциям. Площадь лабораторий должна быть достаточной для исключения перепутывания и перекрестного загрязнения, а также для хранения образцов и документации.
    3. Для размещения чувствительных приборов, нуждающихся в защите от вибрации, электро- магнитных полей, повышенной влажности воздуха или других внешних факторов, могут быть преду- смотрены отдельные помещения.
    4. Особые требования предъявляются к лабораториям, в которых проводятся работы с об- разцами специфических веществ, например, биологическими или радиоактивными материалами.

Вспомогательные зоны

    1. Комнаты отдыха и приема пищи должны быть отделены от других зон.
    2. Помещения для переодевания, умывания и туалеты должны иметь удобный доступ и соот- ветствовать численности персонала. Не допускается выход из туалетов непосредственно в производ- ственные или складские зоны.
    3. Участки по ремонту и техническому обслуживанию должны быть, по возможности, отделе- ны от производственных помещений. При необходимости хранения запасных частей и инструментов в зоне производства должны быть предусмотрены специальные помещения или шкафы.
    4. Помещения для содержания животных должны быть изолированы от остальных зон, иметь отдельный вход (для животных) и отдельные системы вентиляции.

Оборудование

    1. Конструкция, монтаж и порядок технического обслуживания оборудования должны соот- ветствовать его назначению.
    2. Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны оказывать от- рицательного влияния на качество продукции.
    3. Конструкция производственного оборудования должна обеспечивать удобство и возмож- ность его очистки. Операции по очистке оборудования должны выполняться в соответствии с подроб- ными письменными инструкциями. Оборудование следует содержать в сухом и чистом состоянии.
    4. Инвентарь и материалы для мытья и очистки не должны быть источниками загрязнения, что следует учитывать при их выборе и использовании.
    5. Оборудование должно быть установлено так, чтобы, по возможности, исключить риск за- грязнения или выполнения ошибочных действий.
    6. Технологическое оборудование не должно представлять собой какую-либо опасность для продукции. Части технологического оборудования, контактирующие с продукцией, не должны всту- пать с ней в химическую реакцию, выделять или абсорбировать вещества, оказывающие влияние на качество продукции и, таким образом, представлять опасность.
    7. Пределы измерения и точность весов и другого измерительного оборудования должна со- ответствовать производственным и контрольным операциям, в которых они используются.
    8. Периодичность калибровки (поверки) измерительных, регистрирующих, контрольных при- боров и весов должна соответствовать требованиям инструкций и методик на эти приборы. Результа- ты калибровки (поверки) должны быть оформлены документально.
    9. Стационарные трубопроводы должны иметь маркировку с указанием проходящих по ним веществ и, если требуется, направления потока.
    10. Трубопроводы для дистиллированной, деионизованной и других необходимых видов воды*

* К таким видам воды относятся вода очищенная, вода для инъекций и другие виды в соответствии с фар- макопейными требованиями (прим. разработчика стандарта).

следует обрабатывать в соответствии с инструкциями, в которых указаны пределы микробного за- грязнения и принимаемые меры в случае их превышения.

    1. Неисправное оборудование следует удалять из зоны производства и контроля качества или, по крайней мере, обозначать соответствующим образом.

4. Документация

Общие положения

Правильно разработанная документация является важной частью системы обеспечения каче- ства и основой работы в соответствии с правилами GMP. Различные виды документов и носителей информации должны быть полностью определены в системе обеспечения качества. Документация может быть представлена в различной форме, включая бумажные, электронные носители или фото- графии. Основной целью системы документации должно быть, установление, управление, контроль всех видов деятельности, которые прямо или косвенно влияют на все стороны качества лекарствен- ных средств. Система обеспечения качества должна включать достаточно подробные инструкции, чтобы достичь одинакового понимания требований, удовлетворительного протоколирования выпол- нения различных процессов и оценки любых наблюдений, что позволяет показать в последующем выполнение требований.

Существует два основных вида документов, используемых в обеспечении и документальном подтверждении выполнения требований GMP: инструкции (указания, требования) и протоколы (отче- ты). Для каждого вида документов должны выполняться требования ведения документации.

Документация должна быть точной, полной, доступной и четкой. Выполнение этих условий сле- дует контролировать. Инструкции должны не содержать ошибок и быть в письменной форме. Термин

«письменный» означает «записанный» или находящийся на носителе информации, с которого дан- ные могут быть представлены в читаемой человеком форме.

Виды документов, требуемые правилами GMP

Сайт мастер файл, информация о предприятии (Site Master File): Документ, содержащий описание данных о предприятии, имеющих отношение к GMP.

Документы, содержащие указания и требования:

спецификация (specification): Документ, содержащий подробные требования к материалам и продуктам, используемым или получаемым при производстве; является основой для оценки качества; промышленный регламент, технологическая инструкция и инструкции по упаковке и кон- тролю (manufacturing formulae, processing, packaging and testing instructions): Документы, определяю- щие все используемые исходные материалы, оборудование и компьютерные системы (если преду- смотрены) и содержащие требования ко всем инструкциям по производству, упаковке, отбору проб и контролю. Должны быть заданы требования к внутрипроизводственному контролю и аналитическим

технологиям в процессе, если предусмотрено, совместно с критериями приемлемости;

инструкция, методика (procedure, standard operating procedures, SOP): Документ, содержащий указания по выполнению отдельных видов операций**;

техническое соглашение (technical agreement): документ, отражающий соглашение между за- казчиком и исполнителем при работе по контрактам;

Протоколы и отчеты:

Протокол (Record): Документ, подтверждающий выполнение действия и показывающий соот- ветствие инструкциям, например, работы, события, исследований, а для протоколов серии — историю каждой серии продукции, включая ее реализацию. Протокол включает первичные данные, которые должны использоваться для получения других данных. Субъекты, работающие в поднадзорной сфере и оформляющие протоколы в электронной форме, должны определить, какие документы следует ис- пользовать в качестве первичных.

Паспорт анализа (Certificate of Analysis): документ, содержащий итог результатов контроля об- разцов продукции или материалов1 совместно с оценкой соответствия спецификации.

Отчет (report): Документ о выполнении какой-либо работы, проекта или исследований совмест- но с их результатами, выводами и рекомендациями.

** В оригинале правил GMP EC используется термин «protocol»: документ, содержащих указания по выполне- нию отдельных операций и оформлению их выполнения. В английском тексте тот термин является синонимом термина «инструкция». В русском языке термин «протокол» имеет другое значение (прим. разработчика стандарта).

1 Аналитический отчет может быть основан целиком или частично на данных, полученных в реальном времени (выводы или отчеты об отклонениях) при использовании технологии анализа данных в процессе (РАТ), параметрах или

при измерениях согласно регистрационному досье.

Разработка и контроль документации

    1. Следует разработать все типы документов и обеспечить их выполнение. Установленные требования распространяются на все виды документов на носителях информации. Следует понимать работу сложных систем, оформить их документально, аттестовать (испытать) и организовать необхо- димый контроль. Многие документы (инструкции/или протоколы) могут существовать в гибридной форме, т.е. некоторые элементы могут быть электронной, а другие в бумажной форме. Следует оп- ределить взаимосвязь и методы контроля оригиналов документов, официальных копий, протоколов и порядка обращения данных как для гибридных, так и для однородных систем. Следует ввести поря- док контроля документов в электронной форме, таких как шаблоны, формы и оригиналы документов. Следует ввести порядок контроля для обеспечения целостности протоколов в течение всего срока хранения.
    2. Следует тщательно выполнять разработку, оформления, пересмотра, и выдачи документов. Они должны соответствовать требованиям, установленным в спецификации на продукцию, его реги- страционном досье, а также в других документах, подаваемых для получения лицензии на производ- ство. Снятие копий с оригиналов документов должно исключать появление ошибок.
    3. Документы, содержащие указания, должны быть подписаны и утверждены лицами, имею- щими право подписи с указанием даты. Документы не должны допускать двусмысленного толкования и должны иметь собственные обозначения. Следует указывать срок действия документа.

4.4. Документы, содержащие указания, должны иметь логичную структуру, обеспечивающую простоту его проверки. Язык и стиль документов должен соответствовать их назначению. Инструкции и методики должны быть написаны в императивном, указывающем стиле.

    1. Документы, входящие в систему качества, следует регулярно пересматривать и актуализи- ровать.
    2. Не рекомендуется оформление документов в рукописном виде, но при необходимости вно- сить данные вручную следует предусматривать достаточно свободного места.

Правила ведения документации

    1. Вносить данные в документ от руки следует четким, разборчивым почерком так, чтобы их нельзя было удалить.
    2. Протоколы следует оформлять одновременно с выполнением соответствующих действий таким образом, чтобы можно было проследить все основные операции при производстве лекарствен- ных средств.
    3. При внесении изменений в документы следует проставлять дату внесения изменения и под- пись лица, внесшего это изменение. Внесенные изменения не должны создавать затруднений для восприятия исходного текста. При необходимости следует указать причину внесения изменений.

Хранение документов

    1. Следует четко указывать, к какой производственной деятельности относится данный про- токол и где он хранится. Сохранность и целостность протоколов должны быть обеспечены в течение всего срока хранения и, при необходимости, аттестованы.
    2. Специальные требования предъявляются к документации на серию продукции, которую следует хранить не менее одного года со дня окончания срока годности серии или пяти лет после вы- пуска серии, в зависимости от того, какой из сроков заканчивается позже. Для лекарственных средств, предназначенных для исследований, документация на серию следует хранить не менее пяти лет после окончания или формального прекращения последнего клинического исследования, в кото- ром эта серия использовалась. Другие требования к хранению документации могут содержаться в законодательстве, относящемуся к специфическим видам продукции (например, к новейшим терапев- тическим лекарственным средствам) и указываться более длительные сроки хранения отдельных до- кументов.
    3. Следует установить сроки хранения всех видов документации в зависимости от деятель- ности, к которой она относится. Критическую документацию, включая первичные данные (например, относящуюся к аттестации или стабильности)), которая выполнена в соответствии со свидетельством о регистрации, следует хранит в течение всего срока действия этого свидетельства. Может быть до- пущено изъятие некоторых документов (например, первичных данных из отчетов по аттестации или отчетов об исследовании стабильности), если получены новые данные в полном объеме. Это следует обосновать с учетом требований к хранению документации на серию продукции; например, первич- ные данные для процессов аттестации следует хранить не менее срока хранения протоколов всех серий, которые выпущены га основе этих процессов аттестации.

Ниже приводятся примеры требуемых документов. Система обеспечения качества должна включать описание всех документов, требуемых для обеспечения качества и безопасности пациента.

Спецификации

    1. Следует разработать и утвердить спецификации на исходные, упаковочные материалы и готовую продукцию с указанием даты.

Спецификации на исходные и упаковочные материалы

4.11 Спецификации на исходные материалы, первичную упаковку или печатные материалы должны включать в себя следующие данные, где применимо:

  1. описание материалов, в т. ч.:
  • наименование и внутризаводской код;
  • ссылку на фармакопейную статью или другую нормативную документацию (при ее наличии);
  • наименование утвержденных поставщиков и, по возможности, первичного производителя ма- териалов;
  • образец печатных материалов;
  1. методики отбора проб и проведения испытаний или ссылки на соответствующие методики;
  2. количественные и качественные характеристики с указанием допустимых предельных значений;
  3. условия хранения и меры предосторожности;

t) максимальный срок хранения до повторного контроля.

Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию

    1. Спецификации на промежуточную и нерасфасованную готовую продукцию должны быть в наличии для критических стадий или при ее приобретении или отгрузке. Эти спецификации должны быть аналогичны спецификациям на исходные материалы или готовую продукцию в зависимости от их вида.

Спецификации на готовую продукцию

    1. Спецификации на готовую продукцию должны включать в себя следующие данные:
  1. наименование продукции и код (при необходимости);
  2. состав лекарственного средства или ссылку на соответствующий документ;
  3. описание лекарственной формы и данные об упаковке;
  4. методики отбора проб и проведения испытаний (или ссылки на них);
  5. количественные и качественные характеристики с указанием допустимых предельных значений;
  6. условия хранения и особые меры предосторожности при обращении с лекарственным сред- ством (при необходимости);
  7. срок годности.

Промышленный регламент и технологические инструкции

Для каждого вида продукции и размера серии должны быть разработаны и утверждены про- мышленный регламент и технологические инструкции

    1. Промышленный регламент должен включать в себя:
  1. наименование продукции и код в соответствии со спецификацией;
  2. описание лекарственной формы, ее дозировки и размер серии;
  3. перечень всех исходных материалов с точным наименованием и указанием их количества; указание на все вещества, которые могут преобразовываться в ходе технологического процесса;
  4. ожидаемый выход готовой продукции с указанием допустимых пределов и выход промежу- точных продуктов (при необходимости).
    1. Технологические инструкции включают в себя:
  1. данные о месте нахождения производства и основном оборудовании;
  2. инструкции по подготовке основного (критического) оборудования (например, по очистке, сборке, калибровке (поверке), стерилизации) или ссылки на них;
  3. указание на проверку оборудования и рабочих мест на предмет отсутствия остатков предше- ствующей продукции, документов или материалов, не требующихся в данном процессе, проверку чистоты и готовности к работе;
  4. подробное постадийное описание технологического процесса (например, по контролю мате- риалов, предварительной обработке, последовательности внесения материалов, времени перемеши- вания, температуре и т.д.);
  5. описание всех видов внутрипроизводственного контроля с указанием допустимых пределов;
  6. условия хранения нерасфасованной продукции (в т. ч. требования к упаковке и маркировке) и специальные условия хранения (при необходимости);
  7. специальные меры предосторожности.

Инструкции по упаковке

    1. Для каждого вида продукции, размера и вида упаковки должны быть разработаны и утвер- ждены инструкции по упаковке, которые включают в себя или содержат ссылку на:
  1. наименование продукции, включая номер серии нерасфасованной или готовой продукции;
  2. описание ее лекарственной формы и дозировки (при необходимости);
  3. количество продукта в окончательной упаковке, выраженное в единицах измерения (штуках, единицах массы или объема);
  4. перечень всех упаковочных материалов, в т. ч. количество, размер и тип упаковочного мате- риала с указанием кода или номера в соответствии с их спецификацией;
  5. образец или копию соответствующего печатного упаковочного материала (при необходимо- сти) и образцы с указанием места нанесения номера серии и срока годности продукта;
  6. указание на проверку оборудования и рабочих мест на предмет отсутствия остатков предше- ствующей продукции, документов или материалов, не требующихся в данных операциях по упаковки (очистку линии), проверку чистоты и готовности к работе;
  7. специальные меры предосторожности, в т. ч. тщательную проверку оборудования и зоны упаковки, гарантирующие чистоту упаковочной линии перед началом работы;
  8. описание процесса упаковки со всеми основными вспомогательными операциями и исполь- зуемым оборудованием;
  9. подробное описание проведения внутрипроизводственного контроля, в т. ч. порядок отбора проб и указание допустимых пределов.

Протоколы на серию продукции

    1. На каждую серию продукции должен быть составлен и храниться протокол (протокол на серию продукции). Он должен основываться на соответствующих требованиях действующих про- мышленных регламентов и технологических инструкций. Протокол на серию продукции должен вклю- чать в себя следующие данные:
  1. наименование продукта и номер серии;
  2. дату и время начала и окончания основных промежуточных этапов и завершения технологи- ческого процесса;
  3. фамилию и инициалы сотрудника, ответственного за выполнение каждой производственной стадии, фамилию и инициалы лица, проверяющего выполнение (где это применимо)*;
  4. номер серии и/или номер анализа, а также фактическое количество взвешенных исходных материалов, в т. ч. номер серии и количество добавленных регенерированных или переработанных материалов;
  5. основные технологические операции или действия, а также основное оборудование;
  6. протоколы внутрипроизводственного контроля с указанием исполнителей и полученных ре- зультатов;
  7. выход продукции, полученной на основных производственных стадиях;
  8. подробное описание любых отклонений от промышленного регламента и технологических инструкций, подписанное ответственным лицом;
  9. утверждение протокола лицом, ответственным за производство.

Примечание – Если предусмотрены непрерывный контроль и регулирование аттестованного процес- са, то формируемые автоматически протоколы могут быть сокращены до сводных данных о соответствии и от- клонениях от спецификаций.

Протоколы на упаковку серии продукции

    1. Для каждой серии продукции должен быть составлен протокол на упаковку, который сле- дует хранить в установленном порядке. Протокол должен соответствовать требованиям действующих инструкций по упаковке продукции. Протокол на упаковку серии продукции должен включать в себя следующие данные:
  1. наименование продукта и номер серии;
  2. дату(ы) и время операций по упаковке;
  3. фамилии и инициалы упаковщиков, выполнивших различные стадии упаковки, фамилию и инициалы лица, проверившего выполнение этих операций, где это применимо;
  4. протоколы проверки соответствия упаковки требованиям инструкций по упаковке, в т. ч. ре- зультаты внутрипроизводственного контроля;
  5. подробные данные о выполнении операций по упаковке, в т. ч. ссылки на используемое обо- рудование и упаковочные линии;
  6. образцы печатных материалов, в т. ч. образцы с обозначением номера серии, срока годности и любого лишних печатных материалах, везде, где это возможно;
  7. подробное описание любых отклонений от инструкций по упаковке и необычных событий и подписанное разрешение на каждое отклонение;
  8. количество и наименования или коды вех выданных, использованных, уничтоженных или возвращенных на склад печатных материалов и нерасфасованной продукции и количество получен-
  • В предыдущей редакции правил GMP EC в данном пункте в качестве примера операций, требующих кон- троля вторым лицом, было указано взвешивание (прим. разработчика стандарта).

ной готовой продукции для составления общего баланса. Эта информация может не указываться при наличии строго электронного контроля процесса упаковки;

  1. утверждение протокола лицом, ответственным за упаковку.

Инструкции и протоколы

Приемка

    1. Приемку каждой серии каждого вида поставляемых исходных материалов (включая не- расфасованную, промежуточную и готовую продукцию), первичных и вторичных упаковочных мате- риалов и печатных материалов следует проводить в соответствии с письменной инструкцией. По ре- зультатам приемки должен быть оформлен протокол.
    2. Протоколы приемки должны включать в себя следующие данные:
  1. наименование материала по накладной и обозначение на упаковке;
  2. внутризаводское наименование или код материала (если они отличаются от указанных в пе- речислении а));
  3. дату приемки;
  4. наименования поставщика и производителя;
  5. номер серии производителя или ссылочный номер;
  6. общее количество полученных материалов и число единиц упаковки;
  7. номер серии, присвоенный после приемки;
  8. замечания, относящиеся к предмету (например, о состоянии упаковки)*.
    1. На предприятии должны быть письменные инструкции по внутризаводской маркировке, ка- рантину и хранению исходных, упаковочных и других материалов, исходя их потребности.

Отбор проб

    1. На предприятии должны быть письменные инструкции по отбору проб должны быть указа- ны методы отбора проб и оборудование, количество отбираемых материалов и меры предосторожно- сти, исключающие загрязнение или ухудшение качества продукции.

Проведение испытаний

    1. На предприятии должны быть письменные методики испытаний материалов и продукции на различных этапах производства с указанием используемых методов и оборудования. Результаты испытаний оформляются в виде протокола.

Прочее

    1. На предприятии должны быть письменные инструкции по выпуску и отклонению материа- лов и продукции, в особенности регламентирующие выдачу уполномоченным лицом разрешений на выпуск продукции для реализации. Должна действовать система, указывающая на специфические наблюдения или любые изменения критических данных.
    2. Документацию на реализацию каждой серии продукции следует хранить для обеспечения (при необходимости) возможности ее оперативного отзыва в случае необходимости.
    3. На предприятии должны быть письменные инструкции, протоколы и отчеты на следующее:
  • аттестацию (испытания процессов, оборудования и систем;
  • монтаж и калибровку (поверку) оборудования;
  • передачу технологий;
  • техническое обслуживание, очистку и дезинфекцию;
  • обучение персонала по GMP и техническим предметам, одежде, соблюдение правил личной гигиены и порядка контроля эффективности обучения, с листами с подписями;
  • контроль окружающей среды;
  • борьбу с паразитами, насекомыми и другими животными;
  • рекламации;
  • отзывы продукции;
  • возвраты продукции;
  • контроль изменений;
  • расследование отклонений и несоответствий;
  • результаты внутренних аудитов и аудитов на соответствие GMP;
  • результаты аудитов поставщиков.
    1. На предприятии должны быть по эксплуатации основного производственного и контрольно- аналитического оборудования.
    2. Для основного или критического производственного, контроль-аналитического оборудования и производственных зон следует вести журналы с перечислением в хронологической последовательно- сти выполняемых в них работ, калибровке (поверке), обслуживанию, очистке или ремонту, в т. ч. с ука-
  • в предыдущей редакции правил GMP EC в данном пункте, подпункт h), в качестве примера замечаний ука- зывалось состояние упаковки (прим. разработчика стандарта).

занием дат, фамилий и инициалов, а также подписей лиц, проводивших эти операции.

    1. Следует вести ведомость всех документов системы обеспечения качества.

5. Производство

Основные принципы

Для получения продукции требуемого качества технологические операции следует выполнять согласно промышленному регламенту и соответствующим инструкциям, требованиям настоящего стандарта, нормативных документов и требованиям, установленным при регистрации лекарственного средства.

Общие положения

    1. Производственный процесс и его контроль должны осуществляться квалифицированным пер- соналом.
    2. Все операции с материалами и продукцией (например, приемка, карантин, отбор проб, хране- ние, маркировка, подготовка, приготовление, упаковка и отгрузка) должны выполняться согласно пись- менным инструкциям или методикам и, при необходимости, протоколироваться.
    3. Все поступающие материалы должны быть проверены на соответствие заказу. Тару и упаков- ку следует очищать и маркировать.
    4. Факты повреждения тары и упаковки, которые могут оказать отрицательное влияние на каче- ство материалов, следует расследовать и протоколировать с последующим сообщением об этом в от- дел контроля качества.
    5. Поступающие материалы и произведенная готовая продукция должны немедленно поме- щаться в карантин, действующий по принципу раздельного хранения или за счет организационных мер, и содержаться в нем до получения разрешения на использование или отгрузку.
    6. Приемку промежуточной и нерасфасованной продукции проводят в соответствии с правила- ми, действующими для исходных материалов.
    7. Все материалы и продукцию следует хранить в соответствующих условиях, установленных производителем, в порядке, обеспечивающем разделение серий продукции и ее оборот на складе.
    8. Для гарантии отсутствия отклонений за допустимые пределы следует обеспечить контроль вы- хода (выпуска) продукции и количественное сопоставление его с данными промышленного регламента.
    9. Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными продуктами в одном и том же помещении при отсутствии защиты от риска перепутывания или перекре- стного загрязнения.
    10. Продукция и материалы должны быть защищены от микробного и других видов загрязнений на всех этапах производства.
    11. При работе с сухими материалами и продуктами необходимо принимать особые меры пре- досторожности по предотвращению образования и распространения пыли, особенно при работе с сильнодействующими и сенсибилизирующими веществами.
    12. В ходе выполнения технологического процесса на всех материалах, упаковках с нерасфасо- ванной продукцией, основном оборудовании и помещениях должны быть обозначения (маркировка) с указанием производимой продукции или материала, его дозировкой (при необходимости) и номера се- рии. При необходимости следует указывать стадию технологического процесса.
    13. Обозначения (маркировка) на упаковке, оборудовании или помещениях должны быть четки- ми, однозначными, установленной формы. Кроме применения буквенных обозначений рекомендуется использовать цветовую маркировку, указывающую статус продукции (например, «Карантин», «Приня- то», «Отклонено», «Чистое» и т. п.).
    14. Следует контролировать правильность соединения трубопроводов и другого оборудования, предназначенного для транспортирования продукции из одной зоны в другую.
    15. Отклонение от инструкций не допускается. При необходимости письменное разрешение на отклонение от инструкций должно быть получено от компетентных лиц и отдела контроля качества.
    16. В производственные помещения может входить только персонал, имеющий право доступа

в них.

Предотвращение перекрестного загрязнения при производстве

    1. Как правило, в помещениях и на оборудовании, предназначенных для производства лекар-

ственных средств, не допускается изготовление продукции немедицинского назначения, но при нали- чии обоснования, может быть разрешено, если приняты меры, предотвращающие перекрестные за- грязнения с лекарственными средствами, указанными ниже и в главе 3. Не опускается производство и/или хранение технических ядов, таких как пестициды (кроме используемых в производстве лекарст-

венных средств) гербицидов в зонах для производства и/или хранения лекарственных средств.

    1. Следует исключить возможность загрязнения исходных материалов или продуктов другими материалами или продуктами. В процессе производства риск случайного перекрестного загрязнения возникает при неконтролируемом выделении пыли, газов, испарений, аэрозолей, генные материалов или организмов из активных субстанций, других, чем исходные материалы и продукция в процессах и от остаточных загрязнений на оборудовании и одежде людей. Степень риска зависит от типа загряз- нения и продукта, подверженного загрязнению. Наиболее серьезными считаются перекрестные за- грязнения продукции, вводимой путем инъекции или в течение длительного времени. Однако загряз- нение любой продукции представляет риск для безопасности пациента в зависимости от природы и количества загрязнений.
    2. Перекрестные загрязнения следует предупреждать на стадии проектирования помещений и оборудования согласно главе 3. При этом следует должным образом разработать технологический процесс и предусмотреть все необходимые технические и организационные меры, включая эффек- тивные и воспроизводимые процессы очистки для предупреждения перекрестных загрязнений.
    3. Для оценки и контроля риска загрязнений в производстве лекарственных средств следует применять анализ рисков, который включает в себя оценку активности и токсичности. Следует также принять во внимание проектные решения и конструкцию оборудования, порядок эксплуатации, потоки (маршруты движения) персонала и материалов, микробиологические показатели, физико-химические характеристики активных субстанций, характеристики технологического процесса, процессов очистки и возможности аналитических методов по обнаружению остатков при их предельных величинах, ус- тановленных при анализе продукции. Результаты анализа рисков служат основой для принятия ре- шения о необходимости и масштаба специализации помещений и оборудования для производства продукта или группы продуктов. К этому может относиться специализация частей оборудования, вступающих в контакт с продуктом, или специализация всего производства. Может быть предусмот- рено выполнение производственных операций в разделенных (выделенных) зонах в пределах одного многономенклатурного производства, при наличии обоснования.
    4. На основе анализа рисков следует принять решения о технических и организационных ме- рах по предупреждению перекрестных загрязнений. Эти меры могут включать, но не ограничиваться следующим:

Технические меры

  1. Специализированные производственные помещения и оборудование;
  2. Выделенные производственные зоны с отдельным технологическим оборудование и от- дельными системами отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха. Может оказаться целе- сообразным изолировать отдельные системы от используемых в других зонах;
  3. Проектирование производственных процессов, помещений и оборудования с условием све- дения к минимуму возможности перекрестных загрязнений при производстве, техническом обслужи- вании и очистке;
  4. Использование «закрытых систем» в производстве и передаче материалов (продукции) ме- жду единицами оборудования;
  5. Использование систем с физическими барьерами, включая изоляторы;
  6. Удаление пыли из зон вблизи источника загрязнений за счет местных вытяжек;
  7. Специализация оборудования, частей, контактирующих с продуктом или специализация от- дельных трудно поддающихся очистке частей (например, фильтров), специализация инструментов для обслуживания;
  8. Использование одноразовых технологий;
  9. Использование оборудования, конструкция которого предусматривает легкость очистки;
  10. Организация воздушных шлюзов и каскадов с перепадам давления для ограничения распро- странения загрязнений за пределы определенных зон;
  11. Сведение к минимуму риска загрязнений, вызываемых рециркуляций воздуха, поступлением не подготовленного или недостаточно подготовленного воздуха;
  12. Использование автоматических систем очистки на месте с подтвержденной эффективностью;
  13. В обычных зонах для мойки разделение зон мойки, сушки и хранения оборудования.

Организационные меры

  1. Специализация целых производств (помещений и оборудования) или выделение зон с раз- делением циклов производства во времени уборкой (очисткой) процессы которой аттестованы;
  2. Хранение специальной защитной одежды в пределах зон производства продукции с высоким риском перекрестного загрязнения;
  3. Проверка чистоты после каждого цикла производства, которая должна подтверждать эф- фективность принятых на основе анализа рисков мер по защите продукции с повышенным риском;
  4. В зависимости от риска загрязнений проверка чистоты поверхностей, не контактирующих с продуктом после их обработки, текущий контроль чистоты воздуха в производственных зонах и/или примыкающих зонах для подтверждения эффективности мер против аэрозольных загрязнений или

механического переноса загрязнений;

  1. Специальные меры по удалению отходов, загрязненной воды после мойки загрязненной одежды;
  2. Регистрация проливов, случайных событий или отклонений от документации;
  3. Разработка процессов очистки для помещений и оборудования так, чтобы сами эти процес- сы не приводили к перекрестным загрязнениям;
  4. Разработка форм подробных протоколов процессов очистки для подтверждения заверше- ния очистки в соответствии с утвержденными инструкциями и использование статусных этикеток, обозначающих проведение очистки, а оборудовании и в производственных зонах;
  5. Использование общих зон для мытья циклами;
  6. Контроль за поведением персонала для подтверждения эффективности обучения и соответ- ствия инструкциям.
    1. Следует периодически проверять эффективность мер по предотвращению перекрестного загрязнения в соответствии с утвержденными инструкциями.

Аттестация (испытания)

    1. Аттестация (испытания) направлена на повышение эффективности работы и проводится в соответствии с утвержденными методиками. Ее результаты должны быть оформлены документально.
    2. При утверждении нового промышленного регламента или метода производства следует проверять их пригодность для серийного производства. Должно быть подтверждено, что данный про- цесс, используемые материалы и оборудование позволяют постоянно производить продукцию тре- буемого качества.
    3. При существенных изменениях технологии, в т. ч. любых изменениях оборудования или материалов, способных влиять на качество продукции или воспроизводимость процесса, следует проводить аттестацию (испытания) соответствующих процессов.
    4. Для постоянного подтверждения достижения требуемых результатов следует периодиче- ски проводить повторную аттестацию (испытания) технологических процессов и методик.

Исходные материалы

    1. Выбор, аттестация, утверждение и контроль поставщиков исходных материалов, так же как закупка и приемка материалов должны оформляться документально и входить составной частью в фармацевтическую систему качества. Степень контроля должна соответствовать риску, связанному с конкретными материалами, учитывая их происхождение, процесс производства, сложность цепи по- ставки и конечное использование, для которого материал вводится в лекарственное средство. Сле- дует учитывать дополнительные данные о каждом поставщике и утверждении материалов. Зани- мающийся этим персонал должен иметь текущую информацию о поставщиках, цепи поставки и свя- занных с ними рисках. Исходные материалы следует закупать непосредственно у производителя, где это возможно.
    2. Требования к качеству исходных материалов, установленные производителем* должны быть рассмотрены и согласованы поставщиком. Необходимые вопросы, связанные с производством и контролем исходных материалов, в т. ч. работа с ними, маркировка, упаковка, и реализация, порядок предъявления рекламаций, отзывов и отклонений, должны быть оформлены документально в согла- шении о качестве или в спецификации.
    3. Для утверждения поставщиков активных субстанций и вспомогательных веществ и их кон- троля необходимо выполнить следующие требования:

Активные субстанции

Цепь поставки должна быть прослеживаемой. Следует оценить и периодически проверять рис- ки в последовательности от активной субстанции до готового лекарственного средства. Следует при- нять необходимые меры по снижению рисков для активных субстанций.

Следует вести и хранить документацию о цепи поставки и ее прослеживаемости для каждой ак- тивной субстанции (включая исходные материалы для субстанции).

Следует проводить аудит производителей и поставщиков активных субстанций для подтвер- ждения их соответствия требованиям правилам производства лекарственных средств (GMP) и прави- лам обращения лекарственных средств в сетях оптовой торговли (GDP). Держатель свидетельства о регистрации должен проверять это соответствие сам или с привлечением субъекта, действующего по его поручению согласно контракту. Для ветеринарных лекарственных средств аудит следует прово- дить на основе анализа рисков.

Аудит должен быть достаточной продолжительности и объема, чтобы дать полную и ясную оценку соответствия требованиям GMP. При его проведении следует оценить возможность перекре-

  • лекарственного средства (прим. разработчика стандарта).

стного загрязнения одних материалов другими на данной площадке. Отчет об аудите должен полно- стью отражать, что было сделано и обнаружено во время аудита с четким указанием всех отклоне- ний. Следует предпринять все предупреждающие и корректирующие действия.

Срои следующих аудитов следует определять на основе анализа рисков для процесса исходя из поддержания постоянного соответствия утвержденной цепи поставок установленным требованиям.

Вспомогательные вещества

Следует контролировать вспомогательные вещества и их производителей на основе результа- тов формализованного анализа рисков*.

    1. В каждой поставке исходных материалов следует проверять целостность тары, упаковки и средств контроля вскрытия, при необходимости, на соответствие накладной, заказу, маркировке по- ставщика и утвержденной спецификации производителя и поставщика, согласованной производите- лем лекарственного средства. Результаты контроля каждой приемки следует оформлять докумен- тально.
    2. Если поступившие материалы состоят из нескольких серий, то каждую серию следует рас- сматривать как независимую в отношении отбора проб, проведения испытаний и получения разреше- ния на использование.
    3. Исходные материалы, находящиеся на складе, должны быть маркированы соответствую- щим образом (5.13). Маркировка должна содержать, как минимум, следующую информацию:
  • обозначение исходного продукта и внутризаводской код;
  • номер серии, присвоенный при приемке;
  • статус материала (например, «Карантин», «Испытания», «Разрешено», «Отклонено» и т.п.);
  • срок годности или дату, после которой необходимо проведение повторного контроля.

Если складское хозяйство полностью оснащено компьютерами, указывать всю эту информацию в маркировке необязательно.

    1. Контроль подлинности содержимого каждой упаковки с исходными материалами регламен- тируется соответствующими инструкциями и методиками. Упаковки с нерасфасованной продукцией, из которых были отобраны пробы, должны иметь соответствующую маркировку (раздел 6).
    2. При производстве лекарственных средств могут использоваться только исходные мате- риалы с неистекшим сроком годности и допущенные отделом контроля качества.
    3. Производители готовых лекарственных средств несут ответственность за испытания ис- ходных материалов2 согласно регистрационному досье. Они могут использовать частично или полно- стью результаты испытаний производителей исходных материалов, но обязаны, как минимум, прово- дить тест на идентичность3 каждой серии в соответствии с приложением 8.
    4. При выполнении испытаний по контракту следует обосновать их допустимость с докумен- тальным оформлением, отразив выполнение следующих требований:
  1. Особое внимание следует уделить контролю процесса поставки (транспортированию, опто- вой торговле, хранению и отгрузке), в котором должны сохраняться характеристики качества исход- ных материалов и результаты контроля остаются действительными для поставляемого материала;
  2. Производитель лекарственного средства должен проводить аудиты самостоятельно или с по- мощью третьей стороны с определенными интервалами времени, основываясь на данных о риске у ор- ганизаций, проводящих испытания исходных материалов (включая отбор проб), чтобы подтвердить вы- полнение требований GMP, спецификаций и методов испытаний, приведенных регистрационном досье;
  3. Паспорт анализа, выполненного производителем или поставщиком исходного материала должен быть подписан лицом, имеющим на то право, достаточную квалификацию и опыт. Подпись удостоверяет, что каждая серия проверена на соответствие согласованной спецификации на продукт, если только это подтверждение на выполняется отдельно;
  4. Производитель лекарственного средства должен иметь опыт работы с производителем ис- ходного материала (включая работу через поставщика), включая оценку ранее полученных серий и истории соответствия до принятия решения о сокращении испытаний на своем производстве. Следу- ет учитывать любые изменения в производстве и методах испытаний;
  5. Производитель лекарственного средства должен также выполнять испытания полностью (сам или с помощью согласованной лаборатории, работающей по контракту) через определенные интервалы времени, основываясь на анализе рисков и сравнении с результатами, приведенными в паспорте анализа от производителя, чтобы проверить достоверность этих результатов. Если будут обнаружены расхождения, то нужно провести расследование и принять необходимые меры. В этом случае признание паспорта анализа от производителя материала или поставщика должно быть пре- кращено до выполнения этих мер.
  • В оригинале правил GMP EC “Guidelines on the formalised risk assessment for ascertaining the appropriate Good Manufacturing Practice for excipients of medicinal products for human use” (прим. Разработчика стандарта).

2 Аналогичный подход следует применять к упаковочным материалам согласно п. 5.45.

3 Тест на идентичность исходных материалов следует проводить в соответствии с методами и спецификациями в свидетельстве о регистрации (досье).

    1. Исходные материалы должны выдаваться только специально назначенными лицами в со- ответствии с письменной инструкцией, при этом должны взвешиваться только требуемые материалы и выполняться требования к точности взвешивания и отмеривания материалов в чистую и маркиро- ванную тару.
    2. Следует проводить независимую проверку каждого выданного вещества, его массы и объ- ема с документальным оформлением.
    3. Материалы, полученные для каждой серии, следует хранить в одном месте, которое долж- но быть четко обозначено.

Промежуточная и нерасфасованная продукция

    1. Перед началом любой технологической операции следует принять меры, гарантирующие чистоту производственной зоны и оборудования, отсутствие любых исходных материалов, продукции, остатков продукции или документации, не относящихся к данному процессу.
    2. Промежуточную и нерасфасованную продукцию следует хранить в надлежащих условиях.
    3. Критические процессы должны быть аттестованы (5.23–5.26).
    4. Выполнение всех необходимых операций по внутрипроизводственному контролю и кон- тролю окружающей среды должно быть оформлено документально.
    5. Следует регистрировать и расследовать все факты существенного отклонения выхода (ко- личества) продукции от ожидаемого.

Упаковочные материалы

    1. Выбор, аттестация, утверждение и контроль поставщиков первичных упаковочных и печат- ных материалов выполняется аналогично исходным материалам.
    2. Особое внимание следует уделять печатным материалам. Их следует хранить в безопас- ных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные материалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание. Разрешение на использование упаковочных материалов должно выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с утвержденной инструкцией.
    3. Каждой поставке или серии первичных упаковочных или печатных материалов должен быть присвоен номер или отличительный знак.
    4. Просроченные или непригодные к использованию первичные упаковочные или печатные материалы должны быть уничтожены с оформлением протокола.

Операции по упаковке

    1. При упаковке продукции должен быть сведен к минимуму риск перекрестного загрязнения, перепутывания или подмены. Не допускается упаковывать продукцию различных видов в непосред- ственной близости друг от друга при отсутствии физического разделения зон.
    2. Перед началом операций по упаковке следует убедиться в том, что рабочая зона, упако- вочные линии, печатные машины и другое оборудование находятся в чистом состоянии и не содер- жат материалов, продукции или документов, относящихся к предшествующей работе и не исполь- зующихся в текущем процессе. Очистка линии упаковки продукции должна проводиться по специаль- ным инструкциям.
    3. Наименование и номер серии упаковываемой продукции должны быть указаны на каждой линии или установке.
    4. При поступлении продукции и упаковочных материалов на участок упаковки следует про- верить их количество, подлинность и соответствие инструкциям по упаковке.
    5. Первичные упаковочные материалы перед началом операции наполнения должны быть чистыми. Особое внимание следует обратить на удаление любых загрязняющих веществ (осколков стекла, металлических частиц и пр.).
    6. После наполнения и укупоривания продукции ее маркировку следует выполнять как можно быстрее. Если это невозможно, то следует принять необходимые меры, предотвращающие перепу- тывание продукции или ошибочную маркировку.
    7. Правильность выполнения любых печатных операций (например, нанесения кодов или срока годности) при упаковке и после нее следует тщательно контролировать и оформлять докумен- тально. Особое внимание следует уделять ручной маркировке, которую следует повторно контроли- ровать через определенные интервалы времени.
    8. Особые меры предосторожности должны приниматься при использовании разрезанных этикеток и нанесении печати вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания печатного ма- териала рекомендуется использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток.
    9. Следует контролировать правильность работы электронных считывателей кодов, счетчи- ков этикеток и других подобных устройств.
    10. Маркировка упаковочных материалов, нанесенная с помощью печати или методом тисне- ния, должна быть отчетливой, устойчивой к воздействию света (выгоранию) и удалению.
    11. При контроле процесса упаковки продукции на линии следует проверять, как минимум, следующее:
  1. общий вид упаковки;
  2. комплектность упаковки;
  3. правильность использования упаковочных материалов для данной продукции;
  4. правильность нанесения печатных надписей;
  5. правильность работы устройств контроля на линии.

Не допускается возврат образцов продукции, отобранных с упаковочной линии, повторно на линию.

    1. Если при упаковке продукции возникли непредвиденные обстоятельства, она может быть возвращена в процесс только после специальной проверки, проведения расследования и с разреше- ния лица, имеющего соответствующие полномочия. Указанные действия должны быть оформлены в виде протоколов, которые следует хранить в установленном порядке.
    2. При существенном или необычном расхождении, установленном при сопоставлении коли- чества нерасфасованной продукции, печатных упаковочных материалов и количества единиц полу- ченной готовой продукции, следует провести расследование и установить причину этого расхождения до получения разрешения на реализацию данной продукции.
    3. После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным на них номером серии должны быть уничтожены с последующим составлением протоко- ла. Возврат на склад немаркированных упаковочных материалов следует производить в соответствии с утвержденной инструкцией.

Готовая продукция

    1. До выдачи разрешения на реализацию готовая продукция должна содержаться в каранти- не в условиях, установленных производителем.
    2. Порядок оценки качества готовой продукции и требования к документации, необходимые для получения разрешения на реализацию, приведены в разделе 6.
    3. После выдачи разрешения на реализацию готовая продукция должна храниться на складе готовой продукции в условиях, установленных производителем.

Отклоненные, повторно использованные и возвращенные материалы

    1. Отклоненные материалы и продукция должны иметь четкую маркировку и храниться раз- дельно в зонах с ограниченным доступом. Они подлежат возврату поставщику, переработке (если это допустимо) или уничтожению. Любые выполненные действия должны быть документально оформле- ны и утверждены лицами, имеющими соответствующие полномочия.
    2. Переработка отклоненной продукции допускается в исключительных случаях при условии отсутствия ухудшения качества готовой продукции и выполнения всех требований спецификаций и выполнении всех требований утвержденной инструкции, после оценки связанных с этим рисков. Пе- реработка должна быть оформлена протоколом.
    3. Повторное использование всей (или части) ранее произведенной серии продукции требуе- мого качества путем объединения ее с другой серией той же продукции на определенном этапе про- изводства допускается только после получения предварительного разрешения, подписанного ответ- ственными лицами. Повторное использование продукции допускается только после оценки возможно- го риска (в т. ч. его влияния на срок годности серии) по утвержденной инструкции с оформлением протокола.
    4. Необходимость дополнительного контроля готовой продукции, прошедшей переработку, или продукции, в которую была включена ранее изготовленная продукция, определяет отдел контро- ля качества.
    5. Возвращенная с рынка продукция, над которой был утрачен контроль со стороны произво- дителя, должна быть уничтожена, если не подтверждено соответствие ее качества установленным требованиям. Решение о повторной продаже, перемаркировке или повторном использовании в по- следующей серии может быть принято только после специального анализа, проведенного отделом контроля качества в соответствии с письменной инструкцией. При этом необходимо учитывать харак- тер продукции, ее предысторию и состояние, соблюдение специальных условий хранения и время, прошедшее с даты выпуска. При любых сомнениях в отношении качества продукции не допускается ее повторное использование или повторный выпуск, но допускается ее химическая переработка с це- лью регенерации активных ингредиентов. Все выполняемые действия должны быть оформлены до- кументально.

Прекращение выпуска продукции из-за ограничений в производстве

    1. Производитель должен сообщить держателю регистрационного досье о любых затрудне- ниях в процессе производства, которые могут привести к ограничениям на поставку. Это должно быть сделано своевременно, чтобы держатель регистрационного досье мог известить надзорные органы об ограничениях поставки в соответствии с установленными требованиями.

6. Контроль качества

Основные принципы

Данный раздел следует применять совместно со всеми относящимися к данному предмету пра- вил GMP.

Контроль качества включает в себя отбор проб, спецификации и проведение испытаний и про- верок, организацию работы, документирование и выдачу разрешений на реализацию так, чтобы были проведены все необходимые испытания и проверки и не допустить к использованию или реализации для продажи или снабжения до подтверждения их качества. Деятельность по контролю качества не ограничивается только работой лабораторий, а включает в себя также проведение исследований, проверок и участие в принятии любых решений, касающихся качества продукции. Основополагающим принципом контроля качества является его независимость от производственных подразделений.

Общие положения

    1. На каждом предприятии-изготовителе должен быть отдел контроля качества, независимый от других подразделений. Руководитель этого отдела должен иметь необходимый опыт и квалифика- цию. К отделу контроля качества относятся одна или несколько контрольных лабораторий. Для вы- полнения своих функций отдел должен быть обеспечен всеми необходимыми ресурсами.
    2. Основные обязанности начальника отдела контроля качества изложены в разделе 2. На от- дел возлагаются также обязанности по разработке, аттестации (испытаниям), внедрению всех инст- рукций (методик) по контролю качества; хранению контрольных и/или архивных образцов материалов и продукции, если предусмотрено; контролю правильности маркировки упаковок с материалами и продукцией; контролю стабильности продукции; участию в расследовании рекламаций, связанных с качеством продукции, и т. п. Все эти функции должны выполняться в соответствии с утвержденными инструкциями с оформлением протоколов (при необходимости).
    3. При оценке качества готовой продукции следует рассматривать все сопутствующие факто- ры, в т. ч. условия производства, результаты внутрипроизводственного контроля, анализ производст- венной документации (в т. ч. документации на упаковку), соответствие спецификациям на готовую продукцию и состояние окончательной упаковки готовой продукции.
    4. Сотрудники отдела контроля качества должны иметь доступ в производственные зоны для отбора проб и проведения анализов.

Организация работы контрольных лабораторий

    1. Помещения и оборудование контрольных лабораторий должны соответствовать общим и специальным требованиям, предъявляемым к зонам контроля качества (раздел 3). Как правило, не следует перемещать лабораторное оборудование между зонами с высоким риском случайного пере- крестного загрязнения. Это особенно относится к микробиологическим лабораториям, при организа- ции которых риск перекрестного загрязнения должен быть сведен к минимуму.
    2. Персонал, помещения и оборудование лабораторий должны соответствовать виду и объему производства. В отдельных случаях допускается использование сторонних лабораторий при условии выполнения ими требований, изложенных в разделе 7, и внесения соответствующих записей в прото- колы контроля качества.

Документация

    1. Документация контрольных лабораторий должна соответствовать требованиям, изложен- ным в разделе 4. К документации по контролю качества относятся:
  1. Спецификации;
  2. Методики отбора проб, испытаний, ведения протоколов (в т. ч. аналитические операционные листы и/или лабораторные журналы) и проведению проверок;
  3. Методики и протоколы проведения калибровки (поверки) приборов, инструкции и журналы технического обслуживания оборудования;
  4. Инструкции по расследованию случаев выхода за пределы спецификаций или за пределы тенденций;
  5. Аналитические отчеты и/или паспорта анализов;
  6. Результаты контроля сред (воздуха, воды и других сред);
  7. Протоколы аттестации (испытаний) аналитических методов, при необходимости.

Эта информация всегда должна быть готова к представлению в отдел контроля качества.

    1. Документация по контролю качества, относящаяся к протоколам серий продукции, должна храниться в соответствии с требованиями раздела 4).
    2. Для некоторых данных (например, результатов аналитических испытаний, выходов готовой продукции, параметров окружающей среды и т. п.) целесообразно хранить протоколы в виде, позво- ляющем оценивать тенденции изменения параметров. Случаи выхода за пределы спецификаций или тенденций должны регистрироваться и расследоваться.
    3. В дополнение к протоколам на серии продукции следует хранить в доступном виде и дру- гую первичную информацию (например, лабораторные журналы и/или протоколы).

Отбор проб

    1. Отбор проб должен проводиться в соответствии с утвержденными инструкциями, вклю- чающими в себя:
  1. методику отбора проб;
  2. перечень используемого оборудования;
  3. количество проб, которое должно быть отобрано;
  4. инструкции по разделению отобранной пробы на части (при необходимости);
  5. тип и характеристики тары для отбора проб;
  6. нанесение маркировки на тару с отобранными пробами;
  7. специальные меры предосторожности, особенно в отношении стерильных и опасных ве- ществ;
  8. условия хранения;
  9. инструкции по очистке и хранению оборудования для отбора проб.
    1. Отобранные контрольные образцы должны представлять собой представительную выбор- ку серии материалов или продукции. Возможен отбор проб, характеризующих критические стадии технологического процесса (например, его начало или окончание). План отбора проб должен быть обоснован с учетом анализа рисков.
    2. На маркировке тары с отобранными пробами должны быть указаны ее содержимое, даты отбора проб, а также обозначение упаковки, из которой эти пробы были отобраны. При обращении с тарой следует сводить к минимуму риск перепутывания и следует защищать пробы от отрицательно- го влияния условий хранения.
    3. Руководство по работе с контрольными и архивными образцами приведено в приложении 19.

Проведение испытаний

    1. Аналитические методики должны быть аттестованы*. Если лаборатория использует не атте- стованный первоначально метод, должна проверить его соответствие требованиям (аттестовать). Все испытания, указанные в регистрационном досье, должны быть проведены в соответствии с утвержден- ными методиками.
    2. Полученные результаты испытаний должны быть оформлены документально. Следует про- верить все данные о параметрах, которые относятся к качеству или являются критическим и оценить тенденцию, убедившись, что они соответствуют друг другу. Все расчеты следует тщательно проверять.
    3. Проведенные испытания следует оформлять документально с указанием, как минимум:
  1. Наименования материала или продукции и, при необходимости, лекарственной формы;
  2. Номера серии и, при необходимости, наименования производителя и/или поставщика;
  3. Ссылки на соответствующие спецификации и методики испытаний;
  4. Результатов испытаний, в т. ч. наблюдения, вычисления и ссылки на все паспорта анализов;
  5. Даты проведения испытаний;
  6. Фамилий и инициалов лиц, проводивших испытание;
  7. Фамилий и инициалов лиц, подтвердивших проведение испытаний и результаты вычисле- ний, если требуется;
  8. Четкого заключения о выдаче разрешения или отклонении продукции (или другого решения о статусе продукции), даты и подписи ответственного лица;
  9. Перечня используемого оборудования.
    1. Все операции по внутрипроизводственному контролю, в т. ч. операции, выполняемые ли- цами, непосредственно работающими в производственных зонах, должны проводиться в соответст- вии с методиками, утвержденными отделом контроля качества, а их результаты должны быть оформ- лены документально.
    2. Особое внимание следует уделять качеству лабораторных реактивов, титрованных рас- творов, мерной лабораторной посуды, стандартных образцов и питательных сред. Их приготовление и подготовка должны соответствовать требованиям инструкций, утвержденных в установленном порядке.

*За исключением методов, установленных нормативными документами (прим. разработчика стандарта)

Степень контроля должна соответствовать их назначению и имеющимся данным о стабильности.

    1. Стандартные образцы должны соответствовать своему назначению. Подтверждение этому должно быть дано ясно и оформлено документально. Предпочтительно использовать в качестве пер- вичного стандартного образа фармакопейный стандартный образец из официально признанного ис- точника, если иное не является полностью обоснованным (допускается использование вторичных стандартов, если показана и задокументирована их прослеживаемость до первичного стандарта).
    2. Лабораторные реактивы, растворы, стандартные образцы и питательные среды, должны иметь маркировку с указанием даты приготовления и с подписями исполнителей. На этикетке должен быть указан срок годности реактивов, питательных сред и специфические условия их хранения. Для титрованных растворов следует указывать дату последнего установления титра и соответствующий поправочный коэффициент.
    3. При необходимости на таре следует указывать дату получения каждого вещества, исполь- зуемого для проведения испытаний (например, реактивов и стандартных образцов) с соответствую- щими инструкциями по их использованию и хранению. В некоторых случаях после получения или пе- ред использованием реактива может возникнуть необходимость проведения его испытания на под- линность и/или другого испытания.
    4. Питательные среды следует готовить в соответствии требованиями производителя, если иное не является научно обоснованным.
    5. Использованные микробиологические среды и споры следует инактивировать в соответст- вии с инструкцией и утилизировать с соблюдением мер предосторожности от перекрестных загрязне- ний и образования остатков. Сок хранения питательных сред до использования должен быть обосно- ван и документирован.
    6. Животных, используемых для контроля компонентов, материалов или продукции, следует, при необходимости, помещать в карантин перед началом работы с ними. Уход за животными и кон- троль за ними должны быть организованы так, чтобы обеспечить их пригодность к использованию по назначению. Животные должны быть маркированы, а истории работы с ними должны быть оформле- ны документально.

Программа последующих испытаний стабильности

    1. После реализации лекарственного средства следует систематически проводить испытания его стабильности по программе, позволяющей обнаруживать любые изменения, имеющие отношение к стабильности (например, изменение уровня примесей или профиля растворения) в соответствии с рецептурой реализованного продукта.
    2. Целью программы последующих испытаний стабильности является контроль самого про- дукта в течение его срока годности и установление того, что продукт соответствует (может быть при- знан соответствующим) спецификации при условиях хранения, указанных в маркировке.
    3. Вышеуказанные требования относятся, главным образом, к готовым лекарственным сред- ствам в упаковке, предназначенной для продажи, но следует также обратить внимание на включение в методику нерасфасованной продукции. Например, если нерасфасованную продукцию хранят дли- тельное время до упаковки и/или передачи с производственного участка на участок упаковки, то сле- дует изучить и оценить влияние этого фактора на стабильность готовой продукции при соответст- вующих параметрах окружающей среды. Более того, следует обратить внимание на промежуточную продукцию, которая хранится и используется в течение длительного периода. Исследование ста- бильности переработанных продуктов проводят при разработке лекарственного средства, последую- щего контроля стабильности такого продукта не требуется. Однако, при необходимости, может про- водиться контроль стабильности переработанного продукта.
    4. Программа последующих испытаний стабильности должна быть оформлена в докумен- тальном виде согласно общим правилам раздела 4, части 1, а результаты работы оформлены в виде отчета. Оборудование, используемое для последующих испытаний стабильности (в т. ч. камеры для контроля стабильности), должно быть аттестовано и обслуживаться в соответствии с общими прави- лами раздела 3, части I и приложения 15.
    5. Отчет о работе по программе последующих испытаний стабильности должен включать в себя весь период до истечения срока годности продукции и содержать следующие данные (но не ог- раничиваться ими):

i) номера серий для различных показателей эффективности и размеров серий, если требуется;

  1. данные о физических, химических, микробиологических и биологических методах испытаний;
  2. критерии приемлемости;
  3. ссылки на методы испытаний;
  4. описание упаковки и системы укупоривания;
  5. периодичность испытаний (сроки);
  6. описание условий хранения (следует использовать стандартные условия ICH* при длитель- ных испытаниях, соответствующих данным маркировки);
  7. другие показатели, относящиеся к данному лекарственному средству.
    1. Отчет о работе по программе последующих испытаний стабильности может отличаться от отчета о первоначальном длительном испытании стабильности, прилагаемому к регистрационному досье. Эти отличия должны быть обоснованы и указаны в отчете (например, периодичность контроля или проведение его в соответствии с рекомендациями ICH).
    2. Число серий и периодичность испытаний должны обеспечивать достаточный объем дан- ных для проведения анализа тенденций изменения. Если не указано иное, то в программу испытаний стабильности следует включить не менее одной серии произведенной продукции за год для каждого значения эффективности и вида первичной упаковки (если они различаются). Исключением являются случаи, когда в течение года данный продукт не выпускался. Для продуктов, последующие испытания стабильности которых требуют использования животных и не существует альтернативного аттесто- ванного метода, периодичность контроля может быть установлена с использованием анализа рисков. При наличии в отчете обоснования может использоваться принцип исключения из рассмотрения и построения матриц.
    3. В некоторых случаях в последующие испытания стабильности следует включать дополни- тельные серии. Например, последующие испытания стабильности следует проводить после любых существенных изменений или существенных отклонений в технологическом процессе или упаковке. Это же относится и к любым операциям по повторной обработке, переработке или регенерации.
    4. Результаты последующих испытаний стабильности должны быть доступны руководящим работникам, особенно уполномоченному лицу (лицам). Если последующие испытания стабильности проводят не на месте производства нерасфасованной или готовой продукции, то между участвующи- ми сторонами должно быть оформлено письменное соглашение. Результаты последующих испыта- ний стабильности должны находиться на месте производства для представления надзорным органам.
    5. Следует анализировать случаи выхода за пределы спецификации и существенные не- обычные тенденции. Любой подтвержденный выход за пределы спецификации или существенные негативные тенденции должны доводиться до сведения надзорных органов. Возможные решения в отношении выпущенных на рынок серий продукции следует принимать в соответствии с разделом 8, часть I по согласованию с надзорными органами.
    6. Следует документально оформлять и дополнять заключения по всем полученным данным, включая промежуточные выводы. Указанное заключение следует периодически рассматривать.

Порядок передачи методов испытаний

    1. До передачи метода испытаний передающая стороны должна проверить соответствие ме- тода испытаний методу, указанному в свидетельстве о регистрации или соответствующему техниче- скому досье. Следует периодически рассматривать данные об аттестации метода испытаний, чтобы убедиться в их соответствии действующим требованиям руководств ICH/VICH. При наличии пробелов следует провести дополнительный анализ с его документальным оформлением, чтобы установить необходимость в дополнительной аттестации до начала передачи методики.
    2. Передача аналитического метода от одной лаборатории (передающей) другой (прини- мающей) должна быть оформлена протоколом.
    3. Протокол передачи должен включать следующие пункты (но может не ограничиваться ими):
  1. Наименование (обозначение) испытания и передаваемого метода испытаний;
  2. Дополнительные требования к обучению;
  3. Стандарты и испытуемые образцы;
  4. Специальные требования к транспортированию и хранению испытуемых материалов;
  5. Критерии приемлемости, которые должны основываться на последних результатах аттеста- ции метода с учетом требований ICH/VICH.
    1. Следует рассмотреть отклонения от протокола передачи до завершения передачи методи- ки. Отчет о передаче методики должен содержать сравнение результатов процесса и указывать, в каких вопросах требуется провести дополнительную аттестацию метода, если требуется.
    2. При передаче метода испытаний следует учесть специальные требования других норма- тивных документов, если необходимо (например, к спектроскопии в ближней инфракрасной области).

* ICH – International Conference for Harmonization (Международная конференция по гармонизации). Здесь и далее по тексту (прим. разработчика стандарта).

7. Работа по контрактам на производство продукции и проведение анализов

Основные принципы

Во избежание разночтений, способных привести к ухудшению качества продукции или выпол- нения работ, следует тщательно составлять, согласовывать и контролировать выполнение контрак- тов на производство продукции и проведение анализов. Контракт между Заказчиком и Исполнителем должен быть оформлен в письменном виде с указанием четко определенных обязанностей каждой из сторон. В системе обеспечения качества Заказчика должен быть установлен порядок действий и от- ветственность уполномоченного лица за выдачу разрешения на реализацию каждой серии продукции.

П р и м е ч а н и е – Настоящий раздел рассматривает только ответственность производителей за выпол- нение требований настоящего стандарта, регистрационного досье и действующего законодательства.

Общие положения

    1. Контракт должен быть оформлен в письменном виде и должен включать в себя перечень производственных операций и/или анализов, выполняемых на основании положений контракта, и проводимых технических мероприятий.
    2. Выполнение контракта на производство и/или проведение анализов, в т. ч. с учетом пред- ложенных изменений технического или другого характера, должно соответствовать требованиям нормативных документов на производство и требованиям регистрационного досье.
    3. Если держатель свидетельства о регистрации и производитель не являются одним и тем же лицом, то следует предусмотреть меры согласно принципам данного раздела.

Заказчик

    1. Фармацевтическая система качества Заказчика должна предусматривать контроль и про- верку любой деятельности, переданной для выполнения другому лицу. Заказчик несет ответствен- ность за оценку компетентности данного лица и его способность выполнить контроль работ по кон- тракту, регламентируя его необходимыми мерами. К этим мерам относятся принципы анализа рисков и приведенные ниже требования:
    2. Заказчик несет ответственность за оценку До заключения контракта Заказчик правомочно- сти, способности и компетентности Исполнителя выполнить работы по контракту. Заказчик также не- сет ответственность, посредством контракта за выполнение требований GMP согласно настоящему стандарту.
    3. Заказчик предоставляет Исполнителю информацию, необходимую для выполнения преду- смотренных в контракте работ в соответствии с регистрационным досье и требований законодатель- ства. Заказчик должен убедиться в том, что Исполнитель обладает полной информацией о факторах, связанных с продукцией или работой, выполняемой по контракту, и представляющих опасность для его помещений, оборудования, персонала, других материалов или другой продукции.
    4. Заказчик должен контролировать и рассматривать работу Исполнителя и его деятельность по установлению необходимости изменений и их реализации.
    5. Заказчик несет ответственность за рассмотрение и оценку протоколов и результатов рабо- ты, относящихся к контракту. Он также должен убедиться сам или на основе подтверждения уполно- моченного лица Исполнителя о том, что вся продукция и материалы, поставленные ему Исполните- лем, произведены в соответствии правилами GMP и регистрационным досье.

Исполнитель

    1. Исполнитель должен иметь соответствующие помещения, оборудование, знания, опыт и компетентный персонал для надлежащего выполнения контракта.
    2. Исполнитель должен гарантировать пригодность получаемых им материалов, продукции и информации для использования по назначению.
    3. Исполнитель не должен привлекать третью сторону для выполнения работ, порученных ему по контракту, без предварительного рассмотрения и согласования с Заказчиком. При заключении соглашения между Исполнителем и третьей стороной должна быть обеспечена гарантия того, что информация, включая касающуюся оценки способности третьей стороны выполнить взятые не себя обязательства будут одинаково доступны первоначальному Заказчику и Исполнителю по контракту.
    4. Исполнитель не должен предпринимать действия, на которые он не уполномочен, за рам- ками контракта, способные оказать отрицательное влияние на качество работ для Заказчика.
    5. Исполнитель должен понимать, что работы по контракту, включая проведение анализов, могут явиться предметом проверки надзорными органами.

Контракт

    1. Контракт заключается между Заказчиком и Исполнителем. В контракте должны быть ука- заны ответственность сторон за производство и контроль продукции и порядок их общения. Техниче- ские аспекты контракта должны быть составлены компетентными лицами, обладающими соответст- вующими знаниями в области действия контракта и требований настоящего стандарта. Все действия по выполнению контракта должны соответствовать законодательству и требованиям, установленным при государственной регистрации лекарственного средства, и быть согласованы сторонами.
    2. В контракте должны быть четко указано, кто выполняет каждый пункт контракта, например, обучение, передачу технологии, цепь поставки, заключение субконтрактов, качество и приобретение материалов, испытания и выпуск материалов, производство и контроль качества (включая внутри- производственный контроль, отбор проб и проведение анализов).
    3. Вся документация, относящаяся к выполнению работ по контракту, например, на произ- водство, проведение анализов и реализацию, стандартные образцы, должны храниться или быть доступны Заказчику. Любые документы, относящиеся к контролю качества продукции должны, в слу- чае получения рекламаций или данных о возможном дефекте или для расследования в случае пред- полагаемой фальсификации продукции должны быть доступны Заказчику. Это должно быть отражено в инструкциях Заказчика.
    4. В контракте должно быть предусмотрено право Заказчика на аудит выполнения работ по контракту Исполнителем или субъектов, выполняющих работы по субконтракту и ранее взаимно со- гласованных.

8. Рекламации и отзыв продукции

Общие положения

С целью защиты здоровья человека и животных должна быть организована система с необхо- димой документацией для регистрации, оценки, расследований (рассмотрения) рекламаций, включая возможные дефекты, и, если требуется, быстрый и эффективный отзыв продукции для человека или животных и лекарственных средств для исследований из сети реализации. Следует применять прин- ципы анализа рисков к оценке и расследованиям дефектов и принятию решений по отзыву продукции, корректирующим и предупреждающим действиям и другим снижающим риск мерам. Руководство по применению этих принципов дано в разделе 1.

Надзорные органы должны быть своевременно извещены о подтвержденном дефекте (в произ- водстве, при изменениях свойств продукции, обнаружении фальсификации, несоответствия регист- рационному досье или спецификации или другой серьезной проблемы с качеством) лекарственного средства или лекарственного средства для исследований, которые могут привести к отзыву продук- ции или необычному ограничению на реализацию. Если обнаружено несоответствие находящейся на рынке продукции регистрационному досье, то нет требования извещать надзорный орган, если сте- пень несоответствия находится в пределах ограничений, установленных приложением 16 для дейст- вий при незапланированных отклонениях.

При работе по контракту в контракте должны быть указаны роль и ответственность производи- теля, держателя регистрационного досье и/или спонсора или третьей стороны в отношении оценки, принятия решения, распространения информации и применения действий по снижению риска в от- ношении дефектной продукции. Руководство по работе по контрактам дано в разделе 7. В таких кон- трактах должен быть предусмотрен порядок оповещения ответственных лиц каждой стороны для принятия мер в отношении дефекта и отзыва продукции.

Персонал и организация

    1. На предприятии должен быть персонал, имеющий достаточную квалификацию и опыт, кото- рый отвечает за работу с рекламациями и расследование дефектов и принимающий решения о свя- занных с ними мерах, включая отзыв продукции. Эти лица должны быть независимы от подразделе- ний реализации и маркетинга. Если в число этих сотрудников не входит уполномоченное лицо, отве- чающее за выпуск рассматриваемой серии (серий) продукции, то оно должно быть официально и без задержек извещено обо всех расследованиях и отзывах продукции.
    2. Предприятие должно располагать квалифицированным персоналом и ресурсами для обра- щения, оценки, расследований (рассмотрения) рекламаций и дефектов и принятию мер по снижению риска. Следует располагать квалифицированным персоналом и ресурсами для взаимодействия с компетентными органами.
    3. Следует привлекать специалистов разных направлений, включая подготовленный персонал по обеспечению качества.
    4. Если рассмотрение рекламаций и дефектов проводится на предприятии централизованно,

то следует документально определить роли других сторон. Центральный персонал не должен допус- кать задержек в данной работе.

Инструкции по работе и расследованию рекламаций, включая возможные де- фекты качества

    1. Должны быть письменные инструкции по действиям в случае поступления рекламации. Все рекламации должны документироваться и оцениваться на предмет наличия возможного дефекта или другого фактора.
    2. Следует обратить особое внимание на то, не является ли рекламация или возможный де- фект признаком фальсификации.
    3. Поскольку не все рекламации, получаемые предприятием, могут действительно быть связа- ны с дефектом, следует вести отдельную документацию на такие рекламации и ставить в известность о них лиц, отвечающих за расследования с целью установления возможных отрицательных событий.
    4. Должны быть по анализу качества серии лекарственного средства для расследования воз- можного отрицательного события, при поступлении соответствующего запроса.
    5. Инструкция по расследованию дефекта должны включать:
  1. Описание дефекта;
  2. Определение масштаба дефекта. Проверка или испытания контрольных и/или архивных об- разцов и, в некоторых случаях, анализ протоколов серии, документации о выпуске и реализации се- рии (особенно для чувствительной к температуре продукции);
  3. Указание на необходимость запроса образца или возврата продукции от подавшего рекла- мацию лица и, если образец представлен, его оценку;
  4. Оценку риска от дефекта исходя из его тяжести и масштаба;
  5. Принятие решения с учетом необходимости снижения риска в сети реализации, например, об отзыве серии или другие действия;
  6. Оценка влияния отзыва продукции на ее доступность на рынке для людей или животных и необходимости извещения надзорных органов о таком влиянии;
  7. Внешние и внутренние взаимодействия, которые следует осуществить в отношении дефек- та и его расследования;
  8. Указание на вероятную причину дефекта;
  9. Необходимость в определении и принятии корректирующих и предупреждающих действий (САРА) и оценки их эффективности.

Расследование и принятие решения

    1. Следует документально оформить информацию о возможном дефекте, включая все пер- вичные данные. Следует оценить достоверность информации и масштаб дефектов в соответствии принципами анализа рисков в качестве поддержки решений в отношении расследований и действий. Результаты следует оформить документально.
    2. Если в серии обнаружен дефект или есть подозрение о нем, то следует рассмотреть во- прос о проверке других серий, в некоторых случаях, другой продукции на предмет наличия в них де- фектов. В отношении серий, которые могут сдержать части дефектных серий, должно быть проведено расследование.
    3. Расследование дефектов должно включать анализ прежних отчетов о дефектах или другой относящейся к предмету информации с целью обнаружения специфических или повторяющихся про- блем, требующих внимания или возможных действий со стороны надзорных органов.
    4. Решения, принимаемые в ходе расследования дефекта и после него должны отражать уровень риска, вызываемого дефектом, а также серьезность любого несоответствия требованиям свидетельства о регистрации, спецификации на продукцию или правилам GMP. Такие решения долж- ны приниматься своевременно, чтобы гарантировать безопасность пациента или животного с учетом риска, представляемого такими факторами.
    5. Полная информация о природе и масштабах дефекта не всегда может быть известна на ранних стадиях расследования. В связи с этим процесс принятия решения должен включать действия по снижению риска на соответствующем этапе расследования. Все решения, принимаемые в связи с дефектом меры должны оформляться документально.
    6. Производитель должен своевременно извещать надзорный орган, выдавший свидетельст- во о регистрации, спонсора и все имеющие отношения к вопросу компетентные органы в случаях, ко- гда дефект может привести отзыву продукции или ненормальному ограничению в ее применении.

Поиск причин дефекта и предупреждающие и корректирующие действия

    1. При расследовании дефекта следует найти его причину. Если истинную причину найти не удается, то следует установить наиболее вероятную причину и провести их анализ.
    2. Если причиной дефекта является установлена ошибка человека или есть подозрение на нее, то это должно быть формально обосновано и следует выполнить анализ процесса, документа- ции, системных ошибок или проблем на предмет наличия упущений.
    3. Следует определить и предпринять корректирующие и предупреждающие действия (СА- РА) в отношении дефекта. Следует контролировать и оценивать эффективность этих действий.
    4. Следует регулярно рассматривать документацию о дефектах на предмет и выполнять ана- лиз тенденций для обнаружения специфических или повторяющихся проблем, требующих внимания.

Отзывы продукции и другие действия по снижению риска

    1. На предприятии должны письменные инструкции по отзывам продукции или принятию дру- гих мер по снижению риска, которые должны регулярно оцениваться и пересматриваться, при необ- ходимости.
    2. После отгрузки продукции любое изъятие его из сети реализации из-за дефекта должно рассматриваться как отзыв (это не распространяется на изъятие или возврат образов продукции из сети реализации для проведения исследований или подготовке отчета в связи с дефектом.
    3. Отзыв продукции должен осуществляться оперативно и в любое время. В некоторых слу- чаях отзыв может потребоваться для защит здоровья человека или животных до выяснения причины дефекта и получения полных данных о нем.
    4. Документация по отгрузке серии продукции должна быть доступной для лица (лиц), ответ- ственного(ых) за отзыв продукции, и содержать достаточную информацию об оптовых покупателях и прямых заказчиках (адреса, номера телефонов/факсов в рабочее и в нерабочее время, номера серий и объемы поставок), экспортных поставках и поставках образцов лекарственных средств.
    5. В случае лекарственных средств для исследований должны быть идентифицированы все места проведения испытаний с указанием стран. Если для лекарственного средства для исследова- ний выдано разрешение на применение, то его производитель совместно со спонсором должен по- ставить в известность держателя этого разрешения о любых дефектах, относящихся этому продукту. Спонсор должен немедленно принять меры к снятию маскировки маскированной продукции и ее от- зыву, при необходимости.
    6. Следует, если требуется, провести консультации с компетентными органами о порядке от- зыва, учитывая возможный риск для здоровья человека или животных и любые последствия, вызван- ные отзывом. Следует также информировать компетентные органы в случаях, когда не предусматри- вался отзыв дефектной серии ввиду истечения срока годности (например, для продукции с коротким сроком годности).
    7. Компетентные органы стран, куда могла быть направлена продукция, должны быть зара- нее информированы о намерении отзывать продукцию. В каждом серьезном случае (например, когда возможный дефект может вызвать последствия для здоровья человека или животного), могут потре- боваться быстрые действия по снижению риска (например, отзыв продукции) до извещения компе- тентного органа. По возможности следует принять меры по их выполнению с указанным компетент- ным органом.
    8. Следует учесть последствия, к которым может привести предлагаемый отзыв продукции с рынка и, если они возможны, то разработать специфические меры по снижению риска на рынке и рассмотрены с компетентным органом. Учитывая во внимание использование продукта в терапевти- ческих целях, следует оценить риск прекращения его выпуска, если для продукта нет разрешенной альтернативы, до принятия решения о таких мерах по снижению риска как отзыв продукции. Любые решения не принимать меры по снижению риска, которое в другом случае потребовались бы, следует заранее согласовать с компетентным органом.
    9. На отозванной продукции должна быть соответствующая маркировка. Отозванную продук- цию следует хранить в надежно изолированных зонах до принятия решения в отношении ее. Место нахождения всех отозванных серий должно быть оформлено документально. Обоснование решения о переработке отозванной продукции должно быть документировано и рассмотрено соответствующим компетентным органом. Следует также учесть оставшийся срок хранения переработанной серии, ко- торую предполагается реализовать.
    10. Последовательность действий при отзыве продукции должна быть оформлена докумен- тально. Окончательный отчет должен содержать баланс между количеством поставленной и отозван- ной продукции.
    11. Эффективность мероприятий по отзыву продукции следует регулярно анализировать и подтверждать ее неизменность. Такие оценки следует проводить как в рабочее, так и нерабочее вре- мя, при этом следует учесть необходимость в проведении тренировочного отзыва.
    12. В дополнение к отзывам продукции существуют другие меры по снижению риска, которые могут быть применены к рискам, вызываемым дефектами. Такие меры могут включать рассылку пре- дупреждений специалистам, занятым в сфере здравоохранения, в отношении использования серий с возможными дефектами. Это следует рассматривать в индивидуальном порядке и обсуждать с ком-

петентными органами.

9. Самоинспекции

Общие положения

Самоинспекция (внутренний аудит) должна проводиться с целью проверки выполнения предпри- ятием требований настоящего стандарта и принятия необходимых мер по устранению недостатков.

    1. С целью обеспечения качества продукции вопросы, связанные с работой персонала, поме- щениями, оборудованием, документацией, производством, контролем качества и реализацией лекар- ственных средств, мероприятиями по работе с рекламациями и отзыву продукции, а также проведе- нию самоинспекций, должны регулярно рассматриваться в соответствии с утвержденной программой и принципами обеспечения качества.
    2. Самоинспекция должна проводиться независимо и тщательно специально назначенным со- трудником(ами), состоящим(ими) в штате предприятия. Может быть полезным проведение независи- мого аудита экспертами сторонних организаций.
    3. Результаты самоинспекций должны быть оформлены документально. Протоколы (отчеты), составленные по результатам самоинспекции, должны включать в себя всю полученную информацию и необходимые корректирующие действия (при необходимости). Действия, предпринимаемые по ре- зультатам проведенной самоинспекции, следует оформлять документально.

1. Введение

1.1 Цель

Данная часть стандарта (далее – руководство) распространяется на применение Правил GMP к производству активных фармацевтических субстанций (АФС) в соответствии с системой обеспечения качества. Она также направлена на обеспечения гарантии качества и чистоты АФС в соответствии с заданными требованиями.

Термин «производство» включает в себя все виды операций с АФС: приемку исходного сырья, производство, упаковку, переупаковку, маркировку, перемаркировку, контроль качества, выпуск продукции, хранение и реализацию, а также соответствующие меры контроля. Понятия «должен», «следует», применяемые в настоящем руководстве, указывают на рекомендации, выполнение которых предполагается, за исключением случаев, когда их выполнить невозможно или когда они могут быть модифицированы в соответствии с приложениями к настоящему стандарту или они могут быть заменены альтернативными действиями, по крайней мере, с эквивалентным уровнем обеспечения качества продукции.

Руководство не затрагивает вопросов безопасности персонала, занятого в производстве, и требований по защите окружающей среды. Производитель несет ответственность за безопасность персонала и окружающей среды в соответствии с законодательством.

Настоящее руководство не устанавливает требований, предъявляемых при регистрации (подаче заявки на регистрацию) АФС, и не заменяет требований Фармакопеи, не затрагивает полномочий соответствующих органов по установлению специфических требований к АФС для выдачи разрешения на реализацию/производство или применение лекарственных средств. Следует выполнять все требования, установленные при государственной регистрации АФС.

1.2 Область применения

Настоящее руководство устанавливает требования к производству АФС, используемых в лекарственных средствах для человека и животных. К производству стерильных АФС оно применимо только до стадии стерилизации. Стандарт не распространяется на процессы стерилизации и производство стерильных АФС в асептических условиях. Эти процессы следует проводить в соответствии с требованиями настоящего стандарта (в т. ч. приведенными в приложении 1) и других нормативных документов.

В случае производства средств против эктопаразитов для применения в ветеринарии могут использоваться другие нормативные документы, обеспечивающее выполнение требований к качеству.

Данное руководство не распространяется на производство цельной крови и плазмы, производных крови и плазмы (фракционирование плазмы), но распространяется на производство АФС, получаемых с использованием крови или плазмы в качестве исходных материалов.

Настоящее руководство не распространяется на производство нерасфасованных лекарственных средств, но распространяется на активные фармацевтические субстанции, относящиеся к приложениям 2–7 настоящего стандарта.

Раздел 17 содержит требования к сторонам, которые, в числе прочего, занимаются реализацией или хранением АФС и промежуточной продукции. Эти положения рассмотрены боее подробной в правилах оптовой торговли АФС для лекарственных средств, предназначенных для человека согласно статье 47 Директивы ЕС 2001/83/ЕС.

Раздел 19 руководства содержит требования, распространяющиеся только на производство АФС, используемых для получения лекарственных средств, предназначенных для клинических исследований.

Исходный материал для производства АФС – сырье, промежуточные продукты или другие АФС, используемые в производстве АФС и включаемые в АФС в качестве существенного структурного элемента. Исходный материал для производства АФС может быть продуктом (материалом), получаемым от одного или более поставщиков, или материалом, производимым на самом предприятии. Как правило, для производства АФС используются исходные материалы с конкретными химическими свойствами и структурой.

Производитель АФС должен определить и документально оформить стадию, с которой должно начинаться производство АФС из исходного сырья. Для процессов химического синтеза эта стадия определяется как стадия ввода исходных материалов в технологический процесс производства АФС. Для других процессов (ферментации, экстракции, очистки и пр.) данную стадию определяют с учетом конкретных особенностей производства. В таблице 1 приведены стадии производства различных АФС с выделением стадий, на которых исходный материал, как правило, вводится в технологический процесс.

Начиная с этой стадии, на данные промежуточные продукты и/или стадии производства АФС действуют правила данной части стандарта. Они включают в себя требования к аттестации (испытаниям) критических стадий технологического процесса, оказывающих влияние на качество АФС. В то же время выбор стадий технологического процесса для проведения аттестации (испытаний) не обязательно означает, что эти стадии являются критическими для качества АФС.

Требования настоящей части распространяются, как правило, на стадии, выделенные в таблице 1 серым фоном. Это не означает, что в процессе производства должны выполняться все стадии, указанные в данной таблице. Строгость следования требованиям GMP должна возрастать от ранних стадий производства АФС к завершающим стадиям технологического процесса, очистки и упаковки. Физическую обработку АФС, такую как грануляция, покрытие оболочкой или физическое изменение размера частиц (например, грубый и тонкий помол), следует проводить, по крайней мере, в соответствии с требованиями настоящего стандарта.

Таблица 1 – Применение руководства к производству АФС

Вид производства Стадии производства АФС, на которые распространяется данное руководство (выделены серым фоном)
Химический синтез Производство исходного материала для АФС Ввод исходного материала АФС в процесс Производство промежуточного продукта Выделение и очистка Физическая обработка и упаковка
АФС, выделенные из источников животного происхождения Получение (сбор) органа, жидкости или тканей Измельчение, смешивание и/или первоначальная обработка Ввод исходного материала АФС в процесс производства Выделение и очистка Физическая обработка и упаковка
АФС, выделенные из источников растительного происхождения Сбор растений Измельчение и первоначальная экстракция Ввод исходного материала АФС в процесс производства Выделение и очистка Физическая обработка и упаковка
Растительные экстракты, используемые в качестве АФС Сбор растений Измельчение и первоначальная экстракция Дальнейшая экстракция Физическая обработка и упаковка
АФС, состоящие из размельченных или растертых в порошок растений Сбор растений

и/или культивирование и сбор

Измельчение (растирание) Физическая обработка и упаковка
Биотехнология: ферментация/культура клеток Создание главного и рабочего банков клеток Поддерживание рабочего банка клеток Культура клеток и/или ферментация Выделение и очистка Физическая обработка и упаковка
«Классическая» ферментация для производства АФС Создание банка клеток Поддерживание банка клеток Ввод клеток в процесс ферментации Выделение и очистка Физическая обработка и упаковка
УСИЛЕНИЕ ТРЕБОВАНИЙ GMP →

Настоящий стандарт не распространяется на технологические стадии, предшествующие вводу исходных материалов для производства АФС в технологический процесс.

Термин «активная фармацевтическая субстанция» может использоваться наряду с термином

«активная субстанция». Термины и определения, приведенные в разделе 20 Части II относятся только к этой части. Ряд терминов определен в части I и должен использоваться в том же смысле, что и в Части I.

2. Обеспечение качества

2.1 Общие положения

    1. Ответственность за качество выпускаемого продукта несет весь персонал предприятияпроизводителя.
    2. На каждом предприятии следует разработать, документально оформить и внедрить систему обеспечения качества, которая предусматривает активное участие в ней руководителей предприятия и всего персонала, занятого в производстве.
    3. Система обеспечения качества охватывает организационную структуру, инструкции, методики, процессы и ресурсы, а также действия, необходимые для обеспечения гарантии соответствия АФС всем требованиям к качеству и чистоте. Деятельность, связанная с обеспечением качества,должна быть четко определена и документально оформлена.
    1. Подразделения (отделы, службы), ответственные за обеспечение качества и контроль качества, должны быть независимыми от производства. Эти функции могут выполнять отдельные подразделения по обеспечению и контролю качества либо быть возложены на одно лицо (группу лиц) в зависимости от объемов и структуры предприятия.
    2. Следует определить круг лиц, ответственных за выпуск промежуточных продуктов и АФС.
    3. Все действия по контролю качества следует оформлять документально непосредственно при их выполнении.
    4. Любые отклонения от принятых инструкций должны быть обоснованы и оформлены документально. Критические отклонения следует расследовать с необходимым документальным оформлением.
    5. Не допускается выпускать или использовать материалы до получения положительного заключения отдела(ов) качества, если не установлен специальный порядок, допускающий соответствующие отклонения (например, выпуск материалов, находящихся в карантине, по п. 10.20 настоящего руководства, или использование сырья или промежуточных продуктов, оценка качества которых еще не завершена).
    6. Следует разработать порядок своевременного извещения руководства предприятия о результатах инспекций, проводимых органами контроля и надзора, случаях серьезного нарушения требований настоящего стандарта, обнаружения несоответствия продукта и принятых мерах (претензиях к качеству продукции, отзывах продукции, заключениях инспекции и т.д.).
    7. Для надежного обеспечения качества следует разработать и применять систему качества, включающую настоящий стандарт (GMP), контроль качества и анализ рисков.

2.2 Анализ рисков для качества

    1. Анализ рисков является систематизированным процессом оценки, контроля, сопоставления и повторного рассмотрения рисков для качества АФС. Он может выполняться к в перспективном, так и ретроспективном плане.
    2. Система анализа рисков должна обеспечивать:
  • оценку рисков для качества, которая основана на научных знаниях и опыте работы с процессами и, в конечном итоге, на защиту пациента путем взаимодействия с потребителем АФС;
  • уровни усилий, формализации и документального оформления анализа рисков зависят от степени риска.

Примеры применения методов анализа рисков могут быть найдены, помимо прочего в Части III настоящего стандарта.

2.3 Функции и ответственность подразделений по обеспечению и контролю качества

    1. Деятельность подразделений по обеспечению и контролю качества распространяется на все аспекты качества.
    2. Подразделения по обеспечению и контролю качества должны рассматривать и согласовывать (утверждать) все документы, имеющие отношение к качеству продукции.
    3. Основные функции и ответственность этих независимых подразделений качества не могут быть переданы другим подразделениям или лицам. Функции и ответственность этой службы должны быть оформлены документально и включать в себя, по крайней мере, следующее:
  1. Выпуск или отзыв любых АФС. Выпуск или отзыв промежуточных продуктов, используемых вне зоны контроля предприятия-производителя.
  2. Разработку и ввод в действие системы выпуска или отзыва сырья, промежуточных продуктов, упаковочных и печатных материалов (материалов для маркировки).
  3. Проверки протоколов на серии готовой продукции и протоколов лабораторных анализов на критических стадиях технологического процесса до выпуска АФС в реализацию.
  4. Контроль за расследованием причин критических отклонений параметров от установленных значений с принятием необходимых мер.
  5. Согласование всех спецификаций и технологических инструкций по производству продукции.
  6. Согласование всех инструкций и методик по качеству промежуточных продуктов или АФС.
  7. Контроль проведения внутренних проверок (самоинспекций).
  8. Согласование производителей промежуточных продуктов и АФС, работающих по контракту.
  9. Согласование изменений, которые могут оказать влияние на промежуточные продукты и АФС.
  1. Рассмотрение и согласование протоколов и отчетов о проведении аттестации (испытаний).
  2. Контроль расследования претензий, связанных с качеством продукции, и принятия необходимых мер.
  1. Контроль своевременного выполнения технического обслуживания и калибровки (поверки) критического оборудования в соответствии с установленным порядком.
  2. Контроль проведения испытаний и оформления их результатов.
  3. Контроль (при необходимости) данных о стабильности АФС и/или промежуточных продуктов для обоснования даты их повторного контроля, срока годности и условий их хранения.
  4. Составление отчетов о качестве продукции (подраздел 2.5 настоящего руководства).

2.4 Функции и ответственность производственных подразделений

Функции и ответственность производственных подразделений должны быть оформлены документально и включать в себя, по крайней мере, следующее:

  1. Разработку, пересмотр и согласование (утверждение) инструкций по производству промежуточных продуктов и/или АФС, а также обеспечение инструкциями всех причастных подразделений и исполнителей в соответствии с утвержденной инструкцией.
  2. Производство АФС и, при необходимости, промежуточных продуктов в соответствии с утвержденными инструкциями.
  3. Рассмотрение всех протоколов производства серии продукции и подтверждение их полноты и правильности оформления (подписания) в установленном порядке.
  4. Контроль проведения анализа всех отклонений в процессе производства и расследований критических отклонений с соответствующим документальным оформлением.
  5. Контроль чистоты производственных помещений и, при необходимости, их дезинфекции.
  6. Контроль выполнения необходимых калибровок (поверок) и хранения протоколов калибровки.
  7. Контроль содержания помещений и оборудования в надлежащем состоянии и хранения соответствующих протоколов.
  8. Контроль ведения и согласования (утверждения) протоколов и отчетов аттестации (испытаний) оборудования и процессов.
  9. Оценка предлагаемых изменений в продукции, технологическом процессе или оборудовании.
  10. Контроль проведения аттестации новых и, при необходимости, модернизированных помещений и оборудования.

2.5 Внутренние аудиты (самоинспекции)

    1. Для подтверждения соответствия производства АФС требованиям настоящего стандарта следует регулярно проводить внутренние аудиты согласно утвержденному графику.
    2. Результаты аудита и последующие корректирующие действия следует оформлять документально и представлять руководству предприятия. Действия по результатам аудита следует выполнять своевременно и надлежащим образом.

2.6 Анализ качества продукции

    1. Для подтверждения постоянного соответствия технологического процесса установленным требованиям следует регулярно проводить анализ качества АФС. Такой анализ следует проводить, как правило, ежегодно с последующим документальным оформлением. Отчет о проведении анализа качества продукции должен включать в себя, по крайней мере, следующее:
  • рассмотрение результатов внутрипроизводственного контроля и испытаний АФС по критическим параметрам;
  • анализ данных о всех сериях продукции, качество которых не соответствовало установленным требованиям;
  • анализ всех существенных отклонений в технологическом процессе и результаты расследования их причин;
  • рассмотрение всех изменений, внесенных в технологический процесс или аналитические методы;
  • рассмотрение результатов контроля стабильности;
  • анализ всех претензий, возвратов и отзывов, связанных с качеством продукции;
  • анализ эффективности всех корректирующих действий.
    1. Следует оценивать результаты анализа и принять решение о необходимости принятия соответствующих мер или повторной аттестации (испытаний). Обоснование необходимости этих мер должно быть оформлено документально. Указанные меры должны быть выполнены своевременно и надлежащим образом.

3. Персонал

3.1 Квалификация персонала

    1. Производство должно быть укомплектовано необходимым числом сотрудников, имеющих соответствующее образование, прошедших обучение и/или имеющих достаточный опыт для работы в производстве АФС и промежуточных продуктов.
    2. Ответственность и обязанности всех сотрудников, работающих в производстве АФС и промежуточных продуктов, должны быть документально оформлены.
    3. Следует проводить регулярное обучение персонала с привлечением специалистов необходимой квалификации. Это обучение должно охватывать, как минимум, вопросы, связанные с выполнением конкретных операций и требований настоящего стандарта в части обязанностей данного сотрудника. Следует вести и сохранять протоколы обучения сотрудников, а также проводить периодическую оценку их квалификации.

3.2 Гигиена персонала

    1. Персонал должен соблюдать правила гигиены.
    2. Персонал должен носить чистую одежду, соответствующую его производственной деятельности. Следует определить порядок замены этой одежды. Для защиты АФС и промежуточных материалов от загрязнения, при необходимости, следует носить дополнительные элементы одежды, покрывающие голову, лицо и руки.
    3. Следует избегать прямого контакта персонала с промежуточными продуктами и АФС.
    4. Курение, прием пищи и напитков, жевание резинки и хранение продуктов питания допускаются только в специально выделенных местах, отделенных от производственных помещений.
    5. Сотрудники с инфекционными заболеваниями или имеющие открытые повреждения на незакрытых участках тела не допускаются к работе, если это может отразиться на качестве АФС. Любой сотрудник с заболеванием или наличием открытой раны, выявленными при медицинском осмотре или наблюдении, должен быть отстранен от производственных операций, при выполнении которых состояние его здоровья может неблагоприятно повлиять на качество АФС, до выздоровления или получения медицинского заключения о том, что нахождение этого сотрудника на рабочем месте не представляет риска для безопасности или качества АФС.

3.3 Консультанты

    1. Консультанты по вопросам производства и контроля качества промежуточных материалов или АФС должны иметь соответствующее образование, подготовку и опыт работы или сочетание вышеперечисленных требований.
    2. Следует организовать ведение и хранение протоколов о проведении консультаций с указанием имен, адресов, специальностей и видов услуг, предоставляемых этими консультантами.

4. Здания, помещения и инженерные системы

4.1 Проектирование и строительство

    1. При размещении, проектировании и строительстве зданий и помещений, предназначенных для производства промежуточных продуктов и АФС, следует предусматривать удобство их эксплуатации и обслуживания в соответствии с видом и стадией производства. При проектировании помещений следует сводить к минимуму возможность загрязнения. Если для промежуточных продуктов и АФС установлены требования к микробиологической чистоте, то при проектировании помещений следует предусматривать защиту от микробных загрязнений.
    2. Здания и помещения должны иметь достаточные размеры для размещения оборудования и материалов с целью предотвращения их перепутывания и загрязнения.
    3. Оборудование, обеспечивающее надлежащую защиту материалов (например, закрытая или изолированная система), может выходить за пределы производственного помещения.
    4. При организации потоков материалов и персонала в зданиях или помещениях должно быть предусмотрено предотвращение перепутывания и загрязнения материалов и продукции.
    5. Следует предусматривать отдельные зоны или другие адекватные решения для следующих операций:
    • получения, идентификации, отбора проб и нахождения в карантине исходных материалов до выдачи разрешения на выпуск или отклонение;
    • нахождения в карантине до выпуска или отклонения промежуточных продуктов или АФС;
    • отбора проб промежуточных продуктов или АФС;
    • хранения отклоненных материалов до принятия решения об их дальнейшем использовании (например, при возврате, переработке или уничтожении);
    • хранения выпущенных материалов;
    • выполнения технологических операций;
    • выполнения операций по упаковке и маркировке;
    • проведения лабораторных анализов.
    1. Следует предусматривать необходимые помещения для подготовки персонала (мытье рук и пр.) и туалеты, обеспечить их горячей и холодной водой, мылом или другими моющими средствами, фенами для рук или одноразовыми полотенцами. Помещения для подготовки персонала и туалеты должны быть отделены от производственных зон (не иметь в них прямого выхода), но должны быть легкодоступными для персонала. При необходимости следует предусмотреть помещения для принятия душа и/или переодевания.
    2. Как правило, лаборатории и помещения, в которых проводят анализы, должны быть расположены отдельно от производственных зон. Если проводимые в зонах технологические операции не влияют на результаты анализа, а работа лабораторий не оказывает отрицательного влияния на производство промежуточных продуктов и АФС, лаборатории (в частности, лаборатории внутрипроизводственного контроля) могут быть расположены в производственных зонах.

4.2 Инженерные системы

    1. Следует проводить аттестацию инженерного оборудования и технологических сред (например, пара, газов, сжатого воздуха, систем отопления, вентиляции, кондиционирования и пр.), которые могут оказать влияние на качество продукции, и обеспечить их контроль и техническое обслуживание. При несоответствии параметров установленным значениям следует принимать необходимые меры. На предприятии должен храниться соответствующий комплект документации.
    2. При необходимости следует предусматривать системы вентиляции, очистки и вытяжки воздуха. При проектировании и мониторинге этих систем следует свести к минимуму риск прямого и перекрестного загрязнения и предусмотреть соответствующий контроль параметров на каждой технологической стадии (например, давления воздуха, наличия микроорганизмов (при необходимости), запыленности, влажности и температуры). Особое внимание следует уделить зонам, в которых АФС подвергаются воздействию окружающей среды.
    3. В производственных помещениях с рециркуляцией воздуха следует предусмотреть меры по предотвращению риска прямого и перекрестного загрязнения.
    4. Следует предусмотреть маркировку или иной метод идентификации стационарных систем трубопроводов (например, путем маркировки отдельных трубопроводов, обеспечением документации, применением систем с компьютерным управлением и контролем и пр.). Расположение системы трубопроводов не должно представлять опасность загрязнения промежуточных продуктов и АФС.
    5. Канализационные сливы должны иметь соответствующие размеры и, при необходимости, иметь разрыв струи либо другие средства предотвращения обратного потока.

4.3 Подготовка воды

    1. Вода, используемая при производстве АФС, должна соответствовать своему назначению, что должно быть подтверждено документально.
    2. За исключением отдельно оговоренных случаев, качество воды, используемой в производстве, должно, как минимум, соответствовать требованиям действующих стандартов, предъявляемым к питьевой воде.
    3. Если для обеспечения качества АФС характеристик питьевой воды недостаточно и необходимы более жесткие требования к химическим и/или микробиологическим характеристикам воды, должны быть разработаны требования к воде по физико-химическим свойствам, общему числу микроорганизмов, числу нежелательных микроорганизмов и/или содержанию эндотоксинов в воде.
    4. Следует проводить аттестацию процесса подготовки воды определенного качества, используемой в технологическом процессе, и контролировать ее параметры с установлением необходимых пределов действия.
    5. Если нестерильные АФС предназначены для дальнейшего производства стерильных лекарственных средств (или их производитель заявляет о пригодности АФС для этой цели), то вода, применяемая на конечных стадиях выделения и очистки, должна быть проверена на общее число микроорганизмов, число нежелательных микроорганизмов и уровень эндотоксинов.

4.4 Разделение зон

    1. Для производства продукции с высокой сенсибилизирующей активностью (пенициллины или цефалоспорины и пр.) следует использовать специально выделенные производственные зоны, в состав которых могут входить помещения, вентиляционное и/или технологическое оборудование.
    2. Специальные производственные площади должны быть выделены для производства про-

дукции с инфицирующими свойствами, высокой фармакологической активностью или токсичностью (например, некоторых стероидов, цитотоксических противоопухолевых средств), за исключением случаев, когда методы инактивации и/или очистки оборудования прошли аттестацию (испытания) и выполняются в установленном порядке.

    1. Следует предусмотреть меры по предотвращению перекрестного загрязнения при перемещении персонала, материалов и т.д. из одной выделенной зоны в другую.
    2. Не допускается проводить в зданиях и/или на оборудовании, предназначенном для производства АФС, любые производственные операции (в т. ч. взвешивание, размол или упаковку) с высокотоксичными нефармацевтическими материалами, например, гербицидами и пестицидами. Обращение с высокотоксичными нефармацевтическими материалами и их хранение должны быть отделены от АФС.

4.5 Освещение

4.50 Для облегчения правильной эксплуатации, обслуживания и очистки помещений следует предусмотреть необходимый уровень их освещения.

4.6 Стоки и отходы

4.60 Стоки и отходы (например, твердые, жидкие или газообразные побочные продукты производства) должны своевременно и безопасно удаляться из зданий и окружающей их зоны с соблюдением санитарных норм. Контейнеры и/или трубопроводы для отходов должны иметь четкую маркировку.

4.7 Уборка, дезинфекция и техническое обслуживание

    1. Здания и помещения, в которых производятся промежуточные продукты и АФС, должны соответствующим образом обслуживаться, ремонтироваться и содержаться в чистоте.
    2. Для проведения уборки (обработки, дезинфекции) должны быть разработаны специальные инструкции с указанием используемого оборудования, материалов и графиков выполнения работ.
    3. При необходимости, для предотвращения загрязнения оборудования, сырья, упаковочных и печатных материалов, промежуточных продуктов и АФС следует разработать инструкции по борьбе с грызунами, использованию инсектицидов, фунгицидов, фумигирующих средств, а также чистящих и дезинфицирующих средств.

5. Технологическое оборудование

5.1 Требования к конструкции и монтажу

    1. Оборудование, применяемое в производстве промежуточных продуктов и АФС, должно иметь соответствующую конструкцию и размеры и располагаться в месте, удобном для его использования, очистки, дезинфекции и технического обслуживания.
    2. Поверхности оборудования, контактирующие с сырьем, промежуточными продуктами или АФС, не должны влиять на качество промежуточных продуктов и АФС и изменять их характеристики за пределы допустимых значений.
    3. Технологическое оборудование должно использоваться только по назначению.
    4. Основное оборудование и стационарные технологические линии (реакторы, контейнеры для хранения, технологические линии и пр.), используемые в производстве промежуточных продуктов и АФС, должны иметь соответствующую маркировку.
    5. Не допускается контакт всех веществ, применяемых в технологическом оборудовании (смазок, нагревающих и охлаждающих жидкостей) с промежуточными продуктами и АФС, который может привести к изменению качества промежуточных продуктов и АФС за пределы установленных требований. Необходимо расследовать любые отклонения от этих требований, чтобы не допускать отрицательного влияния вспомогательных веществ на перерабатываемые материалы. По возможности следует использовать смазки и масла, предназначенные для пищевой промышленности.
    6. Оборудование, по возможности, должно быть закрытым или герметичным. При использовании открытого оборудования необходимо принимать меры по снижению риска загрязнения до минимума.
    7. Следует хранить действующий комплект документации на оборудование и установки (например, контрольно-измерительные приборы, вспомогательные системы и пр.).

5.2 Техническое обслуживание и очистка оборудования

    1. Техническое обслуживание оборудования следует проводить в соответствии с утвержденными графиками и инструкциями, в которых должны быть указаны ответственные лица.
    1. Следует разработать письменные инструкции по очистке оборудования и его допуску к последующему использованию в производстве промежуточной продукции и АФС. Эти инструкции должны быть достаточно подробными, чтобы операторы могли выполнить очистку каждого единицы оборудования эффективно и в неизменном порядке. Инструкции должны содержать следующие данные:
    • определение ответственности за очистку оборудования;
    • график проведения очистки и, при необходимости, дезинфекции;
    • подробное описание методов и материалов, в т. ч. приготовления моющих средств;
    • инструкции по разборке и сборке каждого узла оборудования (при необходимости);
    • порядок удаления и уничтожения данных о предыдущей серии продукции;
    • инструкции по предохранению чистого оборудования от загрязнения до начала его использования;
    • порядок проверки чистоты оборудования непосредственно перед его использованием (при необходимости);
    • максимально допустимое время после окончания производства до начала очистки оборудования (при необходимости).
    1. Для предотвращения прямого и перекрестного загрязнений или переноса материалов, которые могут повлиять на соответствие качества промежуточных продуктов и АФС установленным требованиям, следует предусматривать надлежащее хранение, очистку оборудования и принадлежностей (при необходимости, дезинфекцию или стерилизацию).
    2. Для оборудования, предназначенного для непрерывного производства или производства циклами серий одних и тех же промежуточных продуктов или АФС, следует предусмотреть его очистку через определенные интервалы времени для предотвращения накопления и переноса загрязнений (например, продуктов распада или недопустимой концентрации микроорганизмов).
    3. Для неспециализированного оборудования между производством различных материалов следует предусмотреть его очистку с целью предупреждения перекрестного загрязнения.
    4. Должны быть установлены допустимые предельные значения остатков загрязнений, а также методы и материалы, необходимые для очистки.
    5. Проведение очистки оборудования должно быть документально оформлено. Оборудование должно иметь соответствующую маркировку.

5.3 Калибровка (поверка)

    1. Калибровку (поверку) контрольно-измерительного и аналитического оборудования (в т. ч. весов), имеющего критическое значение для обеспечения качества промежуточных продуктов или АФС, следует проводить в плановом порядке.
    2. Калибровку (поверку) оборудования следует проводить с использованием стандартных образцов (эталонов), прослеживаемых до соответствующих эталонных образцов (если они существуют).
    3. Протоколы проведения калибровок (поверок) должны сохраняться.
    4. Данные о состоянии калибровки (поверки) критического оборудования должны находиться в доступном месте.
    5. Не допускается использовать приборы, не соответствующие требованиям калибровки (поверки).
    6. При обнаружении отклонений в работе контрольно-измерительного оборудования от установленных требований следует выяснить, могут ли они оказать влияние на качество промежуточных продуктов или АФС, произведенных с использованием этого оборудования после последнего проведения калибровки (поверки).

5.4 Системы с компьютерным управлением и контролем

    1. Системы с компьютерным управлением и контролем, относящиеся к выполнению требований GMP, должны быть аттестованы (испытаны) с учетом разнообразия, сложности и критичности использования компьютеров.
    2. Пригодность систем с компьютерным управлением и контролем и программного обеспечения для выполнения поставленной задачи должна быть показана при их аттестации (испытаниях) в установленном и оснащенном состояниях.
    3. Если программное обеспечение аттестовано до его получения, то не требуется проводить его проверку в аналогичном объеме. Если система с компьютерным управлением и контролем не была аттестована (испытана) при монтаже, то при наличии необходимой документации может быть проведена ее ретроспективная аттестация (испытания).
    4. Следует предусмотреть защиту систем с компьютерным управлением и контролем от несанкционированного доступа или изменения данных, а также защиту от потери данных (например, при выключении компьютера).

Должна регистрироваться информация о любых изменениях данных, последнем вводе данных,

  • том, кем и когда они были сделаны.
    1. Работа и обслуживание систем с компьютерным управлением и контролем должны проводиться в соответствии с инструкциями.
    2. При вводе существенной информации вручную следует предусмотреть дополнительную проверку правильности ввода данных. Такая проверка может выполняться другим оператором либо самой системой.
    3. Сбои в работе систем с компьютерным управлением и контролем, которые могут оказать влияние на качество промежуточных продуктов или АФС, на надежность записей или результатов испытаний, следует регистрировать и расследовать.
    4. Внесение изменений в систему с компьютерным управлением и контролем должно проводиться в соответствии с методикой внесения изменений, оформляться документально и утверждаться ответственным лицом с проверкой внесения этих изменений. Следует хранить протоколы всех изменений и усовершенствований, внесенных в компьютер, программное обеспечение или любой другой критический элемент системы с компьютерным управлением и контролем.
    5. Если сбои или отказы в работе системы могут привести к необратимой потере данных, следует предусмотреть резервную систему. Для всех систем с компьютерным управлением и контролем должны быть предусмотрены меры, гарантирующие защиту данных.
    6. Допускается запись информации с помощью других средств.

6. Документация и протоколы

6.1 Система документации и спецификации

    1. Разработку, пересмотр, утверждение и распространение всех документов, относящихся к производству промежуточных продуктов или АФС, следует выполнять по специальным инструкциям (методикам). Эти документы могут быть оформлены как в письменном, так и в электронном виде.
    2. Выпуск, пересмотр, замена и отмена всех документов должны контролироваться с сохранением сведений об их предыдущих версиях.
    3. Следует организовать систему хранения всех необходимых документов (отчетов о развитии производства, объемах производства, замене оборудования и аттестации технологических процессов, протоколов обучения персонала, выпуска продукции, контроля качества и реализации продукции и пр.) и установить сроки хранения этих документов.
    4. Вся документация о производстве, контроле качества и реализации продукции должна храниться не менее одного года после окончания срока годности данной серии. Для АФС с установленной датой повторного контроля срок хранения документов — не менее трех лет со дня полной реализации серии.
    5. Записи в протоколы следует вносить в предназначенные для этого места сразу же после выполнения действий с указанием ответственного лица, сделавшего эти записи, так, чтобы их нельзя было удалить. Исправления в записях должны быть внесены таким образом, чтобы можно было прочесть первоначальную запись. Исправления должны содержать дату внесения изменений и подпись ответственного лица.
    6. Оригиналы или копии протоколов, регистрирующие какие-либо действия, следует хранить в соответствующих подразделениях в течение всего срока хранения документации. Допускается хранить протоколы в других местах, если используется электронный или любой другой способ переноса информации.
    7. Спецификации, инструкции, методики и протоколы могут храниться в виде оригиналов или заверенных копий (например, фотокопии, микрофильмы, микрофиши или другие точные воспроизведения оригинальных документов). При использовании средств компактного хранения данных, например, микрофильмирования или записи в электронном виде следует иметь считывающее оборудование и средства для выполнения копий на жестких носителях.
    8. Спецификации на сырье, промежуточные продукты (при необходимости), АФС, печатные и упаковочные материалы должны быть оформлены в письменном виде. Могут потребоваться спецификации для других материалов (технологических добавок, прокладок и т. д.), используемых при производстве промежуточных продуктов или АФС, оказывающих решающее влияние на качество продукции. Критерии приемлемости для внутрипроизводственного контроля также должны быть оформлены в письменном виде.
    9. Электронные подписи на документах должны быть идентифицированы и защищены.

6.2 Протокол очистки и использования оборудования

    1. В протоколах использования, очистки, дезинфекции и/или стерилизации и обслуживания основного оборудования должны быть указаны дата, время, наименование и номер каждой серии произведенной на нем продукции, а также информация о лице, проводившем очистку и обслуживание этого оборудования.
    1. Не требуется составление отдельных протоколов очистки и использования оборудования в случае, если оно специально предназначено для производства одного промежуточного продукта или АФС и серии этого промежуточного продукта или АФС производятся в прослеживаемой последовательности. При использовании оборудования специального назначения протоколы очистки, обслуживания и использования могут быть частью протокола на серию продукции или быть оформлены в виде отдельных документов.

6.3 Протоколы на сырье, промежуточные продукты, печатные и упаковочные материалы для АФС

    1. Протоколы на сырье, промежуточные продукты, печатные и упаковочные материалы, используемые для производства АФС, должны храниться в установленном порядке и содержать следующие данные:
    • наименование производителя, содержание и количество каждой поставки каждой партии сырья, промежуточных продуктов или печатных и упаковочных материалов для производства АФС, наименование поставщика, шифр(ы) или другой идентификационный номер поставщика (если известны), номер, присвоенный при поступлении, и дата поступления;
    • результаты проведенных испытаний или исследований и выводы по ним;
    • протоколы, прослеживающие использование материалов;
    • протокол о соответствии материалов, используемых для маркировки и упаковки АФС, требованиям, установленным в спецификациях, и
    • принятое решение относительно отклоненного сырья, промежуточных продуктов или печатных и упаковочных материалов, используемых в производстве АФС.
    1. Следует хранить утвержденные образцы этикеток для сравнения с ними выпускаемых этикеток.

6.4 Промышленные регламенты

    1. С целью обеспечения однообразия и повторяемости от серии к серии для каждого промежуточного продукта и АФС должны быть разработаны промышленные регламенты, подписанные одним лицом с указанием даты, проверенные и подписанные другим независимым лицом со стороны отдела(ов) качества с указанием даты.
    1. Промышленные регламенты должны содержать следующие данные:
  • наименование производимого промежуточного продукта или АФС и ссылку на соответствующий документ (если это возможно);
  • полный перечень сырья и промежуточных продуктов согласно их наименованиям или кодам, достаточным для идентификации всех их показателей качества;
  • количество или соотношение используемых видов сырья или промежуточного продукта, в т. ч. единицу его измерения. Если это количество не является фиксированной величиной, то в протокол должен быть включен расчет для каждого размера серии или производительности. При наличии обоснования в протокол следует включать допустимые отклонения параметров;
  • место нахождения производства и основное оборудование;
  • подробные технологические инструкции, включающие в себя:
    • последовательность операций;
    • допустимые пределы изменения технологических параметров;
  • инструкции по отбору проб и проведению внутрипроизводственного контроля с указанием критериев приемлемости (при необходимости);
  • ограничения по времени завершения отдельных технологических стадий и/или всего технологического процесса;
  • предполагаемый выход продукта для соответствующих стадий технологического процесса или отрезков времени;
  • особые указания и меры предосторожности или ссылки на них (при необходимости);
  • инструкции по хранению промежуточного продукта или АФС, печатных и упаковочных материалов и особых условий хранения с указанием сроков годности.

6.5 Протоколы на серию продукции (протоколы производства и контроля качества серии продукции)

    1. Для каждого промежуточного продукта и АФС составляют протоколы на серию продукции, включающие в себя полную информацию о производстве и контроле качества каждой серии. До выпуска продукции протокол на серию должен быть проверен с целью подтверждения содержащихся в нем данных и их соответствия промышленному регламенту. Если протокол на серию продукции относится к части промышленного регламента, в протоколе должна быть ссылка на соответствующий промышленный регламент.
    1. Протоколы на серию продукции должны быть пронумерованы с использованием индивидуального номера серии или идентификационного кода и подписаны с указанием даты. При непрерывном производстве до присвоения окончательного номера серии в качестве идентификационного кода допускается использовать шифр продукта с указанием даты и времени.
    2. В протоколах на серию продукции после завершения каждой важной технологической стадии следует указывать:
  • дату и время, при необходимости;
  • основное используемое оборудование (например, реакторы, сушильные аппараты, мельницы и т. д.);
  • данные о каждой серии (в т. ч. взвешивание, отмеривание и номера серий сырья, промежуточных продуктов или любых других материалов, использованных в производстве);
  • фактические данные критических технологических параметров;
  • данные о всех отобранных пробах;
  • подписи непосредственных исполнителей и лиц, проверяющих или контролирующих каждую критическую операцию в данном процессе;
  • результаты внутрипроизводственного и лабораторного контроля;
  • фактический выход продукции на соответствующих стадиях или на определенный момент времени;
  • данные об упаковке и маркировке промежуточного продукта или АФС;
  • образцы маркировки АФС или промежуточных продуктов, если их поставляют в готовом виде;
  • любые отклонения, их оценку, результаты расследования (при необходимости) или ссылку на проведенное расследование (если оно хранится в виде отдельного протокола);
  • результаты контроля при выпуске продукции.
    1. Следует разработать инструкции по расследованию критических отклонений и несоответствия серии промежуточных материалов или АФС требованиям спецификаций. В это расследование следует включать и другие серии продукции, которые могут быть связаны с данным несоответствием или отклонением.

6.6 Протоколы лабораторного контроля

    1. В протоколах лабораторного контроля должна быть полная информация о ходе всех испытаний, проведенных для подтверждения соответствия требованиям спецификаций и нормативной документации, в т. ч. данные наблюдений и анализов:
  • описание полученных проб, в т. ч. наименование материала или место отбора пробы, номер серии или другой отличительный код, дата взятия образца, количество и дата поступления этой пробы в лабораторию;
  • указание и/или ссылка на каждый использованный метод контроля;
  • указание массы или размеров пробы для каждого испытания согласно принятой методике; данные или ссылка на приготовление и проведение испытания образцов сравнения, реактивов и стандартных растворов;
  • необработанные в процессе каждого испытания данные в дополнение к графикам, таблицам и спектрам, полученным с использованием лабораторного оборудования с нумерацией (кодом), позволяющей определить испытуемое вещество и серию;
  • вычисления с указанием единиц измерения, коэффициентов перевода и коэффициентов эквивалентности;
  • результаты контроля и их сравнения с установленными критериями приемлемости;
  • подпись ответственного лица, проводившего каждый вид контроля, и дату(ы) его проведения и
  • дата и подпись второго лица, заверяющая точность, полноту и соответствие установленным требованиям.
    1. Следует также составлять протоколы с указанием:
  • любых изменений в принятых аналитических методах;
  • периодической калибровки (поверки) лабораторных приборов, оборудования и записывающих устройств;
  • испытаний на стабильность АФС;
  • результатов исследований, не удовлетворяющих требованиям спецификации.

6.7 Рассмотрение протоколов на серию продукции

    1. Для определения соответствия промежуточного продукта или АФС установленным требованиям до выпуска или реализации данной серии продукции следует разработать инструкции по рассмотрению и утверждению (согласованию) протоколов на серию продукции и проведению лабораторного контроля качества продукции, в т. ч. упаковку и маркировку.
    2. Протоколы на серию и лабораторные протоколы контроля критических технологических стадий до выпуска и реализации серии АФС должны быть рассмотрены и утверждены отделом(ами) контроля качества. Протоколы внутрипроизводственного и лабораторного контроля некритических технологических стадий могут быть рассмотрены квалифицированным производственным персоналом или другими отделами в соответствии с инструкциями, согласованными с отделом(ами) качества.
    1. Все отклонения от спецификаций и расследования этих случаев должны быть рассмотрены до выпуска серии в реализацию.
    2. Служба (отделы) контроля качества может передать ответственность и право выдачи разрешения на выпуск промежуточных продуктов производственному отделу (службе), за исключением случаев, когда промежуточные продукты поставляют за пределы зоны их контроля предприятиемпроизводителем.

7. Работа с материалами

7.1 Общий контроль

    1. Порядок получения, идентификации, карантинного хранения, обращения, отбора проб, проведения контроля и выдачи разрешения на использование или отклонение материалов должен быть установлен в соответствующих инструкциях.
    2. У производителей промежуточных продуктов и/или АФС должна быть разработана и внедрена система оценки поставщиков критических материалов.
    3. Поставка материалов должна осуществляться поставщиками, утвержденными отделом(ами) качества, в соответствии с согласованными спецификациями.
    4. Если поставщик критического материала не является производителем данного материала, производитель промежуточных продуктов и/или АФС должен иметь информацию о наименовании и адресе этого производителя.
    5. Замена поставщика критического сырья должна проводиться в соответствии с процедурой, изложенной в разделе 13.

7.2 Приемка и карантин

    1. Перед приемкой и при получении материалов на каждой упаковке или группе упаковок должны быть визуально проверены правильность маркировки (в т. ч. соответствие названия, используемого поставщиком и заказчиком, если они отличаются), сохранность упаковок, наличие поврежденных печатей, следов вскрытия и загрязнения упаковок. Материалы должны находиться на карантинном хранении до проведения отбора проб, их анализа (контроля) и получения разрешения на их использование.
    2. До смешивания поступивших материалов с имеющимися запасами (например, с растворителями или запасами, находящимися в хранилищах) следует установить их подлинность, при необходимости – провести контроль и получить разрешение на их использование. Для предотвращения неправильного размещения поступивших материалов среди уже хранящихся материалов должны быть разработаны специальные инструкции.
    3. Следует исключить возможность перекрестного загрязнения нерасфасованной продукции, если она поставляется в емкостях, не предназначенных специально для нее. В качестве доказательства этого могут использоваться:
  • паспорт очистки;
  • контроль на наличие следов примесей;
  • аудит поставщика.
    1. Большие емкости для хранения и соответствующие коллекторы, линии по загрузке и выгрузке должны иметь соответствующую маркировку.
    2. Каждая емкость или группа емкостей (серий) материалов должна иметь четкую маркировку (шифр, номер серии или поставки, контракта, товарной накладной). Этот номер должен использоваться при обозначении расположения каждой серии. Должна быть разработана и внедрена система обозначения статуса каждой серии.

7.3 Отбор проб и проведение испытаний поступивших материалов

    1. Для подтверждения подлинности каждой серии материалов (за исключением материалов, указанных в 7.32) следует провести хотя бы одно испытание. Вместо проведения последующих испытаний можно использовать аналитический паспорт поставщика при условии, что на предприятии производителя действует система оценки поставщиков.
    2. Система оценки поставщиков должна включать в себя доказательства (например, данные о качестве предыдущих поставок) того, что производитель может стабильно поставлять материалы, соответствующие требованиям спецификации. Прежде чем упростить процедуру собственных проверок, следует провести полный анализ не менее трех серий материала. Полный анализ должен проводиться через определенные интервалы времени и сравниваться с аналитическим паспортом. Достоверность аналитического паспорта необходимо регулярно проверять.
    1. Не требуется проведение контроля технологических добавок, опасного или высокотоксичного сырья, других специальных материалов или материалов, передаваемых в другое подразделение под контролем заказчика, при наличии аналитического паспорта производителя, подтверждающего соответствие этого сырья установленным требованиям. Идентификацию этих материалов проводят путем визуального осмотра упаковок, этикеток и регистраций номеров серий. Если контроль таких материалов на месте не проводится, то это должно быть обосновано и оформлено документально.
    2. Пробы должны быть репрезентативной выборкой серии материала, из которой они отобраны. В методике отбора проб следует указывать число контейнеров, из которых должны быть взяты пробы, из какой части контейнера и в каком количестве их следует отбирать. Число контейнеров, из которых следует отобрать пробы, и количество проб должны быть установлены в плане отбора проб. Следует учитывать критичность и стабильность свойств материала, информацию о качестве предыдущих поставок и количестве материала, необходимого для проведения анализа.
    3. Отбор проб следует проводить в специально отведенном месте. Методика отбора проб должна предусматривать предотвращение загрязнения материала, из которого отбираются пробы, и других материалов.
    4. Упаковки, из которых отбирают пробы, должны быть аккуратно вскрыты и закрыты. На упаковках должна быть нанесена маркировка, показывающая, что из этой упаковки были взяты пробы.

7.4 Хранение

    1. При обращении с материалами и их хранении не допускаются ухудшение их качества, загрязнение и перекрестное загрязнение.
    2. Материалы, хранящиеся в картонных барабанах, мешках или коробках, должны быть расположены таким образом, чтобы было удобно проводить уборку и проверку. Не допускается складирование материалов на полу.
    3. Период и условия хранения материалов не должны отрицательно влиять на их качество. Как правило, материалы, поступившие первыми, следует использовать в первую очередь.
    4. Некоторые материалы можно хранить вне помещений при условии надлежащей упаковки, читаемой маркировки и выполнения необходимой очистки упаковок перед их вскрытием и использованием.
    5. Отклоненные материалы должны иметь соответствующую маркировку и помещаться на карантин (в изолятор брака) для исключения их несанкционированного использования в производстве.

7.5 Повторный контроль

7.50 При необходимости для определения пригодности материалов (например, после длительного хранения или в результате воздействия температуры или влажности) следует проводить повторный контроль.

8. Технологический процесс и внутрипроизводственный контроль

8.1 Технологические операции

    1. Условия взвешивания и отмеривания сырья для производства промежуточных продуктов и АФС не должны оказывать влияния на их пригодность. Устройства для взвешивания и отмеривания должны быть необходимой точности.
    2. Если материал разделяется на части для последующего использования в производственных операциях, он должен помещаться в специальную упаковку, маркировка которой содержит следующую информацию:
  • наименование материала и/или код;
  • номер, присвоенный при получении, или контрольный номер;
  • массу или меру материала в новой упаковке и
  • дату повторного контроля, при необходимости.
    1. Выполнение критических операций по взвешиванию, отмериванию или разделению материала на порции должно быть заверено или проконтролировано эквивалентным образом. До начала работы производственный персонал должен убедиться в том, что все полученные материалы соответствуют данным, указанным в протоколе серии для производства данного промежуточного продукта или АФС.
    2. Выполнение других критических действий должно быть заверено или проконтролировано эквивалентным образом.
    3. На определенных стадиях технологического процесса необходимо сравнивать фактический выход продукции (материалов) с ожидаемым. Ожидаемый выход и допустимые отклонения должны

быть определены на основании результатов лабораторных, опытных или производственных испытаний, проведенных предварительно. Отклонения от ожидаемого выхода, связанные с критическими технологическими стадиями, должны быть расследованы для определения их возможного влияния на качество серии продукции.

    1. Все отклонения должны быть оформлены документально с указанием причин. Любое критическое отклонение должно быть расследовано.
    2. Статус основных единиц оборудования в технологическом процессе должен быть указан на самом оборудовании или отражен в соответствующей документации, системе с компьютерным управлением и контролем или другим образом.
    3. Следует организовать контроль материалов, предназначенных для повторного использования или переработки во избежание их несанкционированного использования.

8.2 Ограничения на время выполнения операций

    1. Технологической инструкцией могут быть установлены ограничения на время выполнения операций (6.41). Отклонения от этих ограничений следует оформлять документально и проводить их оценку. Такие ограничения могут не потребоваться при проведении технологического процесса до достижения установленных значений параметров (например, доводка рН, гидрогенизация, сушка до значения, установленного спецификацией), так как в этом случае завершение реакций или стадий производства определяется при внутрипроизводственном отборе проб и контроле.
    2. Условия хранения промежуточных продуктов должны обеспечивать их дальнейшую пригодность.

8.3 Внутрипроизводственный отбор проб и контроль

    1. Для контроля и выполнения технологических стадий, которые влияют на показатели качества промежуточных продуктов и АФС, должны быть разработаны инструкции. Порядок проведения внутрипроизводственного контроля и критерии приемлемости определяют на основании информации, полученной при разработке технологического процесса или по предыдущему опыту производства.
    2. Критерии приемлемости, вид и объем испытаний могут зависеть от вида производимых промежуточных продуктов или АФС, проводимой реакции или технологической стадии и степени влияния этого процесса на качество продукции. На ранних технологических стадиях допускается проводить менее строгий внутрипроизводственный контроль; на более поздних технологических стадиях (например, на стадиях выделения и очистки) – контроль может быть более жестким.
    3. Порядок проведения внутрипроизводственного контроля на критических стадиях должен включать в себя контрольные точки и методы контроля, быть оформлен в письменном виде и согласован с отделом контроля качества.
    4. Внутрипроизводственный контроль может проводить персонал производственного подразделения, имеющий необходимую квалификацию, а наладку технологического процесса допускается проводить без разрешения службы контроля качества, если она осуществляется в установленных допустимых пределах, согласованных с отделом контроля качества. Результаты такого контроля должны быть документально оформлены в полном объеме и входить в протокол на серию продукции.
    5. Порядок отбора проб промежуточных материалов, продуктов и АФС должен быть приведен в документально оформленных и утвержденных в установленном порядке методиках. Планы и методики отбора проб должны быть обоснованными.
    6. Внутрипроизводственный отбор проб должен проводиться с использованием методик, предусматривающих предотвращение загрязнения материалов и других промежуточных продуктов или АФС. Применяемые методы должны обеспечивать целостность проб после их отбора.
    7. Если при проверке и/или наладке технологического процесса результаты внутрипроизводственного контроля окажутся не соответствующими требованиям спецификаций, то проведение анализа причин отклонений, как правило, не требуется.

8.4 Смешанные серии промежуточных продуктов или АФС

    1. В данном руководстве смешивание материалов определяется как процесс объединения материалов в рамках одной спецификации для производства однородного промежуточного продукта или АФС. Внутрипроизводственное смешивание фракций одной серии (например, объединение нескольких загрузок центрифуги из одной кристаллизационной серии или объединение фракций из нескольких серий для дальнейшего производства) рассматривается как часть технологического процесса и не считается смешиванием.
    2. Не допускается смешивание серии, не удовлетворяющей требованиям спецификации, с другими сериями. Каждая серия, вносимая в смесь, должна быть произведена согласно установленным требованиям, индивидуально испытана, и ее соответствие спецификации должно быть подтверждено до смешивания.
    3. Как правило, смешиваются:
  • малые серии для увеличения ее размера;
  • остатки (т.е. относительно малые количества выделенного материала) из серий одного и того же промежуточного продукта или АФС для формирования одной серии.

При необходимости допускаются и другие случаи смешивания материалов.

    1. Процессы смешивания следует контролировать и оформлять в документальном виде, а смешанная серия должна быть, при необходимости, испытана на соответствие установленным требованиям.
    2. В протоколе на серию, полученную после смешивания, должен прослеживаться процесс производства индивидуальных серий, формирующих эту смешанную серию.
    3. Если физические характеристики АФС являются критическими (например, АФС предназначена для использования в твердых дозированных формах для принятия внутрь или в суспензиях), то операции по смешиванию должны быть аттестованы для подтверждения однородности окончательной серии. Аттестация должна включать в себя испытание критических параметров (распределение частиц по размеру, объемная плотность при свободной засыпке и удельная плотность при уплотнении), на которые может повлиять процесс смешивания.
    4. Если смешивание материалов может оказать неблагоприятное воздействие на стабильность продукции, то следует провести испытания стабильности окончательной серии.
    5. Срок годности или дата проведения повторного контроля смешанной серии должны быть основаны на дате производства самой старой фракции или серии в смеси.

8.5 Контроль загрязнений

    1. Допускается переносить остатки материалов в последующие серии того же промежуточного продукта или АФС при наличии соответствующего контроля. К ним относятся остатки, прилипающие к стенкам измельчителя; слой влажных кристаллов, остающийся в центрифуге после разгрузки, и неполное удаление жидкостей или кристаллов из технологической емкости после передачи материала на следующую технологическую стадию. Такой перенос не должен приводить к переносу продуктов распада или микробного загрязнения, которые могут оказать отрицательное влияние на чистоту АФС.
    2. При выполнении технологических операций не следует допускать загрязнения промежуточных продуктов или АФС другими материалами.
    3. После проведения очистки оборудования следует принять меры предосторожности, чтобы избежать загрязнения АФС.

9. Упаковка и маркировка АФС и промежуточных продуктов

9.1 Общие положения

    1. Следует разработать и документально оформить методики на получение, идентификацию, карантинное хранение, отбор проб, проведение исследования и/или испытания и выдачу разрешения на использование, а также на обращение с упаковочными и печатными материалами.
    2. Материалы для упаковки и маркировки должны соответствовать установленным требованиям. Материалы, не соответствующие этим требованиям, должны отклоняться для предотвращения их использования в операциях, для которых они непригодны.
    3. Следует хранить протоколы на каждую поставку печатных и упаковочных материалов, содержащие информацию о поставке, осмотре или контроле этого материала, а также заключение о разрешении его использования или отклонения.

9.2 Упаковочные материалы

    1. Упаковочные материалы должны обеспечивать надлежащую защиту промежуточного продукта или АФС от порчи или загрязнения, которые могут произойти в процессе их транспортирования или хранения.
    2. Упаковочные материалы должны быть чистыми и, если это обусловлено видом промежуточного продукта или АФС, должны пройти обработку (дезинфекцию) для обеспечения их пригодности для дальнейшего использования. Упакованные материалы не должны вступать в химические реакции и обладать аддитивными или абсорбирующими свойствами, чтобы не допустить изменения качества промежуточного продукта или АФС за установленные пределы.
    3. При повторном использовании упаковки должны быть очищены в соответствии с утвержденными инструкциями, а все предыдущие этикетки удалены.

9.3 Выпуск и контроль печатных материалов

    1. Доступ к местам хранения печатных материалов должен быть разрешен только лицам, имеющим соответствующие полномочия.
    2. Порядок определения соответствия между количеством отпущенного, использованного и возвращенного печатного материала и оценки расхождений между количеством маркированных упаковок и выданных этикеток должен быть указан в инструкции. Факты несоответствия должны расследоваться, а результаты расследования должны быть утверждены отделом контроля качества.
    3. Весь неиспользованный печатный материал, содержащий номер серии или другую печатную информацию о серии, должен быть уничтожен. Возвращенный печатный материал должен храниться таким образом, чтобы предотвратить его перепутывание и обеспечить надлежащую идентификацию.
    4. Вышедший из употребления и устаревший печатный материал должен быть уничтожен.
    5. Следует организовать контроль за работой устройств, предназначенных для печатания этикеток для упаковочных операций, чтобы гарантировать соответствие всех оттисков протоколу на серию продукции.
    6. Следует организовать тщательный контроль этикеток, отпечатанных для серии, на их соответствие данной серии и установленным требованиям. Результат контроля должен быть оформлен документально.
    7. Образец используемой отпечатанной этикетки должен быть включен в протокол серии продукции.

9.4 Операции по упаковке и маркировке

    1. Следует разработать и документально оформить инструкции по использованию упаковочных и печатных материалов.
    2. Следует разработать инструкции по выполнению маркировки, исключающие перепутывание печатных материалов. Операции по маркировке различных промежуточных продуктов или АФС должны быть разграничены физически или пространственно.
    3. Этикетки, используемые на упаковках промежуточных продуктов или АФС, должны содержать наименование или идентификационный код, номер серии продукта и условия хранения (в том случае, когда эта информация является критической для обеспечения качества промежуточного продукта или АФС).
    4. Если промежуточный продукт или АФС предназначены для передачи за пределы зоны действия системы контроля их производителем, то маркировка также должна содержать наименование и адрес предприятия-производителя, количество содержимого, специальные условия транспортирования и любые другие требования, предусмотренные нормативной документацией. Если для промежуточных продуктов или АФС установлен срок годности, то он должен быть указан на маркировке и в аналитическом паспорте. Для промежуточных материалов или АФС, прошедших повторный контроль, дата повторного испытания должна быть указана на маркировке и в аналитическом паспорте.
    5. Упаковочное и печатное оборудование должно быть проверено непосредственно перед использованием для гарантии того, что все материалы, не нужные для последующей упаковки, были удалены. Эта проверка должна быть указана в протоколе на серию продукции, журнале оборудования или другой документации.
    6. В состав операций по упаковке входит проверка правильности маркировки первичных и вторичных упаковок промежуточных продуктов или АФС. Результаты этих проверок должны быть указаны в протоколах на серию продукции или контроль качества продукции.
    7. Промежуточные продукты или АФС, отправляемые за пределы зоны контроля производителя, должны быть опечатаны таким образом, чтобы при повреждении или отсутствии печати получатель обратил внимание на возможность замены содержимого.

10. Хранение и реализация

10.1 Хранение на складе

    1. В помещениях для хранения материалов должны быть предусмотрены соответствующие условия (например, поддерживание заданной температуры и влажности, при необходимости). Следует вести протоколы условий хранения, если они являются критическими для сохранения свойств материалов.
    2. Во избежание случайного или несанкционированного использования находящихся в карантине, отклоненных, возвращенных или отозванных материалов должны быть выделены отдельные зоны для их временного хранения до принятия решения об их дальнейшем использовании (если другое не указано в документации).

10.2 Реализация

    1. Реализация АФС и промежуточных продуктов третьим сторонам допускается только после получения разрешения отдела контроля качества на их выпуск. В условиях карантина АФС и промежуточные продукты могут быть переведены в другое подразделение при наличии разрешения отдела контроля качества, соответствующей документации и организации надлежащего контроля.
    2. Транспортирование АФС и промежуточных продуктов не должно оказывать влияния на их качество.
    3. Особые условия транспортирования и хранения АФС и промежуточных продуктов должны быть указаны на этикетке.
    4. Производитель должен убедиться в том, что подрядчик, осуществляющий транспортирование АФС и промежуточных продуктов по контракту, знает и соблюдает требуемые условия транспортирования и хранения.
    5. Для обеспечения возможности быстрого отзыва каждой серии продукции должна быть организована система отслеживания за ее реализацией.

11. Лабораторный контроль

11.1 Общий контроль

    1. Служба контроля качества должна иметь в своем распоряжении необходимые лабораторные помещения и оборудование.
    2. Следует разработать и документально оформить методики отбора проб, проведения испытаний, выдачи разрешения на использование или отклонение материалов, регистрации и хранения данных, полученных в лаборатории. Ведение протоколов и отчетов должно соответствовать требованиям 6.6.
    3. Все спецификации, планы отбора проб и методики проведения испытаний должны быть научно обоснованными и гарантировать, что сырье, АФС и промежуточные продукты, а также печатные и упаковочные материалы соответствуют установленным стандартам качества и/или чистоты. Спецификации и методики испытаний должны соответствовать требованиям, установленным при государственной регистрации. Допускается использовать другие спецификации в дополнение к входящим в регистрационное досье. Спецификации, планы отбора проб и методики испытаний, в т. ч. изменения к ним, должны быть разработаны соответствующим подразделением, рассмотрены и согласованы со службой (отделом) контроля качества.
    4. Спецификации для АФС должны быть разработаны в соответствии с действующими нормами и технологическим процессом, и включать в себя контроль за примесями (например, органическими и неорганическими примесями и остаточным содержанием растворителей). Если для АФС предусмотрены требования к микробиологической чистоте, то в спецификации должны быть установлены допустимые пределы для общего числа микроорганизмов и нежелательных микроорганизмов. Если для АФС предусмотрены требования к апирогенности, то в спецификации должны быть установлены допустимые пределы к уровню эндотоксинов.
    5. Все операции контроля в лабораториях должны проводиться в соответствии с утвержденными методиками (инструкциями) и оформляться в письменном виде непосредственно после их проведения. Любые отклонения от указанных методик должны быть обоснованы.
    6. Любые результаты, выходящие за рамки спецификаций, должны быть расследованы и оформлены в соответствии с принятой методикой, предусматривающей проведение анализа данных, оценку существенной проблемы, определение путей решения этой проблемы и формулирование выводов из проведенного расследования. После получения результатов, выходящих за рамки спецификаций, повторные отборы проб и/или повторные испытания должны проводиться в соответствии с принятыми методиками.
    7. Реактивы и стандартные растворы должны приготавливаться и маркироваться в соответствии с принятой методикой. Для аналитических реактивов и растворов следует применять маркировку «Использовать до».
    8. Для производства АФС необходимо иметь первичные стандартные образцы и документацию о происхождении каждого стандартного образца. Данные о хранении и использовании каждого первичного стандартного образца согласно рекомендациям поставщика должны быть приведены в соответствующих протоколах. Первичные стандартные образцы, полученные из официально признанных источников и хранящиеся в соответствии с рекомендациями поставщика, используют, как правило, без проведения испытаний.
    9. При невозможности получения первичных стандартных образцов из официально признанных источников следует разработать внутренние стандартные образцы производителя. Для установления подлинности и чистоты первичного стандартного образца требуется проведение соответствующего контроля. Проведение контроля должно быть оформлено документально.
    10. Следует разработать порядок изготовления, установления, идентификации, испытаний, утверждения и хранения вторичных стандартных образцов. Пригодность каждой серии вторичного стандартного образца должна быть определена до момента первого использования путем его сравнения с первичным стандартным образцом. Каждая серия вторичного стандартного образца должна периодически проходить проверку (аттестацию) в соответствии с утвержденной методикой.

11.2 Проведение испытаний промежуточных продуктов и АФС

    1. Для подтверждения соответствия каждой серии промежуточного продукта и АФС требованиям спецификаций должны быть проведены необходимые лабораторные испытания.
    2. Для каждой АФС, как правило, должен быть определен состав примесей (идентифицированных и неидентифицированных), присутствующих в обычной серии, произведенной в ходе конкретного контролируемого технологического процесса. Описание примесей должно включать в себя их идентификацию или какие-либо качественные аналитические параметры, позволяющие ее идентифицировать (например, время удерживания), диапазон содержания каждой выявленной примеси и их классификацию (неорганическая, органическая, растворитель). Состав примесей обычно зависит от технологического процесса и природы АФС. Для АФС, получаемых из растительного сырья или из тканей животных, определение состава примесей обычно не требуется. Требования к АФС, получаемым биотехнологическим путем, должны быть установлены в соответствующей нормативной документации.
    3. Для выявления изменений в АФС, происходящих вследствие изменений в сырье, оборудовании, рабочих параметрах или технологическом процессе, состав примесей периодически следует сравнивать с составом примесей, указанных в документации, оформляемой при государственной регистрации, или с данными, полученными ранее.
    4. Следует проводить контроль микробной чистоты каждой серии промежуточного продукта и АФС в соответствии с установленными требованиями.

11.3 Аттестация аналитических методик (см. раздел 12)

11.4 Аналитические паспорта

    1. На каждую серию промежуточного продукта и/или АФС должен выдаваться подлинный аналитический паспорт (по требованию).
    2. Аналитический паспорт должен содержать информацию о наименовании промежуточного продукта или АФС, в т. ч. о его чистоте, номере серии и дате выпуска. Для промежуточных продуктов и АФС с установленным сроком годности последний должен быть указан в маркировке и аналитическом паспорте. Для промежуточных продуктов или АФС с датой повторного контроля эта дата также должна быть указана в маркировке и/или аналитическом паспорте.
    3. В аналитическом паспорте должны быть перечислены все испытания, проведенные в соответствии с нормативными документами или требованиями заказчика, в т. ч. критерии приемлемости и полученные количественные результаты (при их наличии).
    4. В аналитическом паспорте должна быть указана дата и подпись ответственного лица отдела контроля качества, а также наименование, адрес и телефон первичного предприятияпроизводителя. Если анализ был проведен на вторичном предприятии-упаковщике или производителе, аналитический паспорт должен содержать наименование, адрес, телефон вторичного предприятия-упаковщика или производителя и наименование первичного производителя.
    5. Новые аналитические паспорта, выпускаемые вторичным предприятием-упаковщиком или производителем, поставщиками или лицами, действующими от их имени, должны содержать наименование, адрес и телефон лаборатории, проводившей эти анализы. В них также должны быть указаны наименование, адрес первичного производителя и оригинал паспорта на эту серию продукции с приложением его копии.

11.5 Контроль стабильности АФС

    1. Следует разработать и документально оформить программу непрерывного контроля стабильности АФС, результаты которого должны использоваться для подтверждения условий хранения, при пересмотре срока годности или срока проведения повторного контроля.
    2. Методики испытаний на стабильность должны быть аттестованы.
    3. Пробы для контроля стабильности следует хранить в упаковках, имитирующих коммерческие упаковки. Например, для АФС, поставляемых в мешках, помещенных в картонные барабаны, пробы для контроля стабильности могут быть упакованы в мешки из того же материала, помещенные в барабаны, меньшие по размеру и изготовленные из похожего или такого же материала, как и для АФС, поступающих в реализацию.
    4. Для подтверждения даты проведения повторного контроля или срока годности АФС первые три реализуемые серии, как правило, должны быть испытаны на стабильность. Если результаты предыдущих испытаний показывают, что данная серия АФС будет сохранять стабильность еще не менее двух лет, допускается использовать менее трех серий.
    1. В программу контроля стабильности ежегодно должна включаться, по крайней мере, хотя бы одна серия производимой АФС (за исключением случаев, когда в этот год ее производство не осуществлялось).
    2. Для АФС с коротким сроком годности испытания следует проводить чаще. Например, для биотехнологических/биологических и других АФС со сроком хранения один год и менее пробы на стабильность следует отбирать и испытывать ежемесячно в течение первых 3 мес. и затем с интервалом в 3 мес.

При наличии данных, подтверждающих сохранение стабильности АФС, может быть рассмотрен вопрос об увеличении периодичности испытаний (например, проведение испытаний через 9 мес.).

    1. Условия хранения при проведении испытаний на стабильность должны, по возможности, соответствовать требованиям нормативной документации к проведению этих испытаний (Руководство ICH).

11.6 Срок годности и дата повторного контроля

    1. Если промежуточный продукт предназначен для перемещения за пределы зоны действия системы обеспечения качества производителя и для этого продукта установлен срок годности или дата проведения повторного контроля, то следует иметь данные по его стабильности (например, опубликованную информацию, результаты испытаний).
    2. Срок годности АФС и дата повторного контроля должны быть основаны на результатах анализа данных, полученных при испытаниях на стабильность. Обычно для АФС используют дату повторного контроля, а не дату срока годности.
    3. Определение предварительного срока годности или даты повторного контроля АФС может основываться на данных производства опытных серий в следующих случаях:
  1. при производстве опытных серий использовались методы, моделирующие технологический процесс при промышленном производстве;
  2. качество АФС соответствует качеству продукции, которая будет производиться в промышленном масштабе.
    1. Для проведения повторного контроля должен использоваться образец, репрезентативный для этой серии.

11.7 Контрольные/архивные образцы

    1. Упаковка и хранение контрольных образцов предназначены для возможной оценки качества серий АФС в будущем, а не для проведения испытаний этих образцов на стабильность.
    2. Маркированные контрольные образцы из каждой серии АФС следует сохранять не менее одного года после истечения срока годности данной серии, определенного производителем, или в течение трех лет после даты реализации этой серии, в зависимости от того, какой срок больше. Для АФС с датой повторного контроля аналогичные контрольные образцы следует хранить в течение трех лет после того, как эта серия была полностью реализована производителем.
    3. Контрольные образцы должны храниться в такой же или в эквивалентной упаковке, используемой для АФС, либо в упаковке, более защищенной, чем упаковка, в которой реализуется эта продукция. Количество архивных образцов должно быть достаточным для проведения не менее двух полных анализов в соответствии с требованиями Фармакопеи, либо, в случае отсутствия соответствующей фармакопейной статьи, двух полных анализов согласно спецификации.

12. Аттестация (испытания)

12.1 Политика проведения аттестации (испытаний)

    1. Общая политика предприятия, цели и подход к процессам аттестации, в т. ч. к аттестации технологических процессов, методов очистки, аналитических методов, методов проведения внутрипроизводственного контроля, систем с компьютерным управлением и контролем и лиц, ответственных за разработку, рассмотрение, согласование и оформление каждой стадии аттестации (испытаний), должны быть оформлены в письменном виде.
    2. Как правило, в ходе разработки процесса (или по имеющимся данным) должны быть определены критические параметры (характеристики) и пределы их изменений, необходимые для обеспечения надежной работы. К таким параметрам относятся:
  • критические характеристики, которые должны быть указаны для данного продукта (АФС);
  • технологические параметры, которые могут повлиять на критические характеристики качества

АФС;

  • предельные изменения каждого критического параметра процесса, которые будут использоваться в ходе текущего производственного контроля.
    1. Операции, которые считаются критическими для качества и чистоты АФС, подлежат аттестации.

12.2 Документация по аттестации (испытаниям)

    1. Для каждого процесса, подлежащего аттестации, следует разработать методику проведения аттестации, согласованную между службой качества и другими отделами, имеющими к ней отношение.
    2. В методике аттестации должны быть определены критические операции (стадии) технологического процесса и критерии приемлемости, а также виды аттестации (например, ретроспективная, перспективная, текущая) и количество производственных циклов, необходимых для проведения аттестации.
    3. Отчет о проведении аттестации должен содержать ссылку на методику аттестации (с указанием всех замеченных отклонений) и выводы с рекомендациями по устранению недостатков.
    4. Любые отклонения от требований методики аттестации должны быть обоснованы и оформлены в письменном виде.

12.3 Этапы аттестации (испытаний)

12.30 До проведения работ по аттестации процессов следует провести аттестацию критического оборудования и вспомогательных систем в необходимом объеме. Как правило, такую аттестацию проводят в несколько этапов:

  • аттестация проекта (Design Qualification; DQ) – документальное подтверждение того, что проект производства (в т. ч. помещения, оборудование или вспомогательные системы) соответствует своему назначению*;
  • аттестация установленного оборудования (Installation Qualification; IQ) – документальное подтверждение того, что установленное или измененное оборудование, помещения или вспомогательные системы соответствуют утвержденному проекту, заданию на проектирование и действующим нормам;
  • аттестация функционирующего оборудования (Operational Qualification; OQ) – документальное подтверждение того, что установленное или измененное оборудование, помещения или вспомогательные системы функционируют надлежащим образом в требуемом режиме;
  • аттестация в эксплуатации (Performance Qualification; PQ) – документальное подтверждение того, что оборудование, помещения и вспомогательные системы могут работать совместно с нужной эффективностью и воспроизводимостью в соответствии с утвержденными требованиями и характеристиками технологического процесса.

12.4 Аттестация (испытания) процесса

    1. Аттестация (испытания) процесса — документальное подтверждение того, что процесс, выполняемый в пределах установленных параметров, обеспечивает эффективное и воспроизводимое производство промежуточных продуктов и АФС, удовлетворяющих установленным требованиям и показателям качества.
    2. Существуют три вида аттестации. Из трех видов аттестации предпочтительным является перспективная аттестация, но возможно использование и других видов. Эти виды аттестации и области их применения приводятся ниже.
    3. Перспективную аттестацию применяют для всех процессов производства АФС, определенных в 12.12. Перспективная аттестация, используемая для процесса производства АФС, должна быть завершена до выпуска на рынок готового лекарственного средства, произведенного из этой АФС.
    4. Текущая аттестация может проводиться при отсутствии данных о повторных технологических циклах. Это может быть обусловлено производством только ограниченного числа серий АФС, нерегулярным производством серий АФС или производством АФС с использованием аттестованного процесса, в который были внесены изменения. До завершения текущей аттестации серии АФС могут быть выпущены и использованы для производства готовых лекарственных средств для их реализации на рынке на основании тщательного непрерывного контроля и проведения испытаний этих серий АФС.
    5. Ретроспективную аттестацию применяют как исключение для хорошо отлаженных процессов, которые не претерпевали значительных изменений для качества АФС из-за изменений сырья, оборудования, систем, устройств или применяемого технологического процесса. Этот вид аттестации

* Заданию на проектирование и действующим нормам (прим. разработчика стандарта).

может использоваться в том случае, если:

  1. определены критические характеристики качества и критические параметры процесса;
  2. установлены соответствующие внутрипроизводственные критерии приемлемости и контроля;
  3. отсутствовали существенные сбои в ходе процесса (качестве продукции) по причинам, не связанным с ошибками оператора или отказами оборудования;
  4. установлен состав примесей для существующих АФС.
    1. Серии продукции, отобранные для проведения ретроспективной аттестации, должны представлять собой репрезентативную выборку из всех серий, произведенных за рассматриваемый период времени, в т. ч. всех серий, которые не соответствовали требованиям спецификаций. Число этих серий должно быть достаточным для подтверждения стабильности процесса. При проведении ретроспективной аттестации допускается использовать контрольные (архивные) образцы.

12.5 Программа аттестации (испытаний) процесса

    1. Число производственных циклов для проведения аттестации (испытаний) зависит от сложности процесса или характера изменения параметров процесса. Для проведения перспективной и текущей аттестации следует использовать не менее трех последовательно произведенных серии продукции надлежащего качества. Однако могут быть случаи, при которых для доказательства стабильности процесса могут потребоваться дополнительные производственные циклы (например, сложные или длительные процессы производства АФС). При ретроспективных испытаниях для подтверждения стабильности процесса исследуют данные 10 – 30 последовательных серий продукции. При наличии обоснования это число может быть уменьшено.
    2. В ходе аттестации (испытаний) процесса следует контролировать его критические параметры. Параметры процесса, не связанные с качеством продукции (например, расход энергии или срок использования оборудования), не подлежат аттестации.
    3. Аттестация процесса должна подтвердить, что установленный состав примесей АФС находится в допустимых пределах. Состав примесей (качественный и количественный) должен быть аналогичен или лучше состава примесей, установленного по предыдущим данным, или, где применимо, быть лучше состава примесей, установленного при разработке технологического процесса; или профиля примесей в сериях продукции, предназначенных для проведения клинических или токсикологических исследований.

12.6 Периодическая оценка аттестованных (испытанных) систем и процессов

12.60 Системы и процессы следует периодически оценивать для подтверждения того, что они продолжают работать в аттестованном режиме. Повторная аттестация не требуется, если в систему или процесс не было внесено никаких существенных изменений и анализ качества продукции подтверждает, что эта система или процесс стабильно производят продукцию в соответствии с установленными требованиями.

12.7 Аттестация методов очистки

    1. Как правило, следует проводить аттестацию методов очистки. Обычно аттестацию методов очистки проводят в случаях, когда загрязнение или перенос материалов представляют наибольший риск для качества АФС. Например, на ранних стадиях производства может оказаться ненужной аттестация методов очистки оборудования, если все остатки удаляются последующими операциями очистки.
    2. Аттестация методов очистки должна отражать фактический характер использования оборудования. Если на одном и том же оборудовании производятся различные АФС или промежуточные продукты, и очистка этого оборудования проводится одним и тем же способом, то для аттестации очистки может быть выбран репрезентативный образец промежуточного продукта или АФС. Этот выбор должен быть основан на свойствах растворимости вещества и трудности его очистки, а также на расчете допустимых предельных значений остатков на основе его активности, токсичности и стабильности.
    3. Методика аттестации очистки должна содержать характеристику оборудования, подлежащего очистке, порядок очистки, перечень материалов, допустимые предельные значения чистоты, параметры, которые следует контролировать, и применяемые аналитические методы. В методике также следует указать вид отбираемых проб, методы их отбора и маркировки.
    4. Для определения растворимых и нерастворимых остатков при отборе проб следует использовать такие методы, как взятие мазков, смывов, или альтернативные методы (например, прямую экстракцию). Используемые методы отбора проб должны позволять проводить количественное определение остатков на поверхности оборудования после его очистки. Отбор проб путем взятия мазков может быть не всегда применим, если поверхности контакта с продуктом являются труднодоступными из-за особенностей конструкции оборудования и/или ограничений процесса (например,внутренние поверхности шлангов, труб, сосудов, реакторов с маленькими отверстиями) или при работе с токсическими материалами, а также с малогабаритным сложным оборудованием (например, с измельчителями и псевдоожижителями).
    1. Следует использовать аттестованные аналитические методы, обладающие достаточной чувствительностью для определения допустимого уровня остатков или загрязнений. Для каждого метода следует определить его воспроизводимость. Предельные допустимые количества остатков должны быть реально достижимыми, проверяемыми и основываться на остатке наиболее опасного вещества. Предельные допустимые уровни остатков могут устанавливаться на основе минимальной известной фармакологической, токсикологической или физиологической активности АФС или ее наиболее опасного компонента.
    2. Для процессов, в которых существует ограничение на общее микробное загрязнение или уровень эндотоксинов в АФС, или других процессов, для которых такое загрязнение может представлять опасность (например, при производстве нестерильных АФС, используемых в производстве стерильных препаратов), аттестация очистки (дезинфекции) оборудования должна включать в себя определение уровня загрязнения по микроорганизмам и эндотоксинам.
    3. После проведения аттестации методы очистки должны контролироваться с определенной периодичностью для подтверждения того, что они сохраняют эффективность при использовании в текущем производстве. Чистоту оборудования можно контролировать аналитическими методами, а если это допускается, – путем визуального осмотра. Визуальный осмотр позволяет определить большие скопления загрязнений на малых площадях, которые могут оставаться необнаруженными при отборе проб и/или проведении анализов.

12.8 Аттестация аналитических методов

    1. Следует предусматривать аттестацию аналитических методов, за исключением фармакопейных или других утвержденных методов. В каждом конкретном случае следует подтвердить и оформить документально пригодность каждого применяемого аналитического метода.
    2. При аттестации аналитических методов следует проверять характеристики, включенные в Руководство ICH по аттестации аналитических методов. Объем исследований, выполняемых при аттестации аналитических методов, должен соответствовать целям анализа и стадии процесса производства АФС.
    3. Перед началом аттестации аналитических методов следует провести аттестацию соответствующего аналитического оборудования.
    4. Протоколы всех изменений, вносимых в аттестованный аналитический метод, следует сохранять. В протоколах должны быть указаны причина, из-за которой было внесено изменение, и данные, подтверждающие, что точность и достоверность результатов, полученных после внесения этого изменения, соответствуют характеристикам аттестованного метода.

13. Контроль изменений

    1. На предприятии должна быть введена и документально оформлена система контроля изменений, способных влиять на производство и качество промежуточных продуктов и АФС.
    2. Документальное оформление, рассмотрение и утверждение изменений в сырье, спецификациях, аналитических методах, помещениях, вспомогательных системах, оборудовании (в т. ч. в компьютерном оборудовании), технологических стадиях, печатных и упаковочных материалах и компьютерных программах должны выполняться по утвержденным инструкциям.
    3. Все предложения по изменениям, касающимся соблюдения требований настоящего стандарта, должны быть подготовлены, рассмотрены и согласованы с соответствующими подразделениями и службой качества.
    4. Следует оценить возможное влияние предложенных изменений на качество промежуточных продуктов и АФС. При этом может проводиться классификация изменений для определения объема работ при аттестации. Изменения могут быть классифицированы (например, как незначительные или существенные) в зависимости от их характера и степени влияния, которые эти изменения могут оказать на данный процесс. Следует определить и обосновать, какие дополнительные испытания и аттестационные исследования необходимы для подтверждения возможности внесения изменений в аттестованный процесс.
    5. При внесении изменений следует принять меры по пересмотру всех документов, на содержание которых влияют эти изменения.
    6. После внесения изменений следует оценить качество первых серий продукции, произведенных или испытанных с учетом этих изменений.
    7. Следует оценить возможность влияния критических изменений на установленные сроки годности или дату повторного контроля. При необходимости образцы промежуточных продуктов или АФС, произведенных по модифицированному процессу, могут быть включены в программу ускоренного определения стабильности и/или в программу непрерывного контроля стабильности.
    1. Все производители готовых лекарственных средств, которым поставляют АФС, должны быть извещены об изменениях установленных методов производства и контроля качества, способных оказать влияние на качество АФС.

14. Отклонение и переработка материалов

14.1 Отклонение

14.10 Следует выполнить маркировку промежуточных продуктов и АФС, не удовлетворяющих требованиям спецификаций, и поместить их на карантинное хранение. Эти промежуточные продукты и АФС могут быть вновь использованы в производстве или направлены на переработку в приведенном ниже порядке. Окончательное решение об использовании (утилизации) отклоненных материалов должно быть оформлено документально.

14.2 Повторная обработка

    1. Как правило, допускается повторное использование промежуточных продуктов и АФС (в т. ч. материалов, не удовлетворяющих требованиям спецификации) в производстве и их повторная обработка путем повторения стадии кристаллизации или других физических или химических стадий обработки (например, дистилляция, фильтрация, хроматография, измельчение), входящих в технологический процесс. Однако в том случае, если такие операции проводят при производстве большинства серий продукции, они должны быть включены в производство в качестве отдельной стадии принятого технологического процесса.
    2. Продолжение технологической стадии после того, как внутрипроизводственный контроль показал, что эта стадия еще не завершена, рассматривают как часть процесса и не считают повторной обработкой.
    3. Введение не вступившего в реакцию материала вновь в процесс и повторение химической реакции считают повторной обработкой, если такая операция не является частью технологического процесса. Такой повторной обработке должна предшествовать тщательная оценка, гарантирующая, что качество промежуточных продуктов и АФС не ухудшится вследствие возможного образования побочных продуктов и веществ при дальнейшем протекании реакции.

14.3 Переработка

    1. Перед принятием решения о переработке серии продукции, не соответствующей установленным требованиям, следует провести расследование причин такого несоответствия.
    2. Для серий продукции, полученных в результате переработки, следует провести ее оценку, испытания и, при необходимости, — испытания на стабильность с документальным оформлением для подтверждения соответствия ее качества качеству продукции, произведенной по базовой технологии. Для методик переработки может использоваться подход текущей аттестации. Это позволяет отработать методику и определить ожидаемые результаты. Допускается единичный выпуск серии переработанной продукции на основании отчета о ее производстве, если установлена такая возможность.
    3. Следует разработать методики сравнения состава примесей в каждой серии переработанной продукции с составом примесей в сериях продукции, произведенных по базовой технологии. Если для описания характеристик серии переработанной продукции недостаточно обычного набора аналитических методов, следует применять дополнительные методы.

14.4 Регенерация материалов и растворителей

    1. Допускается регенерация реактивов, промежуточных продуктов или АФС (например, из маточных растворов или фильтратов) при наличии утвержденных методик регенерации и соответствия качества регенерированных материалов установленным требованиям.
    2. Допускается регенерация и повторное использование растворителей в том или другом процессе при условии контроля процессов их регенерации и подтверждения соответствия растворителей установленным требованиям до их повторного использования или смешивания с другими материалами.
    3. Допускается смешивание свежеприготовленных и регенерированных растворителей и реактивов, если при испытаниях была установлена возможность их применения во всех технологических процессах, в которых они могут использоваться.
    4. Использование регенерированных растворителей, маточных растворов и других регенерированных материалов должно быть оформлено документально.

14.5 Возврат

    1. Возвращенные промежуточные продукты или АФС должны иметь соответствующую маркировку и помещаться на карантинное хранение.
    2. Если условия, в которых хранились или транспортировались возвращенные промежуточные продукты или АФС до или в процессе их возврата, или состояние их упаковок вызывают сомнения относительно качества этих материалов, то возвращенные промежуточные продукты или АФС должны быть переработаны, повторно обработаны или уничтожены в установленном порядке.
    3. Следует хранить протоколы о всех возвращенных промежуточных продуктах или АФС. Протокол каждого возврата должен содержать:
  • наименование и адрес грузополучателя;
  • наименование промежуточного продукта или АФС, номер серии и возвращенное количество;
  • причину возврата;
  • указание на использование или уничтожение возвращенного промежуточного продукта или АФС.

15. Рекламации и отзывы

    1. Все рекламации по качеству, полученные в устной или письменной форме, должны регистрироваться и расследоваться в соответствии с утвержденной инструкцией.
    1. Протоколы рассмотрения рекламаций должны включать в себя:
  • имя, отчество и фамилию, а также адрес лица, предъявившего рекламацию;
  • имя, отчество и фамилию, а также, должность и номер телефона лица, принявшего эту рекламацию;
  • суть рекламации (с указанием наименования и номера серии АФС);
  • дату поступления рекламации;
  • первоначально принятые меры (с указанием ответственных лиц и даты);
  • дальнейшие действия;
  • ответ на рекламацию (с указанием даты отправки ответа);
  • окончательное решение по серии или партии промежуточного материала или АФС.
    1. Протоколы рассмотрения рекламаций следует хранить для оценки тенденций, частоты и серьезности рекламаций по данному продукту и принятия дополнительных и срочных мер по устранению недостатков, при необходимости.
    2. Решение об отзыве следует принимать на основе инструкции, определяющей условия от-

зыва.

    1. В инструкции по отзыву продукции должны быть указаны лица, участвующие в анализе поступившей информации, процедуры начала отзыва продукции, круг лиц, которых следует проинформировать об отзыве, и порядок использования (утилизации) отозванного материала.
    1. В случае серьезной или потенциальной опасности для жизни населения следует проинформировать местные, национальные и/или международные компетентные органы и обратиться к ним с просьбой о содействии.

16. Работа по контракту (в т. ч. проведение анализов)

    1. Все производители, работающие по контракту (в т. ч. лаборатории), должны выполнять требования настоящего стандарта. Особое внимание должно быть уделено вопросам предотвращения перекрестного загрязнения и обеспечению прослеживаемости.
    2. Заказчик должен оценить способность подрядчика осуществлять на месте делегированные ему операции в соответствии с требованиями настоящего стандарта.
    3. Ответственность заказчика и подрядчика за соблюдение требований настоящего стандарта, в т. ч. по обеспечению качества, должна быть определена в контракте (договоре) между ними.
    4. Договор должен позволять заказчику проводить аудит производства подрядчика на его соответствие настоящему стандарту.
    5. Если допускается работать по договору субподряда, то подрядчик не должен передавать третьей стороне никакой части работы, порученной ему заказчиком, без предварительного согласования с ним.
    6. Производственные и лабораторные протоколы должны храниться в местах проведения этого вида деятельности и быть легкодоступными.
    7. Не допускается внесение изменений в технологический процесс, оборудование, спецификации, методы испытаний и др., относящиеся к предмету договора, без согласования с заказчиком.

17. Реализация, хранение, переупаковка и перемаркировка

17.1 Область применения

    1. Этот раздел относится к любым действиям (за исключением производства), связанным с реализацией, хранением, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС.
    2. Все лица и организации, связанные с реализацией, хранением, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС, должны соблюдать требования настоящего стандарта и, в частности, данного руководства.

17.2 Прослеживаемость реализуемых промежуточных продуктов или АФС

17.20 При реализации, хранении, переупаковке и перемаркировке необходимо обеспечить полную прослеживаемость реализуемых промежуточных продуктов или АФС. Для этого следует иметь и хранить следующие документы:

  • реквизиты первичного предприятия-производителя;
  • адрес первичного предприятия-производителя;
  • заказы (договоры) на поставку;
  • накладные (транспортные документы);
  • документы о получении грузов;
  • наименования или обозначения промежуточных продуктов или АФС;
  • номер серии продукции, указанной производителем;
  • документацию на транспортирование и реализацию;
  • все подлинные аналитические паспорта, в т. ч. паспорта первичного предприятияпроизводителя;
  • дату проведения повторного контроля или срок годности.

17.3 Обеспечение качества

17.30 Реализация, хранение, переупаковка и перемаркировка промежуточных продуктов или АФС должны проводиться в соответствии с документально оформленной системой обеспечения качеством (см. п. 2).

17.4 Переупаковка, перемаркировка и обращение с промежуточными продуктами или АФС

    1. Во избежание перепутывания и ухудшения качества и чистоты промежуточных продуктов или АФС переупаковка, перемаркировка и обращение с промежуточными продуктами или АФС и их контроль должны проводиться в соответствии с требованиями данного стандарта.
    2. Во избежание прямого и перекрестного загрязнения переупаковка продукции должна проводиться в установленных условиях окружающей среды.

17.5 Стабильность

17.50 Для подтверждения установленных сроков годности или даты повторного контроля исследования стабильности должны проводиться в случаях, если АФС или промежуточный продукт переупаковывают в упаковку другого типа, отличающуюся от используемой производителем.

17.6 Передача информации

    1. При реализации, хранении, переупаковке и перемаркировке промежуточных продуктов или АФС следует передавать заказчикам всю информацию, получаемую от производителя АФС или промежуточных продуктов, касающуюся качества продукции и решений уполномоченных органов, а также передавать производителям информацию от заказчиков.
    2. При реализации, хранении, переупаковке и перемаркировке промежуточных продуктов или АФС следует предоставлять потребителю наименование первичного предприятия-производителя АФС или промежуточных продуктов и номера поставляемых серий продукции.
    3. По требованию уполномоченного органа должна предоставляться информация о первичном предприятии-производителе промежуточных продуктов или АФС. Первичное предприятиепроизводитель может контактировать с уполномоченным органом непосредственно или через своих представителей в зависимости от взаимоотношений между этим предприятием и его представителем.
    4. Следует соблюдать специальные требования к аналитическим паспортам, приведенные в 11.4.

17.7 Работа с рекламациями и отзывами

    1. Все лица и организации, связанные с реализацией, хранением, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС, должны хранить протоколы всех поступивших рекламаций и отзывов в соответствии с требованиями, указанными в разделе 15 настоящего руководства.
    2. При необходимости эти лица и организации, а также производитель АФС или промежуточного продукта должны рассмотреть рекламацию для принятия решения о дальнейших действиях, в которых могут участвовать другие потребители (заказчики), получавшие этот АФС или промежуточный продукт, уполномоченный орган или все заинтересованные стороны. Соответствующей стороной должно быть проведено расследование рекламации или отзыва продукции, результаты которого должны быть оформлены документально.
    3. Если рекламация касается производителя АФС или промежуточного продукта, то документация, предоставляемая агентами, брокерами, трейдерами, дистрибьюторами, лицами, выполняющими переупаковку и перемаркировку, должна содержать любые данные, полученные от данного производителя АФС или промежуточного продукта (в т. ч. дату и необходимую информацию).

17.8 Работа с возвратами

17.80 Работу с возвратом продукции проводят в соответствии с требованиями 14.52. Все лица и организации, связанные с реализацией, хранением, переупаковкой и перемаркировкой промежуточных продуктов или АФС, должны вести документацию по возвращенным АФС и промежуточным продуктам.

18. АФС, производимые путем культивирования клеток (ферментации)

18.1 Общие положения

    1. В настоящем разделе приведены специальные правила производства и контроля качества АФС или промежуточных продуктов путем культивирования (ферментации) клеток с использованием природных или рекомбинантных организмов, которые не были в должной мере указаны в предыдущих разделах. Этот раздел нельзя отделить от общего содержания настоящего стандарта. Все требования, установленные в настоящем стандарте, остаются в силе. Следует обратить внимание на то, что принципы ферментации для «классических» процессов получения низкомолекулярных соединений и процессов, использующих рекомбинантные и нерекомбинантные организмы для получения белков и/или полипептидов, одинаковы, хотя при этом уровень контроля этих процессов будет различным. В случае, если это имеет значение, в данном разделе указываются эти различия. В целом уровень контроля биотехнологических процессов, используемых для производства белков и полипептидов, должен быть более строгим, чем контроль над классическими процессами ферментации.
    2. Термин «биотехнологический процесс» относится к использованию клеток или организмов, которые для производства АФС были получены или модифицированы с использованием рекомбинантной ДНК, гибридомной или какой-либо другой технологии. АФС, произведенные биотехнологическими методами, обычно представляют собой высокомолекулярные соединения, такие как белки и полипептиды, для которых в этом разделе приведены специфические требования. С помощью технологии рекомбинантной ДНК могут быть также произведены некоторые АФС с низкими молекулярными массами, например, антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы. Уровень контроля за такими АФС должен соответствовать правилам, применяемым для классической ферментации.
    3. Термин «классическая ферментация» относится к процессам, использующим для производства АФС микроорганизмы, существующие в природе или модифицированные традиционными методами (радиацией, химическим мутагенезом). АФС, получаемые методом «классической ферментации», обычно являются низкомолекулярными соединениями, такими как антибиотики, аминокислоты, витамины и углеводы.
    4. Получение АФС и промежуточных продуктов из культуры клеток или методом ферментации включает в себя такие биологические процессы, как культивирование клеток или экстракция и очистка веществ из живых организмов. Следует обратить внимание на то, что могут существовать и дополнительные стадии (например, физико-химическая модификация), которые являются частью технологического процесса. Используемые исходные материалы (питательные среды, компоненты буфера) могут обеспечивать возможность роста микробных загрязнений. В зависимости от природы, метода приготовления и целей использования АФС или промежуточного продукта на определенных стадиях производства может потребоваться проведение контроля микробного, вирусного загрязнения и/или уровня эндотоксинов данной продукции.
    5. Для обеспечения качества АФС и промежуточных продуктов на всех стадиях производства должен быть установлен надлежащий контроль. Так как настоящий стандарт начинается со стадии культивирования клеток (ферментации), предыдущие стадии (например, поддерживание банка клеток) должны проводиться при наличии надлежащего внутрипроизводственного контроля. Настоящий

стандарт описывает процесс культивирования (ферментации) клеток с момента, когда из банка клеток поступает емкость с культурой клеток для использования в производстве.

    1. Для сведения риска загрязнения к минимуму следует использовать необходимое оборудование и проводить контроль окружающей среды. Критерии приемлемости качества и периодичность проведения контроля окружающей среды зависят от технологической стадии и условий производства (открытая, закрытая или замкнутая система).
    2. В целом, технологический контроль должен учитывать:
  • поддерживание в рабочем состоянии рабочего банка клеток;
  • правильную инокуляцию и развитие культуры клеток;
  • контроль критических рабочих параметров во время ферментации/ культивирования клеток;
  • непрерывный контроль процесса роста клеток, их жизнеспособности (для большинства процессов культивирования клеток) и продуктивности;
  • методы сбора и очистки, при которых происходит удаление клеток, клеточного дебриса и компонентов питательной среды с одновременной защитой промежуточного продукта или АФС от загрязнения (в частности, микробиологического характера) и потери качества;
  • непрерывный контроль микробного загрязнения и, при необходимости, уровня эндотоксинов на определенных стадиях производства, и
  • вопросы защиты от вирусного загрязнения, описанные в Руководстве ICH Q5A*.
    1. При необходимости следует показать, что остатки среды, белки клетки-хозяина, другие примеси и загрязнения, связанных с технологическим процессом, удалены.

18.2 Поддерживание банков клеток и ведение протоколов

    1. Доступ к банкам клеток должен быть ограничен лицами, имеющими на это полномочия.
    2. Банки клеток должны храниться в специально разработанных условиях, обеспечивающих поддерживание жизнеспособности и предотвращающих загрязнение клеток.
    3. Следует вести и сохранять протоколы использования образцов из банков клеток и условия их хранения.
    4. Банки клеток должны периодически проходить контроль пригодности их использования.
    5. Более подробная информация по содержанию банков клеток изложена в Руководстве ICH Q5D**.

18.3 Культивирование клеток (ферментация)

    1. Закрытые системы следует применять, по возможности, в тех случаях, когда необходимо добавлять клеточные субстраты, среды, буфер и газы в асептических условиях. Если первичная инокуляция, последующий перенос или добавки (среды, буфер) проводятся в открытых сосудах, для снижения риска заражения должны быть разработаны и применяться соответствующие методы, а также проводиться контроль.
    2. Если микробное загрязнение может оказать влияние на качество АФС, операции с использованием открытых сосудов следует проводить в биобезопасных шкафах (боксах) или других устройствах, обеспечивающих контроль условий окружающей среды.
    3. При работе с культурами клеток персонал должен быть одет в специальную одежду и соблюдать специальные меры предосторожности.
    4. Следует проводить непрерывный контроль критических рабочих параметров (например, температуры, рН, скорости перемешивания, добавления газов, давления), который позволяет гарантировать соответствие условий установленным параметрам процесса. Следует также постоянно контролировать рост клеток, жизнеспособность (для большинства культивируемых клеток) и их продуктивность. В зависимости от типа процесса критические параметры могут изменяться, а в случае классической ферментации некоторые параметры можно не контролировать (например, жизнеспособность клеток).
    5. Оборудование, используемое для культивирования клеток, после окончания процесса должно быть очищено и стерилизовано. Оборудование для проведения ферментации также должно быть очищено, дезинфицировано или стерилизовано.
    6. Для предотвращения неблагоприятного влияния на качество АФС следует стерилизовать среды культивирования перед использованием.
    7. Методики обнаружения загрязнения и принятия соответствующих мер должны быть
  • Руководство ICH Q5A «Качество биотехнологических продуктов. Оценка безопасности вирусного заражения биотехнологических продуктов, произведенных из клеток человеческого и животного происхождения» (Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin).

** Руководство ICH Q5D «Качество биотехнологических продуктов. Выделение и характеристика клеточных субстратов, используемых для производства биотехнологических/биологических продуктов» (Quality of Biotechnological Products: Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products).

оформлены документально. К ним относятся методики определения влияния загрязнения на продукцию, методы очистки оборудования и приведение оборудования в состояние готовности для дальнейшего использования. Посторонние микроорганизмы, обнаруженные в процессе ферментации, должны быть идентифицированы, а влияние их на качество продукции должно быть определено. Результаты таких оценок должны приниматься во внимание при решении вопроса об использовании произведенной продукции.

    1. Протоколы о случаях загрязнения следует сохранять.
    2. После очистки универсального оборудования между циклами производства различной продукции может потребоваться проведение дополнительных испытаний с целью снижения риска перекрестных загрязнений.

18.4 Сбор, выделение и очистка

    1. Операции по сбору материала (удалению клеток или клеточных компонентов или сбору клеточных компонентов после разрушения клеток) должны проводиться на оборудовании и в зонах, проект (конструкция) которых должен предусматривать снижение риска загрязнения до минимума.
    2. Следует разработать методики сбора и очистки, приводящие к удалению или инактивации организмов-продуцентов, клеточного дебриса и компонентов среды (оказывающих при этом минимальное влияние на деградацию, загрязнение и потерю качества) и гарантирующие выход промежуточного продукта и АФС надлежащего качества.
    3. После использования оборудование должно быть очищено и дезинфицировано в установленном порядке. Производство нескольких последовательных серий промежуточного продукта и АФС без промежуточной очистки оборудования допускается только в том случае, если это не оказывает влияния на их качество.
    4. При использовании открытых систем очистка должна проводиться в условиях, обеспечивающих сохранение качества продукции.
    5. Если оборудование используется для производства различных видов продукции, то могут применяться дополнительные виды контроля, такие как использование специальных хроматографических смол или проведение дополнительных испытаний.

18.5 Удаление вирусов (стадии инактивации)

    1. Более полная информация приведена в Руководстве ICH Q5A*.
    2. Стадии удаления и инактивации вирусов являются критическими для некоторых технологических процессов и должны проводиться в рамках параметров, установленных при их аттестации (испытаниях).
    3. Следует предусмотреть меры предосторожности для предотвращения потенциального заражения вирусами, начиная со стадий до и после удаления (инактивации) вирусов. Открытая обработка должна проводиться в зонах, отделенных от других технологических операций и имеющих отдельную систему вентиляции.
    4. Как правило, для различных стадий очистки не используют одно и то же оборудование. Если оборудование используют для разных стадий очистки, то перед повторным использованием оно должно быть очищено и дезинфицировано соответствующим образом. Следует предпринимать меры, предотвращающие перенос вирусов с предыдущих стадий (например, через оборудование или окружающую среду).

19. АФС, предназначенные для проведения клинических исследований

19.1 Общие положения

    1. При производстве новых АФС, используемых для проведения клинических исследований, при их разработке могут применяться не все виды контроля, рассмотренные в предыдущих разделах данного стандарта. В настоящем разделе приведены специальные требования к этим АФС.
    2. Контроль производства АФС, предназначенных для клинических исследований, должен соответствовать той стадии разработки лекарственного средства, в состав которого она входит. Методы производства и контроля качества таких АФС должны быть достаточно гибкими для того, чтобы предусмотреть изменения, вносимые в них по мере получения новых знаний о технологическом процессе и продвижении лекарственного средства с доклинических стадий к клиническим стадиям исследований. Если разработка лекарственного препарата достигает стадии, на которой эта АФС про-
  • Руководство ICH Q5A «Качество биотехнологических продуктов. Оценка безопасности вирусного заражения биотехнологических продуктов, произведенных из клеток человеческого и животного происхождения» (Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin).

изводится для применения в лекарственном препарате, предназначенном для проведения клинических исследований, производители должны гарантировать, что производственные мощности, соответствующие методы производства и контроля обеспечивают необходимое качество этой АФС.

19.2 Качество

    1. К производству АФС, предназначенных для использования при проведении клинических исследований, должны применяться требования настоящего стандарта с надлежащей процедурой выдачи разрешения на реализацию каждой серии.
    2. Для выдачи разрешения на реализацию или отклонение каждой серии АФС, предназначенной для использования в клинических исследованиях, должен(ы) быть образован(ы) отдел(ы) контроля качества, независимый(е) от производства.
    3. Отдельные работы по проведению контроля, обычно выполняемые отделом контроля качества, могут проводиться в других подразделениях.
    4. Мероприятия по контролю качества должны включать в себя проведение контроля исходных и упаковочных материалов, а также промежуточных продуктов и АФС.
    5. Следует проводить анализ любых затруднений, связанных с производством и качеством продукции.
    6. Маркировка АФС, используемых в клинических исследованиях, должна контролироваться установленным образом и содержать информацию о том, что это вещество предназначено для исследовательских целей.

19.3 Оборудование

    1. При проведении всех стадий клинических разработок (в т. ч. при использовании опытных участков или лабораторий) для производства АФС, предназначенных для использования в клинических исследованиях, должен быть установлен порядок проведения калибровки и очистки оборудования и методики оценки его соответствия своему назначению.
    2. Порядок эксплуатации оборудования должен гарантировать, что при работе с материалами риск загрязнения и перекрестного загрязнения будет минимальными.

19.4 Контроль исходных материалов

    1. Исходные материалы, применяемые для производства АФС, предназначенные для использования в клинических исследованиях, должны быть испытаны или должны иметь аналитический паспорт поставщика и проверяться на подлинность. Наличие аналитического паспорта поставщика достаточно для подтверждения качества материала, представляющего опасность.
    2. В некоторых случаях подтверждение пригодности исходного материала для его использования может быть обосновано не только результатами аналитического контроля, но и упрощенными методами (например, проверкой пригодности).

19.5 Производство

    1. Процесс производства АФС, предназначенных для использования в клинических исследованиях, должен быть зарегистрирован в лабораторных журналах, протоколах серии или путем использования других средств. Эти документы должны включать в себя информацию об использовании технологических материалов, оборудовании, технологическом процессе и научных наблюдениях.
    2. Ожидаемые выходы продукции могут различаться более значительно и быть менее определенными, чем ожидаемые выходы продукции процессов, выполняемых в промышленном масштабе. Нет необходимости проводить изучение различия выходов продукции.

19.6 Аттестация (испытания)

    1. Как правило, не требуется проводить аттестацию (испытания) процесса производства АФС, предназначенных для использования в клинических исследованиях, если производится одна серия АФС или из-за изменений, вносимых в технологический процесс при разработке АФС, повторное изготовление серии является затруднительным или неточным. В этот период разработки качество АФС обеспечивается сочетанием контроля, калибровки (поверки) и аттестации оборудования.
    2. Аттестацию процесса в соответствии с разделом 12 настоящего стандарта следует проводить для серий АФС, предназначенных для реализации, даже если такие серии производятся на опытном или мелкомасштабном производстве.

19.7 Изменения

19.70 Изменения следует вносить по мере приобретения новых знаний и роста масштаба производства. Каждое изменение технологии производства, спецификаций или методик испытаний должно быть зарегистрировано установленным образом.

19.8 Лабораторный контроль

    1. Несмотря на то, что аналитические методы, используемые для оценки качества серии АФС, предназначенных для клинических исследований, не могут быть аттестованы, они должны быть научно обоснованы.
    2. Должна быть организована система хранения архивных образцов всех серий АФС, обеспечивающая хранение каждого из архивных образцов в достаточном количестве и надлежащих условиях в течение установленного периода времени после получения разрешения на реализацию, завершения клинического исследования или отзыва заявки на новое лекарственное средство.
    3. Срок годности и дата повторного контроля, указанные в 11.6 настоящего руководства, применимы к существующим АФС, предназначенным для использования в клинических исследованиях. Для новых АФС, находящихся на ранних стадиях клинических исследований, положения 11.6, как правило, применимы.

19.9 Документация

    1. Система документации должна гарантировать, что информация, полученная в ходе разработки и производства АФС, предназначенных для использования в клинических исследованиях, будет оформлена документально должным образом и доступна для использования.
    2. Разработка и применение аналитических методов, используемых для подтверждения выпуска серии АФС, предназначенной для клинических исследований, должны быть оформлены документально.
    3. Должен быть разработан и внедрен порядок хранения протоколов производства и контроля качества АФС и соответствующей документации. Этот порядок должен обеспечивать хранение протоколов и документов в течение установленного периода времени после получения разрешения на реализацию, завершения клинического исследования или отзыва заявки на новое лекарственное средство.

20. Термины и определения

активная фармацевтическая субстанция; АФС (active pharmaceutical ingredient; API): Любое вещество или смесь веществ, предназначенные для производства лекарственных средств, которые в процессе производства лекарственного средства становятся активным ингредиентом этого лекарственного средства. Такие вещества предназначены для проявления фармакологической активности или другого прямого эффекта при диагностике, лечении, облегчении симптомов или профилактике болезни или для воздействия на структуру или функцию организма.

аттестация (qualification): Документальное подтверждение того, что методика, процесс, оборудование, материал или система соответствуют заданным требованиям, и их использование дает ожидаемые результаты.

биологическая нагрузка (bioburden): Уровень и тип (например, патогенных или непатогенных) микроорганизмов, которые могут присутствовать в сырье, исходных материалах АФС, промежуточных продуктах или АФС. Биологическая нагрузка не рассматривается как загрязнение, если ее уровни не превышают установленные предельные значения или не происходит обнаружения определенных патогенных микроорганизмов.

внутрипроизводственный контроль (технологический контроль) (in process control (or process control): Контроль, проводимый в ходе технологического процесса с целью проверки соответствия промежуточного продукта или АФС установленным требованиям, по результатам которого могут корректироваться параметры технологического процесса.

вспомогательные средства (process aids): Материалы (за исключением растворителей), используемые в качестве добавок при производстве промежуточного продукта или АФС, которые сами не участвуют в химической или биологической реакции (например, порошок для фильтрования, активированный уголь и т.д.).

выход ожидаемый (yield, expected): Количество или процент теоретического выхода материала, ожидаемый на любой соответствующей стадии производства, определяемый на основании данных, предварительно полученных при производстве этого материала в лабораторных, опытных или промышленных условиях.

выход теоретический (yield, theoretical): Количество, которое было бы получено на любой соответствующей стадии производства, рассчитанное на основе количества используемого материала в предполагаемых условиях отсутствия любых потерь или ошибок при фактическом производстве.

дата повторного контроля (retest date): Дата прохождения материалом повторной проверки для подтверждения его пригодности для дальнейшего использования.

загрязнение (contamination): Нежелательное внесение примесей химического или микробиологического происхождения или постороннего материала в исходный материал, промежуточный продукт или АФС в ходе производства, отбора проб, упаковки или переупаковки, хранения или транспортирования.

инструкция, методика, процедура (procedure): Документ, содержащий указания по выполнению отдельных видов операций (например, по очистке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации оборудования), который прямо или косвенно связан с производством промежуточного продукта или АФС.

испытания (validation): Синоним термина «аттестация».

исходный материал АФС (API starting material): Сырье, промежуточный продукт или АФС, которые используются при производстве АФС и внедряются в структуру АФС в качестве существенного элемента. Исходный материал АФС может быть продуктом (материалом), получаемым от одного или более поставщиков по контракту (коммерческому соглашению), или материалом, производимым на самом предприятии. Как правило, для производства АФС используются исходные материалы с конкретными химическими свойствами и структурой.

калибровка (поверка) (calibration): См. общие термины и определения.

карантин (quarantine): Статус материалов, изолированных физически или иным образом на время до вынесения решения об их выпуске или отклонении.

контроль качества (quality control; QC): Проведение проверок или испытаний на соответствие требованиям спецификаций.

критерии приемлемости (acceptance criteria): Числовые предельные значения, диапазоны или другие критерии, применяемые для приемки результатов испытаний.

критический (critical): Стадии технологического процесса, требования к испытаниям, существенным параметрам или условиям, которые следует задать и контролировать для обеспечения соответствия АФС требованиям спецификации.

лекарственная субстанция (drug substance): Синоним термина «активная фармацевтическая субстанция»

лекарственный (медицинский) препарат (drug (medicinal) product): Дозированная форма лекарственного средства в первичной окончательной упаковке, предназначенной для продажи.

материал (material): Сырье (исходные материалы, реактивы, растворители), технологические добавки, промежуточные продукты, АФС, упаковочные и печатные материалы.

маточный раствор (mother liquor): Остаточная жидкость после процессов кристаллизации и выделения.

П р и м е ч а н и е – Маточный раствор может содержать непрореагировавшие материалы, промежуточные продукты, АФС и/или примеси в существенном количестве, а также использоваться для дальнейшей обработки.

методика аттестации (испытаний) (validation protocol): Документально оформленный план, устанавливающий порядок аттестации (испытаний) и определяющий критерии приемлемости.

П р и м е ч а н и е – Например, методика аттестации (испытаний) технологического процесса, конкретно определяющая технологическое оборудование, критические технологические параметры (рабочие диапазоны), характеристики продукции, отбор проб, данные испытаний, которые должны быть собраны, количество циклов аттестации (испытаний) и приемлемые результаты испытаний.

номер серии (партии) (batch number or lot number): Определенное сочетание цифр, букв и/или символов, обозначающее серию продукции. По номеру серии может быть прослежен весь процесс производства серии АФС и ее реализации.

обеспечение качества (quality assurance; QA): Общая совокупность организационных мероприятий, проводимых с целью обеспечения требуемого качества всех АФС и поддерживания систем качества на должном уровне.

Служба (отдел) качества (quality unit(s): Организационное подразделение, независимое от производства, которое несет ответственность за обеспечение и контроль качества, представляющее собой отделы контроля и обеспечения качества либо одно лицо или группу, в зависимости от размера и структуры организации.

отклонение (deviation): Отступление от утвержденной инструкции или установленного стандарта.

перекрестное загрязнение (cross-contamination): Загрязнение материала или продукта другим материалом или продуктом.

переработка (reworking): Обработка промежуточного продукта или АФС, не удовлетворяющих требованиям стандартов или спецификаций, с помощью одной или нескольких технологических стадий, отличающихся от установленного технологического процесса, с целью получения промежуточного продукта или АФС приемлемого качества (например, перекристаллизация с другим растворителем).

повторная обработка (reprocessing): Повторное введение промежуточного продукта или АФС (в т. ч. не удовлетворяющих требованиям спецификаций) в процесс и повторение стадии кристаллизации или другой соответствующей стадии химической или физической обработки (например, дис-

тилляции, фильтрации, хроматографии, измельчения), которая является частью установленного технологического процесса. Продолжение технологической стадии после того как внутрипроизводственный контроль показал, что она еще не завершена, считается частью текущего процесса производства и не рассматривается как повторная обработка.

подпись (согласование) (signature (signed): См. термин «согласование».

подрядчик (contract manufacturer): Производитель, выполняющий некоторые производственные операции от имени первоначального производителя.

примесь (impurity): Компонент, присутствующий в промежуточном продукте или АФС, который является нежелательным для этого продукта.

производство (manufacture): Операции и виды контроля, связанные с закупкой исходных материалов, их приемкой, обработкой, упаковкой, выпуском в реализацию, хранением и отгрузкой АФС.

промежуточный продукт (intermediate): Материал, получаемый на стадиях производства АФС, который претерпевает дальнейшие молекулярные изменения или очистку до того, как он может считаться АФС. Промежуточные продукты могут не выделяться в качестве чистых продуктов.

П р и м е ч а н и е – Настоящий стандарт распространяется только на промежуточные продукты, производство которых начинается со стадии, являющейся, по документам производителя, началом производства АФС.

растворитель (solvent): Неорганическая или органическая жидкость, используемая в качестве носителя для приготовления растворов или суспензий при производстве промежуточного продукта или АФС.

серия (партия) (batch or lot): Определенное количество материалов, произведенных в одном или нескольких технологических процессах так, что их можно считать однородными в рамках установленных пределов. При непрерывном производстве понятие серии может относиться к определенной части продукции, характеризуемой однородностью. Размер серии может быть установлен по фиксированному количеству продукции либо по количеству продукции, производимой за установленный период времени.

система с компьютерным управлением и контролем (computerized system): Система, включающая в себя ввод данных, их электронную обработку и вывод информации, используемой для регистрации или автоматического контроля.

согласование (подпись) (signed signature): Подпись лица, выполняющего конкретное действие или обзор, в виде сокращенной или полной фамилии и инициалов, сделанной от руки, личной печати или авторизованной и защищенной электронной подписи.

состав примесей (impurity profile): Описание идентифицированных и неидентифицированных примесей, присутствующих в АФС.

спецификация (specification): Перечень испытаний, ссылок на аналитические методики и соответствующие критерии приемлемости, устанавливающие числовые границы, диапазоны или другие критерии для указанных испытаний. Спецификация устанавливает критерии, которым должен соответствовать материал для того, чтобы его можно было применять по назначению. Материал соответствует требованиям спецификации, если при испытаниях по принятым аналитическим методам он удовлетворяет установленным критериям приемлемости.

срок годности (expiry date or expiration date): Дата, указываемая на упаковке/этикетке АФС, обозначающая период времени, в течение которого гарантируется сохранение свойств АФС в рамках установленных спецификаций при хранении в определенных условиях и после которого данная АФС не должна использоваться.

сырье (raw material): Исходные материалы, реактивы и растворители, предназначенные для изготовления промежуточного продукта или АФС.

технологический контроль (process control): См. термин «внутрипроизводственный контроль».

технологический процесс (production): Операции, включающие в себя приемку исходных материалов, их обработку, упаковку и получение готовой АФС.

упаковочный материал (packaging material): Любой материал, предназначенный для защиты промежуточного продукта или АФС при хранении и транспортировании.

эталонный стандарт, вторичный (reference standard, secondary): Вещество установленного качества и чистоты по результатам сравнения с первичным эталонным стандартом, используемое в качестве стандарта сравнения для текущих лабораторных анализов.

эталонный стандарт, первичный (reference standard, primary): Вещество, признанное подлинным материалом высокой степени чистоты по результатам обширных аналитических испытаний. Этот стандарт может быть: 1) получен из официально признанного источника; 2) приготовлен путем независимого синтеза; 3) получен из имеющегося промышленного материала высокой степени чистоты или 4) приготовлен путем дальнейшей очистки существующего промышленного материала.

Перевод ООО «Чистые технологии», Федотов А. Е.

Корректировка 27.10.2023

Приложение 1 к правилам GMP EC Утверждено 22.08.2022

Производство стерильных лекарственных средств

Оглавление

Номер раздела

Основное содержание

1. Область применения

Включает дополнительные области (иные, чем про- изводство стерильных лекарственных средств), в ко- торых могут применяться общие принципы данного приложения.

2. Общие принципы

Общие принципы, применяемые к производству сте- рильных лекарственных средств.

3. Фармацевтическая си- стема качества (ФСК)

Выделяет специальные требования ФСК к производ- ству стерильных лекарственных средств.

4. Помещения

Общее руководство, содержащее специальные требо- вания к проектированию помещений и аттестации, включая использование барьерной технологии.

5. Оборудование

Общие требования к конструкции и эксплуатации оборудования.

6. Инженерные системы

Специальные требования к таким инженерным си- стемам как подготовка воды, воздуха и вакуума.

7. Персонал

Требования к специальному обучению, знаниям и квалификации. Содержит также руководство по атте- стации персонала.

8. Производство и специальные технологии

Руководство по асептическим процессам и процессам с финишной стерилизацией. Руководство по стерили- зации продукции, оборудования и элементов упаков- ки. Рассматривает также разные процессы, такие как лиофилизация и «выдувание-наполнение- герметизация», к которым могут предъявляться спе- циальные требования.

9. Контроль окружающей среды и процессов

Данный раздел отличается от раздела 4 тем, что он относится к текущему контролю (мониторингу) с учетом проекта (конструкции) систем и установления уровней предупреждения и анализа тенденций

Приводятся также требования к имитации асептиче- ских процессов.

10. Контроль качества

Руководство по ряду специфических требований к контролю качества стерильной продукции.

11. Термины и определения

Пояснения к специальным терминам.

1.Область применения

Производство стерильных лекарственных средств включает в себя широкий спектр видов продукции (активные субстанции, вспомогательные вещества, первичные упако- вочные материалы, готовые дозированные формы), размеров серий (от одной единицы до многих единиц продукции), процессов (от высоко автоматизированных систем до ручных операций), упаковочных материалов и технологий (например, биотехнология, классиче- ское производство на основе малых молекул и закрытые системы). Настоящее приложе- ние дает общее руководство, которое рекомендуется использовать при проектировании и контроле помещений, оборудования, систем и процессов для производства всей стериль- ной продукции с применением анализа рисков для качества (АРК) для предотвращения загрязнения готовой продукции микроорганизмами, частицами и эндотоксинами (пироге- нами).

АРК применяется к данному документу в целом, как правило, без ссылок в отдель- ных разделах. В случаях, когда заданы пределы, периодичности или области изменения, их следует рассматривать как минимальные требования. Они установлены на основании имеющегося опыта нормативной практики с целью обеспечения безопасности пациентов.

Настоящее приложение дает руководство по производству стерильной продукции. Однако некоторые принципы и правила, такие как стратегия контроля загрязнений, проек- тирование помещений, классификация чистых помещений, аттестация (испытаний), теку- щий контроль (мониторинг) и порядок переодевания могут применяться и в производстве другой продукции, не являющейся стерильной, например, некоторые жидкости, кремы, мази и другая продукция с низким содержанием микробных загрязнений, но где важны контроль и снижение загрязнения микроорганизмами, частицами и эндотоксина- ми/пирогенами.

В случаях, когда производитель применяет данное руководство к производству не- стерильной продукции, ему следует четко указывать, какие принципы применяются с до- кументальным оформлением и показать соответствие этим принципам.

2.Основные принципы

2.1. К производству стерильной продукции предъявляются специальные требования с целью сведения к минимуму риска загрязнения микроорганизмами, частицами и эндоток- синами/пирогенами. К таким основным требованиям относятся: i) Проект (конструкция) зданий, помещений, оборудования и процессов и их атте- стация (испытания), где требуется, и последующий контроль следует выполнять в соот- ветствии с Правилами производства лекарственных средств (GMP). При применении тех- нологий (например, барьерных систем с ограниченным доступом – (RABS), изоляторов, роботизированных систем, ускоренных/альтернативных методов контроля) следует стре- миться к повышению защиты продукции от возможных внешних источников загрязнения эндотоксинами/пирогенами, частицами и микроорганизмами, таких как персонал, матери- ал, окружающая среда и быстрому обнаружению потенциальных загрязнений в окружаю- щей среде и продукции. ii)Персонал должен иметь необходимые квалификацию и опыт, пройти обучение и относиться к работе с особым вниманием в плане защиты стерильной продукции в про- цессе производства, упаковки и реализации. iii)Разработку, приемку, аттестацию и контроль процессов и систем мониторинга производства стерильной продукции должен выполнять персонал, имеющий знания в об- ласти технологии, инженерных систем и микробиологии. iv)Исходные и упаковочные материалы следует контролировать и испытывать в установленном порядке на предмет пригодности к использованию по загрязнению жизне- способными организмами и эндотоксинами/пирогенами. 2.2. Процессы, оборудование, помещения и производственная деятельность следует рассматривать в соответствии с принципами анализа рисков, чтобы обеспечивать преду- преждающие действия по идентификации, научной оценке и контролю потенциальных рисков для качества. При использовании альтернативных подходов их следует обосно- вать, выполнить оценку и обеспечить снижение рисков с учетом выполнения требований данного приложения. В первую очередь приоритетными задачами анализа рисков являются проектирова- ние зданий, помещений, оборудования и процессов в соответствии с заданными требова- ниями с последующим применением хорошо отработанных технологий и, наконец, при- менения систем текущего контроля (мониторинга) как средства подтверждения того, что проект и технологии правильно реализованы и работают в соответствии с требованиями. Контроль (мониторинг) и испытания сами по себе не обеспечивают гарантию стерильности. 2.3. Следует применять стратегию контроля загрязнений (СКЗ) на всем предприятии с целью выявления критических контрольных точек и оценки эффективности всех приня- тых решений (проекта, технологии, технических средств и организации производства) и методов контроля, применяемых для снижения риска для качества и безопасности про- дукции. Стратегия контроля загрязнений является комплексной мерой по надежному пре- дупреждению загрязнений. Следует критически пересматривать СКЗ и, если требуется, вносить в нее изменения имея в виду постоянное совершенствование методов производ- ства и контроля. Их эффективность является частью периодического пересмотра системы управления. При наличии действующих систем контроля и их использования, может не потребоваться их изменения, но это должно быть отмечено в СКЗ и взаимодействие меж- ду системами должно быть понятным. 2..4. Контроль загрязнений и меры, предпринимаемые для сведения к минимуму рис- ка загрязнений от источников микроорганизмов, эндотоксинов/пирогенов и частиц, вклю- чают ряд взаимосвязанных событий и действий. Как правило, они оцениваются и контро- лируются по отдельности, но учитывать их эффективность следует в комплексе. 2.5. Разработка СКЗ требует полного знания техники и технологии. Потенциальные источники загрязнений могут выделять микроорганизмы и клеточный дебрис (например, пирогены, эндотоксины) и частицы (например, стекло и другие видимые и невидимые частицы).

В СКЗ должны быть учтены следующие элементы (перечень неисчерпывающий)

  1. проект предприятия и процессов, включая требуемую документацию;
  2. помещения и оборудование;
  3. персонал;
  4. инженерные системы;
  5. контроль исходных материалов, включая внутрипроизводственный контроль;
  6. первичные упаковочные и укупорочные материалы;
  7. утверждение поставщиков основных материалов, исполнителей работ по стери- лизации материалов и одноразовых систем, а также оказывающих основные услуги;
  8. управление работами, выполняемыми сторонними организациями, и контроль доступности информации, передаваемой сторонами, например, стерилизации по договору;
  9. оценка рисков для процесса;
  10. аттестация (испытания) процессов;
  11. аттестация процессов стерилизации;
  12. профилактическое обслуживание - техническое обслуживание оборудования, инженерных систем и помещений (плановое и внеплановое), выполняемое так, чтобы не увеличить риск загрязнений;
  13. очистка и дезинфекция;
  14. системы текущего контроля (мониторинга), включая оценку целесообразности применения научно обоснованных альтернативных методов оптимизации обнаружения загрязнений окружающей среды;
  15. порядок предупреждения – анализ тенденций, подробные расследования, уста- новление первопричин, корректирующие и предупреждающие действия (CAPA) и необ- ходимости применения более эффективных методов расследования;
  16. постоянное улучшение, основанное на информации о перечисленных выше факторах.
2.6. В СКЗ следует включать все аспекты контроля загрязнений с текущим и перио- дическим рассмотрением и внесением изменений в рамках фармацевтической системы качества, если необходимо. Следует оценивать любое влияние изменений на СКЗ до и по- сле их реализации. 2.7. Производитель должен принять все необходимые меры по обеспечению стериль- ности выпускаемой продукции в своем производстве. Не допускается обосновывать стерильность или другие показатели качества только за счет завершающих операций или контроля качества готовой продукции.

3. Фармацевтическая система качества (ФСК)

3.1. Производство стерильной продукции представляет собой комплекс действий, ко- торые требуют дополнительного контроля и мер по обеспечению качества выпускаемой продукции. В соответствии с этим ФСК производителя должна быть ориентирована на выполнение специальных требований к производству стерильной продукции и обеспечи- вать эффективный контроль всех операций так, чтобы свести к минимуму риск загрязне- ния стерильной продукции микроорганизмами, частицами и эндотоксинами/пирогенами. В дополнение к требованиям к фармацевтической системе качества, приведенных в главе 1 правил GMP (часть I – Основные требования к лекарственным средствам) ФСК в произ- водстве стерильной продукции должна включать в себя следующее:
  1. Эффективная система анализа рисков должна быть встроена в жизненный цикл про- дукции с целью сведения к минимуму микробного загрязнения для обеспечения качества производимой стерильной продукции.
  2. Производитель должен иметь достаточные знания и опыт работы в отношении выпускаемой продукции, оборудования, инженерных систем и технологии производства, имеющих влияние на качество продукции.
  3. Анализ основной (первичной) причины сбоев в работе методов, процессов или отказов оборудования является ключевым моментом для правильного понимания риска для продукции и применения необходимых корректирующих и предупреждающих мер;
  4. Анализ рисков выполняется при разработке и функционировании СКЗ для иден- тификации, оценки, устранения (где требуется) и контроля риска загрязнений для преду- преждения, контроля и контроля риска загрязнений. Анализ рисков следует выполнять в документальной форме с обоснованием решений по снижению риска и приемлемости остаточного риска.
  5. Руководству предприятия следует тщательно рассматривать состояние с контро- лем на производстве в течение всего периода его работы. Следует регулярно рассматри- вать результаты анализа рисков при текущем контроле качества, контроле изменений и периодическом анализе качества.
  6. Завершающие операции, хранение и транспортирование стерильной продукции не должны подвергать риску готовую стерильную продукцию. Следует обращать внима- ние на целостность упаковки, риски загрязнения и предотвращение деградации за счет выполнения установленных требований к хранению продукции и обращению с нею.
  7. Лица, ответственные за сертификацию/выпуск стерильной продукции должны иметь доступ к информации о производстве и качестве и обладать необходимыми знания- ми и опытом в области производства стерильной продукции и ее критических для каче- ства свойствах. Это необходимо, чтобы указанные лица могли установить, что стерильная продукция произведена в соответствии с требованиями, утвержденными процессами и имеет требуемое качество
3.2. До сертификации/выпуска серии следует проводить тщательное расследование несоответствий, например, при контроле стерильности, контроле окружающей среды или отклонений от инструкций. Расследование должно установить возможное влияние на про- цессы и качество продукции и на любые другие процессы или серии продукции. Следует четко обосновывать и документально оформлять причины, по которым продукция вклю- чена или исключена из рассмотрения при проведении расследования с документальным оформлением.

4.Помещения

4.1. Производство стерильной продукции следует организовывать в требуемых чистых помещениях, вход в которые должен осуществляться через комнаты переодевания, которые выполнены как воздушные шлюзы для персонала, и воздушные шлюзы для оборудования и материалов. Чистые помещения и комнаты переодевания должны быть выполнены согласно требованиям стандартов на чистые помещения с подачей приточного воздуха через фильтры требуемой эффективности. Текущий контроль (мониторинг) должен быть научно обоснован. Он должен давать эффективную оценку состояния окружающей среды в чистых помещениях, воздушных шлюзах и передаточных камерах. 4.2. Подготовка исходных материалов, приготовление продукции и наполнение должны выполняться с требуемым разделением техническими и организационными мера- ми в чистом помещении или в других помещениях для предотвращения перепутывания и загрязнения. 4.3. Системы с ограниченным доступом (RABS) или изоляторы являются эффектив- ными средствами в обеспечении требуемых условий и сведении к минимуму микробного загрязнения, связанного с прямыми вмешательствами человека в критической зоне. Их применение следует учесть в СКЗ. В случае применения любых подходов, отличающихся от RABS или изоляторов, их следует обосновать. 4.4. Для производства стерильных лекарственных средств определены четыре типа чистых помещений (зон).

Зона А: Локальная зона для выполнения операций с высоким уровнем риска (напри- мер, асептическая технологическая линия; зона наполнения; бункер с пробками для уку- порки; зоны, где первичные упаковочные материалы или материалы для соединений в асептических условиях находятся в открытом состоянии под защитой непосредственно поступающего чистого воздуха). Как правило, эти условия обеспечиваются локальной за- щитой потоком воздуха, такой как рабочие зоны с однонаправленным потоком воздуха в RABS или изоляторах. Поддержание однонаправленного потока воздуха должно быть по- казано и подтверждено при аттестации для всей зоны А. Непосредственное вмешательство оператора в зону А (например, при отсутствии защитного барьера и перчаточных боксов) должно быть сведено к минимуму при разработке проекта помещений, конструкции обо- рудования и разработки процесса.

Зона В: В процессах асептического приготовления и наполнения – зона чистого по- мещения, непосредственно окружающая зону А (если нет изолятора). Следует непрерывно контролировать перепад давления воздуха. При использовании изолятора могут преду- сматриваться чистые помещения низшего класса, чем зона В (п. 4.20).

Зоны С и D: Чистые зоны для выполнения менее критических стадий производства стерильной продукции с наполнением в асептических условиях или в качестве окружаю- щей среды для изоляторов. Они могут также использоваться для приготовления/наполнения продукции, подлежащей финишной стерилизации (раздел 8, специфические особенности операций при финишной стерилизации).

4.5. Все критические поверхности в чистых помещениях и критических зонах долж- ны быть гладкими, непроницаемыми и не иметь повреждений с целью сведения к мини- муму выделения или накопления частиц или микроорганизмов. 4.6. Чтобы уменьшить накопление пыли и облегчить очистку, в помещении не долж- но быть труднодоступных для очистки мест, поэтому выступающие части, полки, шкафы и оборудования должны быть минимальными. Конструкция дверей должна предусматри- вать отсутствие пазов, которые невозможно очистить. По этой причине применение раз- движных дверей может быть нежелательным. 4.7. Выделение частиц материалами конструкций помещения и используемых в нем, должно быть минимальным. Материалы должны допускать многократную обработку мо- ющих, дезинфицирующих и спороцидных средств. 4.8. Конструкция потолков и их герметизация должны предотвращать проникание за- грязнений из пространства над ними. 4.9. Не допускается устанавливать раковины и сливы в зонах А и В. В других зонах следует предусматривать разрыв струи между оборудованием или раковиной и канализа- ционной трубой (воронкой). При удалении стоков в чистых помещениях более низких классов следует предусматривать трапы или гидрозатворы для предотвращения обратного потока, которые следует регулярно очищать, дезинфицировать и обслуживать. 4.10. Перемещение оборудования и материалов в чистые помещения и из них являет- ся одной из основных причин загрязнения. Следует оценивать любые действия персонала, которые могут нарушить чистоту чистых помещений или критических зон. Если их нельзя исключить, то следует предусмотреть необходимые меры контроля. 4.11. Следует перемещать материалы, оборудование и компоненты в зоны А и В в одном направлении. Где это возможно, предметы следует стерилизовать и перемещать в эти зоны через проходные стерилизаторы (например, двухдверные автоклавы или шкафы (туннели) депирогенизации, герметично встроенные в стены). Если стерилизация после перемещения невозможна, следует применить и аттестовать процессы, исключающие по- падание загрязнений (например, путем эффективной дезинфекции при перемещении, си- стемы быстрого перемещения для изоляторов или удерживающие бактерии фильтры для жидких и газообразных сред). Удаление предметов из зон А и В (например, материалов, отходов, проб окружающей среды) следует выполнять по отдельному маршруту в одном направлении. Если это невозможно, то допускается перемещение материалов внутрь и наружу с разделением во времени и организацией контроля для исключения возможного загрязнения перемещаемых внутрь предметов. 4.12. Конструкция и порядок использования воздушных шлюзов должны обеспечи- вать физическое разделение, чтобы свести к минимуму загрязнения разных зон микроор- ганизмами и частицами. Воздушные шлюзы предназначены для движения персонала и ма- териалов между зонами разных типов. Как правило, предусматриваются отдельные воз- душные шлюзы для персонала и материалов. Если это нецелесообразно, то следует преду- сматривать разделение во времени движения персонала и материалов. В воздушных шлю- зах следует предусматривать эффективное обтекание воздухом, прошедшим фильтрацию, для того, чтобы поддерживать в нем заданный класс чистоты. Зона перед выходом из воз- душного шлюза должна иметь в оснащенном состоянии тот же уровень чистоты (по ча- стицам и микроорганизмам), что и чистое помещение, в которое она ведет. Рекомендуется предусматривать отдельные комнаты переодевания для входа в зоны В и выхода из них. Если это нецелесообразно, то следует предусмотреть разделение входа и выхода во вре- мени по инструкции. Если согласно СКЗ риск загрязнений высок, то следует предусматри- вать отдельные комнаты переодевания для входа в производственные зоны и выхода из них.

Конструкция воздушных шлюзов должна удовлетворять следующим требованиям:

  1. Воздушные шлюзы для персонала:

Предусматриваются зоны с повышением уровня чистоты (например, из зоны D в зо- ну С, затем в зону В). Как правило, мойки для рук должны устанавливаться в первой части комнаты переодевания и не должны находиться в комнате переодевания, непосредственно ведущей в зону В.

      2. Материальные воздушные шлюзы (для перемещения материалов и оборудования):

    • Допускается перемещение через материальные шлюзы и передаточные каме- ры в зоны А и В только материалов и оборудования, включенных в утвержденный перечень после аттестации этого процесса. Оборудование и матери- алы (предназначенные для использования в зонах А) следует защитить при перемещении через зоны В. Следует получить разрешение на перемещение любых предметов, не включенные в утвержденный перечень, в качестве ис- ключения. Следует выполнить оценку риска и принять меры по его снижению с документальным оформлением согласно СКЗ производителя и предусмотреть специальную программу дезинфекции и контроля, согласованную служ- бой обеспечения качества.
    • Конструкция передаточных камер должна предусматривать защиту среды с более высоким уровнем чистоты, например, за счет эффективного обдувания воздухом от приточного фильтра.
    • При перемещении материалов или оборудования из чистого помещения с меньшими требованиями к чистоте или из неклассифицированной зоны в зону с более высокими требованиями к чистоте следует выполнять их очистки и дезинфекцию с учетом риска согласно СКЗ.
4.13. Не допускается нахождение обеих дверей воздушного шлюза или передаточной камеры в открытом состоянии одновременно. В воздушных шлюзах, ведущих в зоны А и В, следует предусматривать блокировку дверей. В воздушных шлюзах, ведущих в зоны С и D, следует предусматривать, как минимум, систему визуальной и/или звуковой сигнализации. При необходимости поддерживать разделение зон, следует предусматривать за- держку времени между закрыванием и открыванием блокированных дверей. 4.14. В чистые помещения должен подаваться прошедший фильтры воздух, за счет чего поддерживается положительный перепад давления и/или перетекание воздуха в окружающие зоны более низкого класса во всех состояниях чистого помещения и эффек- тивное обтекание самой зоны. Соседние помещения с различными классами чистоты должны иметь перепад давления не менее 10 Па (рекомендуемое значение). Особое вни- мание следует уделять защите критических зон. Рекомендации в отношении приточного воздуха и перепадов давления могут изменяться для предотвращения распространения определенных материалов (например, патогенных, высокотоксичных, радиоактивных продуктов или материалов, содержащих живые вирусы или бактерии). Решения могут включать создание положительного или отрицательного давления в воздушных шлюзах, которое предупреждает загрязнение окружающих зон опасными материалами. Для неко- торых операций может потребоваться деконтаминация помещений и оборудования (например, чистых помещений, систем вентиляции и кондиционирования) и обработка удаляемого из чистых зон воздуха. Если требуется подача воздуха в защищаемую крити- ческую зону, то воздух должен поступать из зоны с тем же или более высоким уровнем чистоты. 4.15. Следует выполнить визуализацию потоков воздуха в чистых помещениях и чи- стых зонах, чтобы показать отсутствие перетоков из менее чистой в более чистую зону и что воздух не движется из менее чистой зоны (например, пола) или через операторов или оборудование, что может привести к переносу загрязнений в зоны с более высоким уров- нем чистоты. В зонах с однонаправленным потоком воздуха следует выполнить визуали- зацию потоков воздуха и оценить соответствие требованиям (п. п. 4.4 – 4.19). Если напол- ненные закрытые продукты передаются в соседние чистые помещения с низшим уровнем чистоты через небольшие отверстия, то следует выполнить визуализацию потока воздуха и показать, что он не идет из зоны с низшим уровнем чистоты в зону В. Если будет пока- зано, что движение воздуха создает риск для чистой или критической зоны, то следует предпринять корректирующие действия, например, усовершенствовать конструкцию. Ви- зуализацию потоков воздуха следует выполнять как в оснащенном состоянии, так и в экс- плуатируемом (например, при моделировании вмешательств оператора). Следует сохра- нять видеозапись потоков воздуха. Результаты, полученные при изучении визуализации воздуха, следует оформлять документально и учитывать их при разработке программы контроля окружающей среды. 4.16. Следует установить индикаторы перепада давления воздуха между чистыми помещениями и/или изоляторами и окружающей их средой. Точки отсчета и перепады давления с учетом их критичности должны быть указаны в СКЗ. Следует непрерывно кон- тролировать и записывать критические перепады давления. Должна быть предусмотрена система предупреждения для немедленного обнаружения любых перебоев в подаче возду- ха или снижении перепадов давления (ниже установленных пределов, обозначенных как критические) и извещения операторов. Не допускается отменять этот сигнал без проведе- ния оценки. Должна быть разработана пошаговая инструкция, регламентирующая действия при подаче сигнала предупреждения. Если предусматриваются задержки в подаче сигнала тревоги, то они должны быть оценены и обоснованы в СКЗ. В других случаях следует регулярно контролировать и записывать перепады давления. 4.17. Проектом помещений должна быть предусмотрена возможность обзора выпол- няемых производственных операций с внешней стороны зон А и В (например, через окна или камеры видеонаблюдения с полным обзором зоны и процесса для наблюдения и надзора без входа). Это требование следует выполнять при проектировании новых поме- щений, переоборудовании старых.

Барьерные технологии

4.18. Изоляторы или RABS позволяют применять технологии, отличающиеся от обычных процессов. Их конструкция должна обеспечивать защиту путем отделения зоны А от окружающего помещения. Следует свести к минимуму опасности при передаче или удалении предметов в ходе процесса с применением передовых технологий передачи или аттестованных систем, которые надежно предотвращают загрязнение и совместимы с применяемой технологией. 4.19. Технические и технологические решения должны обеспечивать поддержание требуемых условий для защиты открытого продукта при выполнении операций.
  1. Изоляторы:
  • Конструкция открытых изоляторов должна включать зону А с непосредственной подачей воздуха в критическую зону и однонаправленным потоком, который обтекает от- крытый продукт и удаляется от него во время процесса.
  • Конструкция закрытых изоляторов должна включать зону А и необходимую за- щиту продукта в ходе процесса. В закрытых изоляторах поток воздуха может не быть полностью однонаправленным, если в них выполняются простые операции. В то же время никакие турбулентные потоки не должны приводить к риску загрязнения открытого про- дукта. Если технологическая линия входит в состав закрытого изолятора, то он должен включать зону А с непосредственной подачей воздуха в критическую зону и однонаправ- ленным потоком, который обтекает открытый продукт и удаляется от него во время про- цесса.
  • Изоляторы с пониженным давлением только в случаях, когда изолирование про- дукта играет важную роль (например, радиофармацевтические препараты). Следует при- нять специальные меры по контролю риска для защиты критической зоны.
  1. RABS

Конструкция систем RABS должна обеспечивать выполнение требований к зоне А за счет однонаправленного потока воздуха и защитой критической зоны непосредственно поступающим в нее воздухом. Поток воздуха должен быть направлен от критической зо-

Конструкция систем RABS должна обеспечивать выполнение требований к зоне А за счет однонаправленного потока воздуха и защитой критической зоны непосредственно поступающим в нее воздухом. Поток воздуха должен быть направлен от критической зоны в окружающую среду.

4.20. Среда, окружающая изолятор или RABS, должна обеспечивать сведение риска переноса загрязнений к минимуму.
  1. Изоляторы:
  • Открытый изолятор следует устанавливать, как правило в зоне С (как минимум). Закрытый изолятор следует устанавливать, как правило, в зоне D (как минимум). Решение о классе окружающей среды должно быть основано на оценке риска и включено в СКЗ.
  • При оценке риска, связанного с изолятором, для СКЗ нужно учесть следующие ключевые факторы (перечень неисчерпывающий): программу борьбы с биозагрязнениями; степень автоматизации; влияние манипуляций в перчатках, которые потенциально могут нарушить непосредственную защиту точек критического процесса, влияние возможного нарушения целостности барьера/перчаток, применяемый порядок передачи и такие дей- ствия как наладка или техническое обслуживание, при которых может потребоваться от- крывание дверей до окончания биологической обработки изолятора. При обнаружении дополнительных факторов риска следует повысить требования к окружающему помеще- нию, если иное не обосновано в СКЗ.
  • Для открытых изоляторов следует выполнить анализ потоков воздуха в отверстиях и показать отсутствие проникания воздуха внутрь.
  1. RABS

Для асептических процессов система RABS должна быть установлена, как минимум в зоне В. Следует выполнить анализ потоков воздуха и показать отсутствие проникания воздуха внутрь, включая дверные проемы, если это применимо.

4.21. Следует подтвердить достаточную механическую и химическую прочность ма- териалов перчаточных систем (как изоляторов, так и RABS). Периодичность замены пер- чаток должна быть определена в СКЗ.
  1. Изоляторы:
  • Следует выполнить испытания на утечку (контроль целостности) перчаточных си- стем в изоляторах обоснованным для этой цели методом с учетом фактора критичности. Испытания на утечку должны проводиться с установленной периодичностью. Как прави- ло, контроль целостности перчаток следует выполнять с минимальной частотой в начале и в конце производства каждой серии или цикла (кампании). Дополнительный контроль це- лостности может потребоваться в зависимости от аттестованной длительности цикла. Текущий контроль целостности перчаток должен включать визуальный осмотр при каждом использовании и выполняться после выполнения любой операции, которая может повлиять на целостность системы
  • Контроль целостности (утечек) изолирующей системы следует выполнять с опре- деленной периодичностью.
  1. RABS

Перчатки для систем RABS с зонами А следует стерилизовать перед установкой и стерилизовать или обрабатывать эффективным аттестованным методом перед каждым производственным циклом. В случае контакта внутреннего объема с окружающей средой при выполнении операций следует провести дезинфекцию аттестованным методом после каждого случая контакта. Перчатки следует проверять визуально при каждом использова- нии и выполнять контроль целостности с установленной периодичностью (интервалами).

4.22. Следует определить и контролировать применение методов обработки (очистки и дезинфекции и, где требуется инактивации биологических материалов). Очистка являет- ся важным этапом перед проведением дезинфекции. Любые остатки после проведения очистки могут снизить эффективность обработки. Следует показать, что средства для очистки и дезинфекции не оказывают вредного влияния на продукцию, производимую в RABS или изоляторах.
  1. Изоляторы

Процесс обработки внутри изолятора следует выполнять автоматическими метода- ми, аттестовать и контролировать для заданных параметров цикла. Он должен предусмат- ривать применение спороцидных средств в пригодной форме (например, газообразной или в виде паров). Перчатки должны быть растянуты и пальцы разделены, чтобы обеспечить контакт со средством. Используемые методы очистки и спороцидной дезинфекции долж- ны обеспечивать отсутствие жизнеспособных микроорганизмов на внутренних поверхно- стях и в критической зоне изолятора.

      2. При спороцидной дезинфекции следует постоянно применять спороцидные сред- ства по аттестованным методам, для которых показано, что обработка проводится надеж- но для всей внутренней поверхности и обеспечивает требуемую окружающую среду для асептических процессов.

Аттестация чистых помещений и установок для очистки воздуха

4.23. Чистые помещения и установки для очистки воздуха, такие как боксы с однона- правленным потоком воздуха, RABS и изоляторы, используемые в производстве стериль- ной продукции, должны быть аттестованы (испытаны) на соответствие требуемым показа- телям окружающей среды. Каждая производственная операция требует определенной чи- стоты окружающей среды в эксплуатируемом состоянии для сведения риска загрязнения продукции и материалов к минимуму. Следует поддерживать определенные уровни чи- стоты в оснащенном и в эксплуатируемом состояниях. 4.24. Аттестацию чистых помещений и установок для очистки воздуха следует проводить, используя методологию приложения 15. Следует четко различать аттестацию чистых помещений (включая классификацию) от текущего контроля в эксплуатации. 4.25. Аттестация чистых помещений и установок для очистки воздуха, является всеохватывающим процессом оценки их своему назначению. Аттестация чистых помеще- ний и установок для очистки воздуха, будучи частью требований приложения 15, должна включать (где это нужно по условиям проекта или их эксплуатации) испытания:
  1. Установленнойсистемыфильтровнаутечкуи целостность;
  2. Потоковвоздуха:расходаи скорости;
  3. Перепадовдавлениявоздуха;
  4. Направления потоков воздуха и визуализацию;
  5. Микробного загрязнения воздуха и поверхностей;
  6. Температуры;
  7. Относительной влажности;
  8. Восстановления чистоты;
  9. Герметизации (утечек)

Аттестация чистых помещений и установок для очистки воздуха выполняется по серии стандартов ИСО 14644.

4.26. Классификация чистых помещений входит в состав работ по их аттестации и является методом оценки соответствия общей чистоты воздуха чистых помещений и уста- новок для очистки воздуха заданным требованиям путем определения концентрации ча- стиц. Работы по классификации следует планировать и выполнять так, чтобы не оказать влияния на процесс качество или качество продукции. Например, первоначальную классификацию следует выполнять, а повторная классификация - имитации операций или имитации асептического процесса. 4.27. При классификации чистых помещений следует определять общее число частиц с размерами равными и большими 0.5 и 5,0 мкм. Испытания следует выполнять как в оснащенном, так и в эксплуатируемом состояниях на соответствие пределам, указанным в таблице 1.

Таблица 1 Максимальные концентрации частиц для целей классификации

Зона

Пределы концентраций частиц

с размерами ≥ 0,5 мкм/м3

Пределы концентраций частиц

с размерами 5,0 мкм/м3

Оснащенное состояние

Эксплуатируемое состояние

Оснащенное состояние

Эксплуатируемое состояние

A

3 520

3 520а

Не заданоa)

Не заданоa)

B

3 520

352 000

Не заданоa)

2 930

C

352 000

3 520 000

2 930

29 300

D

3 520 000

Не заданоb)

29 300

Не заданоb)

a) Может выполняться классификация, включая частицы 5,0 мкм, если это указано в СКЗ или следует из тенденций предыдущего периода.

b) Пределы для зон D в эксплуатации не заданы. Производителю следует задать пре- делы в эксплуатации на основе оценка рисков или текущих данных, если требуется.

4.28. Порядок определения минимального числа точек отбора проб и их расположе- ния при классификации приведен в ИСО 14644-1. Для зон с асептическими процессами и окружающих их помещений (зоны А и В соответственно) могут предусматриваться дополнительные точки отбора проб и следует оценить все критические технологические зо- ны, такие как наполнения и герметизации вблизи питающих бункеров. Критические тех- нологические точки должны быть оценены исходя из риска с документальным оформле- нием и знаний о процессе и операциях, выполняемых в этой зоне. 4.29. Классификацию чистых помещений следует выполнять в оснащенном состоя- нии и в эксплуатации.
  1. В оснащенном состоянии монтаж всех инженерных систем завершен, включая функционирование систем вентиляции и кондиционирования воздуха, когда основное технологическое оборудование установлено как предусмотрено, но не работает и персо- нал в помещении отсутствует.
  2. В эксплуатируемом состоянии монтаж чистого помещения завершен, системы вентиляции и кондиционирования воздуха работают полностью, оборудование установле- но и работает, как предусмотрено производителем с максимальным числом присутствую- щего персонала, который выполняет или имитирует выполнение технологических опера- ций.
  3. Соответствие пределов для общего числа частиц в оснащенном состоянии по таб- лице быть достигнуто после периода «очистки» по завершению работы и приведения в порядок (очистки) технологической линии. Период «очистки» (рекомендуемое значение – менее 20 мин.) следует определять при аттестации помещений и указывать в инструкциях по восстановлению аттестованного состояния после нарушения уровня чистоты при работе
4.30. Скорость однонаправленного потока воздуха должна быть ясно подтверждена в протоколе аттестации, включая указание точек измерения скорости воздуха. Следует установить, измерить и поддерживать скорость потока воздуха, чтобы однонаправленный поток воздуха обеспечивал защиту продукта и компонентов в рабочей зоне (например, где выполняются операции с высоким риском и где продукт и/или компонент находятся в от- крытом виде). Системы с однонаправленным потоком воздуха должны обеспечивать од- нородную скорость потока в пределах от 0,36 до 0,54 м/с (рекомендуемое значение) в ра- бочей зоне, если иное не обосновано научно в СКЗ. Визуализация потоков воздуха должна коррелировать с измерениями скорости воздуха. 4.31. При аттестации чистых помещений следует определять микробное загрязнение воздуха. Число точек отбора проб должно быть основано на документально оформленной оценке рисков и результатов, полученных при классификации чистого помещения, визуа- лизации потоков воздуха, знании процесса и операций, выполняемых в данной зоне. Пре- дельно допустимые уровни микробного загрязнения при аттестации для каждой зоны при- ведены в таблице 2. Аттестация должна выполняться как в оснащенном, так и в эксплуатируемом состояниях.

Таблица 2

Максимально допустимые уровни микробного загрязнения при аттестации

Зона

Проба воздуха, КОЕ/м3

Седиментационные пла- стины (диаметр 90 мм), КОЕ/4 ча)

Контактные пластины (диаметр 55 мм), КОЕ/пластина

A

Отсутствие роста

B

10

5

5

C

100

50

25

D

200

100

50

а) Седиментационные пластины следует экспонировать в течение выполнения опе- раций и заменять, как требуется, но не более чем через 4 ч. Время экспозиции следует определять на основе анализа роста микрофлоры , причем оно не должно приводить к высыханию среды.

Примечание 1: Все методы, приведенные для аттестации отдельной зоны, должны применяться именно для этой зоны. Если один из методов таблицы не используется, или применяется альтернативный метод, то этому следует дать обоснование.

Примечание 2: Во всем документе используются пределы, выраженные в КОЕ. Если используются другие или новые методы, которые дают результаты, отличающиеся от КОЕ, то производитель должен научно обосновать эти пределы и, если возможно, сопо- ставить их с КОЕ.

Примечание 3: При аттестации процесса переодевания персонала следует применять пределы для контактных пластин и отпечаток с перчаток по таблице 6.

Примечание 4: Методы отбора проб не должны приводить к риску загрязнения про- изводственных операций.

4.32. Повторную аттестацию чистых помещений и установок для очистки воздуха следует выполнять периодически по утвержденным методикам. При повторной аттеста- ции следует проверять, как минимум:
      • класс чистоты (по общей концентрации частиц);
      • целостность финишных фильтров;
      • расходы воздуха;
      • перепады давления воздуха между помещениями;
      • скорость потока воздуха (примечание: для зон В; С и D контроль скорости воздуха следует выполнять в соответствии с оценкой риска документально оформленной в СКЗ. Но ее нужно проверять для линий наполнения, находящихся в зоне однонаправленного потока (например, при наполнении продукции, подлежащей финишной стерилизации или окружении зоны А и RABS). Для зон с неоднонаправленным потоком измерения скорости воздуха следует заменить на контроль восстановления.

Повторную аттестацию зон А и В следует проводить не реже, чем один раз в 6 мес. Повторную аттестацию зон С и D следует проводить не реже, чем один раз в 12 мес.

В состав работ по повторной аттестации должны входить, как минимум, перечис- ленные выше работы. Ее следует также проводить после устранения причин несоответ- ствия оборудования требованиям или условий в помещениях или после внесения измене- ний в оборудование, помещения или процессы. Следует определить значимость измене- ния в процессе их внесения. Примеры изменений, которые следует принять во внимание (перечень неисчерпывающий):

  1. Прерывание движения воздуха, которое может оказать влияние на работу помещения.
  1. Изменение проекта чистого помещения или эксплуатационных параметров системы отопления, вентиляции и кондиционирования.
  1. Работы по специальному техническому обслуживанию, которые оказывают влия- ние на работу помещения (например, замена финишных фильтров).

Дезинфекция

4.33. Дезинфекция чистых зон играет особенно важную роль. Их следует тщательно очищать и дезинфицировать в соответствии с письменной инструкцией. Для того, чтобы дезинфекция была эффективной, сначала необходимо выполнить очистку для удаления загрязнений с поверхностей. Процесс очистки должен эффективно удалять остатки дезин- фицирующих средств. Следует использовать более одного типа дезинфицирующего сред- ства, причем разные средства должны различаться по действию, и их совместное исполь- зование эффективно против бактерий и грибов. Следует периодически применять споро- цидное средство. Следует показать, что дезинфицирующие средства эффективны в тече- ние всего срока годности их использования с учетом соответствующего времени контакта, способа применения и поверхностей, на которых они используются. Следует регулярно проводить мониторинг, чтобы показать эффективность дезинфекции и обнаружить изме- нения в характере микрофлоры (например, организмов, устойчивых к применяемым в данное время дезинфицирующим средствам). 4,34. Процесс дезинфекции должен быть аттестован. При аттестации следует показать пригодность и эффективность дезинфицирующего средства при работе по принятому методу и на применяемом материале или материале-представителе, если это обосновано, а также подтвердить срок годности приготавливаемого раствора. 4.35. Дезинфицирующие и моющие средства для зон А и В должны быть стерильными перед применением. К дезинфицирующим средствам для зон С и D также может предъявляться требование стерильности, если указано в СКЗ. Если растворе- ние/приготовление дезинфицирующих и моющих средств выполняет производитель стерильной продукции, то следует принять меры защиты от загрязнений и контролировать уровень микробного загрязнения. Растворы следует хранить в вымытых сосудах (и, если требуется, стерилизованных) в течение определенного периода. Если применяются готовые дезинфицирующие и моющие средства, то могут быть признаны сертификаты анализа или соответствия в комплексе мер по аттестации поставщика. 4.36. При применении фумигации или дезинфекции парами (например, парами пере- киси водорода) для обработки чистых помещений и поверхностей, то следует понять и ат- тестовать эффективность каждого средства для фумигации и системы распыления.

5.Оборудование

5.1. Следует иметь подробное и оформленное документально описание конструкции оборудования (включая чертежи и технологические схемы, при необходимости). Это должно входить в состав документации при первичной аттестации и в дальнейшем актуа- лизироваться. 5.2. Требования к контролю оборудования должны быть определены в спецификации пользователя на ранних стадиях разработки и подтверждаться при аттестации. Следует рассматривать случаи появления сигналов тревоги в ходе процесса и в оборудовании и проводить анализ тенденций. Периодичность оценки уровней тревоги зависит от критич- ности параметров (действия при тревоге в критических случаях следует предпринимать немедленно). 5.3. Конструкция, установка и расположение оборудования, фитингов (мест соедине- ния) и зон обслуживания должны, по возможности, предусматривать возможность работы с оборудованием, его технического обслуживания и ремонта снаружи чистой зоны. Если при выполнении технического обслуживания в чистом помещении поддерживать требуе- мый уровень чистоты и/или асептики невозможно, то следует принять меры предосто- рожности, такие как ограничение доступа в рабочую зону и допуск в нее только специаль- ного персонала, разработка четкой инструкции по работе и техническому обслуживанию. Следует проводить дополнительную дезинфекцию или контроль окружающей среды. При необходимости проведения стерилизации ее следует выполнять после максимально пол- ной разборки оборудования (насколько это возможно). 5.4.Следуетаттестоватьпроцессочисткиипоказать,чтоон:
  1. Удаляет любые остатки или дебрис, которые могут оказать отрицательное влияние на эффективность используемого стерилизующего средства.
  2. Сводит к минимуму загрязнение продукции химическими веществами, микроор- ганизмами и частицами в течение выполнения процесса и до проведения дезинфекции.
5.5. В асептическом производстве детали, вступающие в прямой или непрямой кон- такт с продуктом, должны быть стерилизованы. К деталям, вступающим в прямой контакт с продуктом, относятся те, через которые продукт проходит (например, иглы наполнения и насосы). При непрямом контакте деталь не соприкасается с продуктом, но возможен ее контакт с другими стерилизованными поверхностями, стерильность которых критична в обеспечении стерильности продукта в целом (например, бункер для пробок и тракт их по- дачи и стерильные компоненты). 5.6. Все оборудование, такое как стерилизаторы, системы подготовки и фильтрации воздуха, системы подготовки воды, подлежит аттестации (испытаниям), контролю и плановому техническому обслуживанию. Их повторный ввод в действие должен быть разре- шен в установленном порядке. 5.7.Если требуется провести внеплановое техническое обслуживание оборудования, критичного для стерильности продукта, то следует выполнить оценку его возможного влияния на стерильность продукта с документальным оформлением. 5.8. Ленты конвейеров не должны пересекать разделительный барьер между зонами А или В и производственной зоной с меньшей чистотой воздуха, если только сама лента не подвергается непрерывной стерилизации (например, в туннеле стерилизации). 5.9. Счетчики частиц должны быть аттестованы (калиброваны), включая пробоот- борные трубки. Следует выполнять рекомендации производителя по диаметрам трубок и радиусам изгиба. Как правило, длина трубок не должна превышать 1 м, если не обоснова- но иное. Число изгибов должно быть сведено к минимуму. При аттестации чистых поме- щений следует применять портативные счетчики частиц с короткой пробоотборной труб- кой. Для однонаправленного потока воздуха следует использовать изокинетические про- боотборники. Их следует ориентировать надлежащим образом и располагать насколько возможно вблизи критических точек, чтобы обеспечить представительность проб.

6. Инженерные системы

6.1. Вид и объем контроля инженерных систем должен соответствовать риску, свя- занному с этими системами. Влияние систем должно быть установлено путем оценки рис- ка и оформлено документально как часть СКЗ. 6.2.Какправило,кфакторамповышенногорискавинженерныхсистемах относятся:
  1. Прямой контакт с продуктом, например, воды для мойки или ополаскивания, газов и пара для стерилизации;
  2. Контакт с материалами, которые станут частью продукта;
  3. Контакт поверхностей, которые будут вступать в соприкосновение продуктом; iv Другие факторы, которые оказывают прямое влияние на продукт.
6.3. Инженерное оборудование должно быть сконструировано, установлено, аттесто- вано, должны быть организованы его эксплуатация, техническое обслуживание и кон- троль так, чтобы его функционирование выполнялось в соответствии с требованиями. 6.4.Следует регулярно проводить анализ тенденций изменения критических пара- метров инженерных систем, представляющих высокий риск, чтобы убедиться в том, что они по-прежнему работают должным образом. 6.5.Следует вести документацию на инженерные системы в течение всего срока экс- плуатации. В ее состав должны входить действующие чертежи и схемы, перечень матери- алов и спецификация на систему. Как правило, к важной информации относится следующее:
  1. Направление потока в трубопроводах, уклоны труб, их диаметры и длины.
  2. Данные о резервуарах и сосудах.
  3. Данные о вентилях, фильтрах сливах, точках отбора проб и потребления.
6.6. Не рекомендуется прокладывать в чистых помещениях трубопроводы, воздухо- воды и монтировать системы распределения. Если это невозможно, то системы должны быть установлены так, чтобы не создавалось застойных зон, негерметизированных отвер- стий и трудных для очистки поверхностей.

Системы подготовки воды

6.7. Системы подготовки и распределения воды должны быть разработаны, изготов- лены, установлены, приняты, аттестованы, их следует контролировать и обслуживать для предотвращения микробных загрязнений так, чтобы обеспечить надежную подготовку во- ды требуемого качества. Следует сводить к минимуму риск наличия частиц, загрязнения микроорганизмами и их роста, а также эндотоксинов/пирогенов (например, за счет укло- нов трубопроводов для обеспечения полного дренажа и исключения застойных зон). Сле- дует уделить особое внимание контролю и техническому обслуживанию фильтров (при их наличии). Приготовление воды должно выполняться в соответствии с действующей фар- макопеей. 6.8. Системы подготовки воды должны быть аттестованы с учетом сезонных измене- ний, чтобы обеспечить требуемый уровень контроля по физическим, химическим и мик- робиологическим показателям. 6.9. В трубопроводах должен поддерживаться турбулентный поток воды, чтобы све- сти к минимуму риск адгезии микроорганизмов и последующего образования биопленок. 6.10. Воду для инъекций (ВДИ) следует получать из воды, отвечающей требованиям, которые были получены при аттестации. Ее следует хранить и распределять так, чтобы исключить рост микроорганизмов (например, за счет постоянной циркуляции воды при температуре выше 70 °С). ВДИ следует приготавливать методом дистилляции или с при- менением другого процесса очистки, который эквивалентен дистилляции. Этот процесс может включать обратный осмос в сочетании с такими методами как электродеионизация, ультрафильтрация или нанофильтрация. 6.11. Если накопительные емкости для ВДИ оснащены гидрофобными вентиляцион- ными фильтрами, удерживающими бактерии, то эти фильтры не должны являться источ- никами загрязнения и их целостность должна проверяться до установки и после использо- вания. Следует предусмотреть меры по предотвращению образования конденсата на фильтре (например, за счет подогрева). 6.12. Для предотвращения образования биопленок следует проводить стерилизацию, дезинфекцию или регенерацию систем подготовки воды по утвержденному графику и при принятии мер при превышении допустимых пределов или требований спецификации. По- сле дезинфекции системы подготовки воды ее следует промыть аттестованным методом. После дезинфекции (регенерации) следует выполнить анализ воды. Результаты химиче- ского анализа должны быть утверждены до возобновления использования системы и должно быть проверено соответствие результатов микробиологического контроля (кон- троля эндотоксинов) требованиям спецификации, которые должны быть утверждены до сертификации (выпуска в реализацию) серии, для которой использована воды из системы. 6.13. Следует проводить регулярный химический и микробиологический анализ си- стем подготовки воды для подтверждения соответствия требованиям. Уровни предупре- ждения должны быть основаны на данных первоначальной аттестации и затем следует про- водить их периодическую оценку на основе данных повторной аттестации, текущего кон- троля и анализа. Этот анализ позволяет обнаружить отрицательные тенденции в работе си- стемы. Пробы должны отбираться во всех точках подключения и потребления с заданной периодичностью. Отбор проб должен отражать требования СКЗ и включать все точки по- требления, с заданными интервалами, чтобы обеспечить представительность проб воды на регулярной основе. Планы отбора проб должны быть основаны на данных аттестации и учитывать возможные наихудшие точки отбора проб и предусматривать отбор не менее од- ной представительной пробы каждый день для воды, используемой в производстве. 6.14. Случаи выхода за пределы предупреждения следует оформлять документально, рассматривать и анализировать на предмет установления, является ли этот случай един- ственным или результаты анализа указывают на отрицательную тенденцию или деграда- цию системы. Следует анализировать каждый случай выхода за предел действия, чтобы определить возможную первопричину и возможное влияние использования воды на каче- ство продукции и процесс производства. 6.15. В системах подготовки ВДИ следует предусматривать непрерывный контроль таких параметров как общий органический углерод (Total Organic Carbon, TOC) и прово- димость, поскольку они дают лучшую оценку работы всей системы, чем отдельные отбо- ры проб. Места размещения сенсоров следует определять на основе оценки риска.

Пар, используемый для стерилизации

6.16. Исходная вода, подаваемая в генератор чистого пара, должна пройти необходи- мую очистку. Качество пара в соответствии с заданными пределами химических загрязне- ний и эндотоксинов должно обеспечиваться конструкцией генератора чистого пара, под- тверждено при аттестации и поддерживаться в эксплуатации. 6.17. Пар, используемый непосредственно для стерилизации, должен иметь требуе- мое качество и не должен содержать загрязнений на уровне, при котором может произой- ти загрязнение продукции или оборудования. Если генератор производит чистый пар, ис- пользуемый для непосредственной стерилизации материалов или поверхностей, вступаю- щих в контакт с продуктом (например, загрузки автоклава твердыми пористыми материа- лами), конденсат пара должен соответствовать действующей статье фармакопеи на ВДИ (микробиологический контроль конденсата пара не обязателен). Следует иметь график плана отбора проб чистого пара в представительном объеме для проведения регулярного анализа. Следует периодически оценивать другие параметры чистого пара, используемого для стерилизации на соответствие значениям, полученным при аттестации. В число этих параметров следует включать, например, неконденсируемые газы, степень сухости пара (сухости фракции), качество перегретого пара и конденсата, если не установлено иное.

Системы сжатых газов и вакуума

6.18.Сжатые газы, которые могут вступать в прямой контакт с продуктом или по- верхностями первичной упаковки, должны иметь требуемую химическую и микробиоло- гическую чистоту и чистоту по частицам. Следует задать значения всех параметров, включая содержание масел и воды с учетом назначения и типа газа, конструкции системы приготовления газа и, если нужно, требования действующей фармакопейной статье или требованиям к качеству продукции.

  • Газы, используемые в асептическом производстве, должны пройти через стери- лизующие фильтры (с номинальным размером пор не более 0,22 мкм) в точке потребле- ния. Если фильтр используется для производства серии (например, для фильтрования газа в процессе асептического наполнения) или как вентиляционный фильтр в резервуаре, то следует проверять его целостность и результаты рассматривать при сертифика- ции/выпуске серии. Следует стерилизовать все трубы после финишного стерилизующего фильтра. Если газы используются в процессе производства, то следует периодически про- верять их микробиологическую чистоту в точке потребления.
  • Следует предусмотреть защиту от обратного потока при выключении систем вакуумирования или сжатого воздуха, если существует риск для продукта.

Системы подогрева, охлаждения и гидравлические системы

6.19.Основные части гидравлических систем или систем подогрева и охлаждения должны, по возможности, находиться за пределами помещений наполнения. Следует при- нять необходимые меры по недопущению проливов и/или перекрестных загрязнений, свя- занных с жидкостями, используемыми в этих системах. 6.20.Должно быть обеспечено обнаружение любых представляющих риск утечек в этих системах (например, системы контроля утечек).

7.Персонал

7.1. Производитель должен иметь необходимый персонал, имеющий требуемую квали- фикацию и опыт работы в производстве и контроле качества стерильных лекарственных средств и в любой специальной технологии, используемой на данном производстве, для обес- печения соответствия правилам GMP для производства стерильных лекарственных средств. 7.2. В чистых помещениях допускается нахождение только минимально необходимо- го персонала. Следует определить предельно допустимое число лиц в чистых помещени- ях, оформить это документально и учитывать при первоначальной аттестации и имитации асептического процесса так, чтобы не нарушить условия стерильности. 7.3. Весь персонал, включая персонал, выполняющий уборку, техническое обслужи- вание, контроль и имеющий доступ в чистое помещение должен проходить регулярное обучение, аттестацию на правильность переодевания и оценку по влпросам, связанным с правильным производством стерильной продукции. В программу обучения должны вхо- дить основы микробиологии и гигиены с акцентом на работу в чистых помещениях, кон- троль загрязнений, асептические процессы и защиту стерильной продукции (для операторов, входящих в зоны В и/или имеющих доступ в зоны А) и возможным последствиям для безопасности пациента, если продукт окажется нестерильным. Обучение должно исходить из критичности выполняемых операций и зон, в которых персонал работает. 7.4. Персонал, входящий в чистые помещения с зонами A и B должен пройти обуче- ние порядку переодевания и поведению с учетом требований асептики. Следует проверять правильность переодевания по требованиям асептики, подтверждать это (аттестовать пер- сонал) и проводить периодическую проверку не реже одного раза в год с визуальным и микробиологическим контролем, включая такие дополнительные точки, как предплечья, грудь и капюшон (маска для лица и лоб). Рекомендуемые пределы даны в 9.30. К входу без сопровождения в зоны А и В, в которых выполняются или будут выполняться асепти- ческие операции, допускается только аттестованный персонал, прошедший проверку пра- вильности переодевания и участвовавший в успешной имитации асептического процесса. 7.5. Не допускается вход в зоны В или А неаттестованного персонала при выполне- нии операций. В исключительных случаях и при необходимости производитель может ввести письменные инструкции, устанавливающие порядок входа неаттестованного пер- сонала в зоны А и В. Аттестованное лицо от производителя должно наблюдать за неатте- стованным персоналом при его действиях и должно оценивать влияние этих действий на чистоту зоны. Доступ этих лиц должен быть оценен и оформлен документально согласно системе качества предприятия. 7.6.Следует предусмотреть систему дисквалификации персонала с лишением права работы или входа в чистые помещения без сопровождения, которая должна включать по- стоянную оценку и/или обнаружение отрицательных тенденций по программе контроля персонала и/или после того, как из-за него имитация асептического процесса оказалась неудачной. В случае дисквалификации оператора он может быть допущен к выполнению асептических операций только после прохождения повторного обучения и повторной ат- тестации. Для операторов, входящих в зоны В или выполняющих действия в зоне А, эта повторная аттестация должна включать проверку на успешное участие в имитации асеп- тического процесса. 7.7. Высокие стандарты по личной гигиене и чистоте играют важную роль в предот- вращении избыточных выделений или повышенного риска внесения микробных загрязне- ний. Персонал, занятый в производстве стерильной продукции, должен быть проинструк- тирован о необходимости докладывать о любых особенностях здоровья или заболеваниях, которые могут привести к выделению необычного количества и видов загрязнений, кото- рые могут повлиять на допуск в чистое помещение. Следует возложить на компетентных лиц и оформить в инструкциях требования к состоянию здоровья персонала и принимае- мые к нему действия, если он может внести нежелательные опасные микроорганизмы. 7.8. Не допускается к входу в зоны производства стерильной продукции персонал, который был занят в операциях с материалами тканей человека или животных или куль- турами микроорганизмов, иными, чем используются в текущем технологическом процес- се, или выполнял другие действия, которые могут оказать отрицательное влияние на качество (например, привести к микробному загрязнению), если не выполнены и докумен- тально не оформлены ясные и эффективные порядок обработки и правила входа. 7.9. Не допускается вносить в чистые зоны наручные часы, косметические средства, ювелирные изделия и другие личные предметы, такие как мобильные телефоны, а также предметы, не являющиеся необходимыми. В чистых помещениях могут использоваться электронные устройства (например, мобильные телефоны и планшеты), которые постав- ляются исключительно для чистых помещений и имеют конструкцию, предусматриваю- щую возможность очистки и дезинфекции для данных зон. Использование и дезинфекция таких устройств должно быть учтены в СКЗ. 7.10. Переодевание и мытье рук при входе в чистые помещения должны выполняться в соответствии с письменными инструкциями, предназначенными для сведения к мини- муму загрязнения одежды для чистых зон или переноса загрязнений в чистые зоны. 7.11. Вид одежды и ее качество должны соответствовать процессу и типу рабочей зо- ны. Ее следует носить так, чтобы обеспечить защиту продукции от загрязнений. Если одежда должна защищать оператора от продукта, то при этом не должна снижаться защи- та продукта от загрязнений. Следует визуально проверять одежду на чистоту и целост- ность непосредственно перед ее одеванием и после одевания. Целостность одежды следу- ет также проверять после выхода. Для прошедшей стерилизацию одежды и средств защи- ты для глаз следует с особым вниманием убедиться в том, что время стерилизации выдер- жано и целостность их упаковки проверена визуально до использования. Одежду много- кратного использования (включая защиту для глаз) следует заменять при обнаружении повреждений или с определенной периодичностью, установленной при аттестации. В про- грамму аттестации одежды должны входить все необходимые требования по контролю, включая повреждения одежды, которые не могут быть обнаружены при визуальном осмотре. 7.12.Одеждадолжнаограничиватьвыделенияпривыполнении операций. 7.13. К одежде, предназначенной для зон различных классов чистоты, предъявляются следующие требования:
  1. Зона В (включая доступ и работу в зоне А): до одевания стерильного комбинезона следует надеть нижнюю одежду (п. 7.14). При одевании стерильной одежды следует ис- пользовать стерильные, неопудренные резиновые или полимерные перчатки. Стерильный головной убор должен полностью закрывать все волосы на голове и лице. Если головной убор не является единым целым с одеждой, то его края должны быть убраны под ворот- ник стерильного костюма. Следует носить стерильную маску и стерильную защиту для глаз (например, защитные очки), чтобы закрыть всю кожу лица и предотвратить распро- странение капель и частиц. Следует носить стерильную обувь (например, бахилы). Ниж- няя часть штанин должна быть заправлена внутрь бахил. Рукава одежды должны быть за- правлены под вторую пару перчаток, надеваемую на первую при переодевании. Защитная одежда не должна выделять волокон или частиц и должна удерживать частицы, отделяю- щиеся от тела. При аттестации одежды следует оценить выделение ею частиц и эффектив- ность по удержанию частиц. Одежда должна быть упакована и уложена так, чтобы оператор мог одеть не касаясь наружных поверхностей одежды и не допустить касание одеждой пола.
  2. Зона С: Волосы, борода и усы должны быть закрыты. Следует носить костюм (комбинезон или куртка – брюки), плотно облегающий запястья, с воротником-стойкой и соответствующим образом дезинфицированные обувь или бахилы. Одежда и обувь не должны выделять волокон или частиц.
  3. Зона D: Волосы, борода и усы должны быть закрыты. Следует носить защитный костюм общего назначения, и соответствующим образом дезинфицированную обувь или бахилы. Должны быть приняты меры для предотвращения проникания любого загрязне- ния в чистую зону извне.
  4. При выполнении операций, чувствительных к риску загрязнений, как определено в СКЗ, в зонах С и D могут потребоваться дополнительные принадлежности одежды, включая перчатки и маску.
7.14Переодевание в одежду для чистых помещений следует выполнять в комнатах переодевания соответствующего класса чистоты для обеспечения чистых условий при пе- реодевании. Наружная одежда, включая носки (не относящиеся к нижней одежде) не должна попадать в комнаты переодевания, ведущие в зоны В и С. До входа в зоны В и С следует одевать принадлежащие производству одежду из одной или двух частей (включая брюки), которая покрывает руки и ноги на всю длину, и носки. Эти производственные одежда и носки не должны представлять риск загрязнения для комнаты переодевания или процесса. 7.15. Каждый работник, входящий в зоны А или В, должен одевать чистый стериль- ный комплект защитной одежды (включая защиту для глаз и маску) требуемого размера при каждом входе. Максимальный период, в течение которого можно носить стерильную одежду до замены в течение смены должен быть определен при аттестации одежды. 7.16. Во время работы перчатки следует регулярно дезинфицировать. Одежду и пер- чатки следует немедленно заменять при повреждении или любом риске загрязнения про- дукта. 7.17. Многоразовую одежду для чистых помещений следует обрабатывать в прачеч- ных, отделенных от производственной зоны. Процесс обработки должен быть аттестован, включая проверку отсутствия повреждений одежды или ее загрязнения волокнами или частицами при повторяющейся обработке. Прачечные не должны привносить риск загряз- нения или перекрестных загрязнений. Небрежное обращение с одеждой и ее использова- ние могут повредить волокна и увеличить риск выделения частиц. Следует выполнять ви- зуальный контроль одежды после стирки до ее упаковки на предмет наличия повреждений и визуальную чистоту. Процесс обращения с одеждой должен быть оценен и определен как часть Методики аттестации одежды и должен включать максимальное число циклов стирки и стерилизации. 7.18. Следует свести к минимуму выполнение в чистых зонах работ, не являющихся критическими для процесса производства, особенно при выполнении асептических операций. Движения персонала должны быть медленными, контролируемыми и соответство- вать инструкциям во избежание повышенного выделения частиц и микроорганизмов из-за чрезмерно энергичных действий. Операторы, занятые в асептическом производстве, должны следовать требованиям асептической технологии во избежание нарушения пото- ков воздуха, которые могут привнести в критическую зону воздух низшего качества. Движения вблизи критической зоны следует ограничить. Не допускается наличие помех в тракте движения однонаправленного потока воздуха, непосредственно идущего от филь- тров. Программа обучения должно включать рассмотрение картины визуализации потока воздуха.

8.Производство и специальные технологии

Продукция, подлежащая финишной стерилизации (стерилизации в оконча- тельной герметичной первичной упаковке)

8.1. Подготовка компонентов и материалов должны проводиться, по крайней мере, в зоне D, чтобы обеспечить достаточно низкий уровень загрязнения микроорганизмами, эн- дотоксинами/пирогенами и частицами перед стерилизацией. При повышенном или не- обычном риске загрязнения микроорганизмами (например, когда продукт является хоро- шей питательной средой для микроорганизмов или он должен храниться в течение дли- тельного времени до стерилизации, или процесс проводят, в основном, в незакрытом обо- рудовании) приготовление продукта следует выполнять в зоне С. 8.2. Первичные упаковочные материалы и компоненты должны быть очищены (обра- ботаны) аттестованными методами, чтобы снизить до приемлемого уровня загрязнения частицами, эндотоксинами/пирогенами и микроорганизмами. 8.3. Наполнение продуктами, подлежащими финишной стерилизации, должно прово- диться, по крайней мере, в зоне С. 8.4. Если в СКЗ указано, что продукт подвергается необычному (повышенному) рис- ку загрязнения от окружающей среды, например, если операции наполнения проходят медленно или упаковки имеют широкое горло, или их необходимо держать открытыми более нескольких секунд до герметизации, наполнение должно проводиться в зоне А, находящейся, по крайней мере, в зоне С. 8.5. Растворы, которые готовят в балк-форме, подлежат стерилизующей фильтрации, где это возможно, для снижения бионагрузки и концентрации частиц до наполнения в окончательную первичную упаковку. Следует определить максимально допустимое время между приготовлением и наполнением. 8.6.Примерыопераций,выполняемыхвразличныхзонах,приведенывтаблице3.

Таблица 3 Примеры операций и зон для продукции, подлежащей финишной стерилизации

Зона A

Наполнение продуктом, когда его нельзя подвергать риску загрязнения

Зона C

Приготовление растворов, когда их нельзя подвергать риску загрязнения.

Наполнение продуктом

Зона D

Приготовление растворов и компонентов для последующего наполнения

Асептическое производство

8.7. Асептический процесс должен быть ясно определен. Следует четко установить, оценить и контролировать риски, связанные с асептическим процессом и другими услови- ями. В СКЗ производства должны быть четко указаны критерии приемлемости (допусти- мые пределы) для этих факторов, требования к контролю и рассмотрению его эффектив- ности. Следует дать описание и выполнять методы контроля этих рисков. 8.8.  Следует принять меры по сведению к минимуму загрязнений микроорганизмами, эндотоксинами/пирогенами и частицами (как часть СКЗ) при подготовке окружающей среды асептического производства, выполнении всех технологических стадий, включая стадии до и после стерилизующей фильтрации нерасфасованного продукта (балк- продукта) вплоть до герметизации продукта в его окончательной упаковке. Следует све- сти к минимуму нахождение в чистых помещениях материалов, способных выделять ча- стицы и волокна. 8.9. Где это возможно, следует рассматривать использование барьерных систем с ограниченным доступом (RABS), изоляторов или других систем с целью уменьшения вме- шательств в зону А и сведения к минимуму риска загрязнения. Могут так же рассматри- ваться роботизированные или автоматизированные процессы для исключения прямого кри- тического вмешательства человека (например, за счет использования сухожарового тунне- ля, автоматической загрузки лиофилизатора, стерилизации на месте). 8.10. Примеры операций, которые требуют различных зон окружающей среды, при- ведены в таблице 4.

Таблица 4 Примеры операций и зоны, в которых они должны выполняться

Зона A

  • Асептическая сборка оборудования для наполнения.
  • Соединения в асептических условиях (где стерилизуемый продукт имеет контакт с открытыми поверхностями) после последней стадии стерилизующей фильтра- ции. Эти соединения подлежат стерилизации паром на месте везде, где это воз- можно.
  • Асептическое приготовление и смешивание.
  • Поступление стерильного балк-продукта, первичных упаковочных и укупороч- ных материалов.
  • Выемка и охлаждение незащищенных (например, без упаковки) предметов из стерилизаторов.
  • Размещение и перемещение стерильных первичных упаковочных материалов в зоне асептического наполнения до упаковки.
  • Асептическое наполнение, герметизация таких контейнеров первичных упако- вочных материалов как ампулы, укупорка флаконов, перемещение открытых или частично укупоренных флаконов.
  • Загрузка лиофилизаторов.

Зона B

  • Зона, непосредственно окружающая зону А (если она не находится в изоляторе).
  • Перемещение или нахождение защищенного от окружающей среды упакованно- го оборудования, материалов и вспомогательных материалов для подачи в зону А.

Зона C

- Приготовление растворов для последующей фильтрации, включая отбор проб и

их отправку.

Зона D

  • Очистка (мойка) оборудования.
  • Обращение с компонентами, оборудованием и принадлежностями после мойки.
  • Сборка чистых компонентов, оборудования и принадлежностей перед стерили- зацией под прошедшим НЕРА фильтры потоком воздуха.
  • Сборка закрытых и стерильных одноразовых систем без нарушения стериль-

ности.

8.11. Если продукт должен быть стерильным, но не допускает фильтрацию перед упаковкой, то:
  1. Все оборудование, вступающее в контакт с продуктом или компонентами, должно быть стерильным перед использованием.
  2. Все исходные или промежуточные материалы должны быть стерильными и до- бавлены в асептических условиях.
  3. Растворы и промежуточные продукты в балк-форме (нерасфасованные) подлежат стерилизации.
8.12. Распаковывание, сборка и приготовление стерильного оборудования, компонен- тов и вспомогательных материалов, которые вступают в прямой или непрямой контакт с продуктом, требуют асептических условий и должны выполняться в зоне А, находящейся в зоне В. Подготовка к работе линии наполнения и процесс наполнения стерильным про- дуктом требуют асептических условий и должны выполняться в зоне А, находящейся в зоне В. При применении изоляторов следует выполнить требования к окружающей среде по п. 4.20. 8.13. Приготовление и наполнение стерильных продуктов, таких как мази, кремы, суспензии и эмульсии должно проводиться в зоне А, находящейся в зоне В, в том случае, когда продукт находится в открытом виде и не подлежит последующей фильтрации или финишной стерилизации. При применении изоляторов или RABS следует выполнить требования к окружающей среде по п. 4.20. 8.14. Асептические соединения следует выполнять в зоне А в окружении зоны В, ес- ли они не подлежат последующей стерилизации на месте или применяются средства со встроенными стерильными устройствами, которые сводят к минимуму любые потенци- альные загрязнения от непосредственно окружающей среды. Конструкция устройств, предусматривающих сборку без нарушения стерильности, должна уменьшать риск загрязнения.

При применении изоляторов следует выполнить требования к окружающей среде по п. 4.20. Следует оценивать проверять эффективность асептических соединений. Требова- ния к устройствам, предусматривающим сборку без нарушения стерильности, приведены в 8.129 и 8.130,

8.15. Следует свести к минимуму операции, выполняемые в асептических условиях (включая сборку без нарушения стерильности) за счет инженерных конструкторских ре- шений, таких как предварительная сборка и стерилизация оборудования. Везде, где это возможно, следует выполнять предварительную сборку и стерилизацию на месте трубо- проводов и оборудования, контактирующих с продуктом.

8.16. Должен быть утвержден перечень допустимых аттестованных вмешательств в текущей работе и при выполнении корректирующих действий, которые могут иметь место в процессе производства (п. 9.34). Порядок вмешательства должен быть тщательно разра- ботан, чтобы свести к минимуму риск загрязнения окружающей среды, процесса и про- дукта. При разработке этого порядка следует учитывать влияние любого воздействия на потоки воздуха и критические поверхности и продукты. Везде, где это возможно, следует применять инженерные решения для сведения к минимуму вмешательства оператора в таких случаях. Следует всегда контролировать выполнение асептических требований, включая применение стерильных инструментов для выполнения работы. Виды текущих и корректирующих вмешательств и порядок их выполнения должны содержаться в ин- струкциях, которые подлежат первоначальной оценке путем анализа рисков или имитации асептического процесса и периодические пересматриваться. Неаттестованные вмешатель- ства допускаются лишь в исключительных случаях с учетом фактора риска от этих вме- шательств и при согласовании службой качества. Следует детально оценить риск от вы- полненных вмешательств с документальным оформлением и полным расследованием в рамках системы качества предприятия. Служба качества должна тщательно анализировать любые неаттеставанные вмешательства и учесть при принятии решения о выпуске серии. 8.17. В протоколе серии следует регистрировать вмешательства и перерывы в работе. Следует документально оформлять в протоколе серии каждый случай остановки линии или вмешательства с указанием времени и продолжительности события и оператора (п. 9.34). 8.18. Продолжительность каждого этапа подготовки и выполнения процесса должна быть сведена к минимуму и ограничена аттестованным предельно допустимым временем, включая:
  1. Время между очисткой, сушкой и стерилизацией оборудования, компонентов и первичной упаковки;
  2. Время нахождения стерильных оборудования, компонентов и первичной упаковки до использования и в процессе наполнения/сборки.
  3. Время нахождения среды в обработанном состоянии (внутри RABS или изолято- ра) до использования.
  4. Время между началом приготовления продукта и его стерилизацией или фильтра- цией через удерживающий микроорганизмы фильтр (если требуется) до окончания асеп- тического процесса. Следует установить предельно допустимое время для каждого про- дукта, которые включает его приготовление и предусмотренный метод хранения.
  5. Время нахождения стерильного продукта до наполнения.
  6. Времяасептического приготовления.
  7. Времянаполнения.
8.19. Следует вести регулярное наблюдение за выполнением асептических операций силами лиц, имеющих достаточный опыт работы в асептических условиях для контроля за правильной работой операторов, включая поведение в чистых помещениях и фиксирование неправильных действий при их обнаружении.

Завершающие операции в производстве стерильной продукции

8.20. Открытые контейнеры для первичной упаковки должны находиться в зоне А при окружающей среде, соответствующей применяемой технологии (4.20). Указания для частично укупоренных флаконов или предварительно наполненных шприцев даны в п. 8.126. 8.21. Контейнеры окончательной упаковки должны быть укупорены аттестованными методами. 8.22. Если окончательные упаковки (контейнеры) герметизируются методом запайки, например, пакеты, полученные методами «Выдувание-наполнение-герметизация (Blow- Fill-Seal – BFS)», «Формирование-наполнение-герметизация (Form-Fill-Seal – FFS)» и па- рентеральные препараты в малом и большом объемах (Small and Large Volume Parenteral - SVP & LVP), в стеклянных или пластиковых ампулах, то следует оценить, определить и контролировать в ходе процесса критические параметры и переменные, которые влияют на целостность герметизации. Стеклянные ампулы, упаковки BFS и контейнеры малого объема (≤ 100 мл), герметизируемые запайкой, подлежат 100%-му контролю целостности аттестованными методами. Для контейнеров большого объема (> 100 мл), герметизируе- мых запайкой, может контролироваться меньший объем образцов при условии научного обоснования и наличии данных, показывающих постоянство действующего процесса и высокий уровень соответствия процесса требованиям. Следует заметить, что визуальный контроль не рассматривается как приемлемый контроля целостности. 8.23. Образцы продукции, не относящиеся к получаемой методом запайки, следует отбирать и проверять аттестованными методами. Периодичность контроля должна быть основана на знании используемых систем укупорки и практическом опыте. Следует ис- пользовать научно обоснованный план отбора проб. Количество проб должно быть осно- вано на данных поставщика, спецификаций на компоненты и знании процесса. 8.24. Первичные упаковки, герметизированные под вакуумом (вакуумные упаковки), должны проверяться на сохранение вакуума по истечении заранее установленного перио- да времени до сертификации/выпуска и в течение срока годности. 8.25. Аттестация целостности укупорки контейнера должна учитывать требования транспортирования или отгрузки, которые могут оказать отрицательное влияние на це- лостность контейнера (например, снижение давления или экстремальные температуры). 8.26. Если оборудование для обжима колпачков флаконов может выделять нежизне- способные частицы в больших количествах, то следует принять меры по предотвращению загрязнения частицами, такие как размещение оборудования в физически отделенных зо- нах с необходимой вытяжкой воздуха. 8.27. Установка колпачков для продуктов после асептического наполнения может выполняться как асептический процесс с использованием стерильных колпачков или как чистый процесс за пределами зоны асептического производства. В последнем случае фла- коны должны быть защищены зоной А до границы асептической зоны и далее укупорен- ные флаконы должны быть защищены воздухом, соответствующим зоне А до обжима колпачков. Зону с воздухом, соответствующим зоне А, должна окружать, как минимум, зона D. Ручной обжим колпачков следует выполнять в зоне А, либо в изоляторе соответ- ствующей конструкции, либо в зоне А в окружении зоны В. 8.28. Если установка колпачков на стерильный продукт после наполнения в асепти- ческих условиях выполняется как чистый процесс в зоне А, то флаконы без пробки или со смещенной пробкой следует удалять до установки колпачка. Следует предусмотреть атте- стованные автоматические методы определения высоты установки пробок. 8.29. Если для обжима требуется вмешательство человека, следует предусмотреть меры по предотвращению прямого контакта с флаконами и сведению к минимуму воз- можности загрязнения. Эффективными средствами для обеспечения выполнения этих условий является применение систем с ограниченным доступом (RABS) и изоляторов. 8.30. Все первичные упаковки с парентеральными продуктами следует проверять ин- дивидуально на наличие посторонних включений или других дефектов. Классификация дефектов и оценка их критичности проводятся на этапе аттестации и основываются на анализе рисков и знаниях о предшествующей работе. Следует обратить внимание, как ми- нимум, на такие факторы как возможное влияние на пациента и способ введения. Следует систематизировать различные виды дефектов и анализировать серию продукции.

Нужно проводить расследования для серий с необычным уровнем дефектов по срав- нению с текущим числом дефектов (по данным текущей работы и анализа тенденций). Следует вести каталог всех обнаруженных дефектов, который должен включать все из- вестные виды дефектов. Этот каталог следует использовать в качестве учебного пособия для производственного персонала и работников подразделения обеспечения качества. Критические дефекты не должны обнаруживаться при любом последующем отборе проб в признанных годными упаковках (единицах продукции). При обнаружении любого крити- ческого дефекта следует проводить расследование, поскольку это указывает на возможное упущение при первичном контроле.

8.31.Визуальный контроль следует проводить при установленных уровнях освещен- ности и фоне рабочего поля. Темп (скорость) контроля следует контролировать и аттесто- вать. Следует регулярно (не реже одного раза в год) проводить аттестацию операторов, выполняющих визуальный контроль (если операторы носят контактные линзы, то атте- стация проводится в них).

При аттестации следует использовать контрольные образцы из архива производите- ля и учитывать ситуации наихудшего случая, например, время контроля, скорость линии (если продукт подается оператору конвейером), размер упаковки, фактор усталости и учитывать результаты проверки зрения. Следует устранить отвлекающие факторы и органи- зовать достаточно частые перерывы работы требуемой длительности.

8.32. Если используются автоматизированные методы контроля, то при аттестации процесса следует показать, что такой метод обнаруживает известные дефекты (которые могут оказать влияние на качество или безопасность) с чувствительностью равной или лучшей, чем при визуальном контроле. Работа оборудования должна быть проверена в начале с использованием представительных дефектов и регулярно проверяться в ходе производства серии. 8.33. Результаты контроля должны быть оформлены документально и отражать виды и тенденцию изменения числа дефектов. Следует оценивать тенденции появления различных дефектов с использованием статистических принципов. При анализе отрицательных тенден- ций следует оценивать влияние дефектов на продукцию на рынке.

Стерилизация

8.34. Везде, где это возможно, следует предусматривать финишную стерилизацию готовой продукции с использованием аттестованного и контролируемого процесса стери- лизации, поскольку это обеспечивает более высокую гарантию стерильности, чем аттесто- ванный и контролируемый процесс стерилизующей фильтрации и/или асептический про- цесс. Если финишная стерилизация продукции не допустима, то следует рассмотреть воз- можность тепловой обработки после асептического процесса для повышения гарантии стерильности. 8.35. Выбор оборудования, его конструкция и расположение оборудования и цикл (программа) стерилизации должны быть основаны на научных принципах и данных, де- монстрирующих повторяемость и надежность процесса стерилизации. Все параметры должны быть заданы, а критические параметры следует контролировать и регистрировать. 8.36. Все процессы стерилизации должны быть аттестованы. При аттестации следует учесть состав продукта, условия хранения и максимальное время между началом приго- товления продукта или материала, подлежащего стерилизации, и его стерилизацией.

До применения любого процесса стерилизации следует показать его пригодность для данной продукции и оборудования и эффективность в постоянном достижении требуемых условий стерилизации во всех частях каждого типа загрузки (с помощью физических из- мерений и, если возможно, биологических индикаторов). Для обеспечения эффективной стерилизации следует предусмотреть необходимую обработку всех материалов и оборудова- ния, что следует учесть при разработке процесса.

8.37. Требуется особое внимание, если применяемый метод стерилизации не описан в действующей Фармакопее или используется для продукта, не являющегося простым вод- ным раствором. Предпочтительным является метод тепловой стерилизации. 8.38.Следует применять аттестованные схемы загрузки для всех процессов стерили- зации. Схемы загрузки подлежат периодической повторной аттестации. Схемы максимальной и минимальной загрузок следует рассматривать как часть общей стратегии аттестации загрузки. 8.39. Следует рассматривать и подтверждать соответствие процесса стерилизации установленным требованиям через определенные интервалы времени с учетом фактора риска. Повторную аттестацию процессов тепловой стерилизации следует проводить не реже одного раза в год для схемы загрузки, представляющей наихудший случай. Для дру- гих схем загрузки периодичность повторной аттестации должна быть указана в стратегии контроля загрязнений. 8.40.Следует разработать и выполнять требования ко всем эксплуатационным пара- метрам для всех процессов стерилизации с указанием, например, требований к физиче- ским параметрам, схемам загрузки и др. 8.41.Следует предусмотреть порядок обнаружения циклов стерилизации, которые не соответствуют аттестованным параметрам. Любой неудачный цикл стерилизации или цикл с отклонениями от аттестованного процесса (например, более короткие или более длительные периоды времени на нагрев) должен быть расследован. 8.42.Биологические индикаторы (биоиндикаторы), помещенные в определенные точки, являются дополнительными средствами при аттестации процесса стерилизации. Биоиндикаторы должны храниться и использоваться в соответствии с инструкциями изго- товителя. Следует подтверждать качество новой серии биоиндикаторов до начала их ис- пользования путем счета жизнеспособных спор и их идентификации. Если биоиндикаторы используются для аттестации и/или контроля процесса стерилизации (например, оксидом этилена), то следует проводить положительный контроль для каждого цикла стерилиза- ции. При использовании биоиндикаторов следует предусмотреть меры предосторожности против переноса микробных загрязнений в производство или на другие процессы кон- троля. Результаты контроля с помощью биоиндикаторов не заменяют оценки других кри- тических параметров и факторов, определяющих процесс. 8.43.Надежность биоиндикаторов играет важную роль. Следует выполнять аттеста- цию поставщиков и контролировать условия транспортирования и хранения, чтобы не до- пустить отклонений от требований к качеству биоиндикаторов. Перед использованием но- вой серии (партии) биоиндикаторов следует проверить число, чистоту и идентичность ин- дикаторных микроорганизмов. Для других критических параметров, например, величины D, величины Z может, как правило, использоваться сертификат серии аттестованного по- ставщика. 8.44.Следует четко определить меры, обеспечивающие разделение продуктов, обо- рудования и компонентов, прошедших и не прошедших стерилизацию. На каждой кор- зине, лотке для перемещения продукта, другие частях оборудования и/или компонентах должна быть четкая этикетка (или электронный код) с наименованием продукта, номером серии и указанием, прошел он стерилизацию или нет. Для обозначения, прошла ли серия (или подсерия) процесс стерилизации или нет, можно использовать такие индикаторы, как автоклавная лента или радиоактивные индикаторы, где это требуется. Эти индикаторы показывают лишь то, что процесс стерилизации прошел, но не подтверждают стерильность продукта или достижения требуемого уровня стерильности. 8.45.Следует вести протоколы для каждого цикла стерилизации. Каждый цикл должен иметь свой собственный код. Соответствие циклов требованиям должно рассматриваться и утверждаться как часть процесса выпуска серии (сертификации). 8.46.Где требуется, стерилизация материалов, оборудования и компонентов должна выполняться аттестованным методом, соответствующим данному материалу. Для преду- преждения загрязнений следует предусмотреть защиту после стерилизации. Если предме- ты, прошедшие стерилизацию, не используются сразу после стерилизации, то их следует хранить в герметичной упаковке с установлением максимального времени хранения. До- пускается, при обосновании, не хранить компоненты в чистом помещении при наличии многослойной стерильной упаковки материалов и обоснования, если целостность и схема стерильной упаковки позволяют ее легко дезинфицировать при передаче в зону А (напри- мер, в случае многослойной стерильной упаковки, каждый слой которой может удаляться при перемещении из более низкой зоны в более высокую). Если защита обеспечивается помещением в герметичную упаковку, то это должно быть выполнено до стерилизации. 8.47.Если материалы, оборудование, компоненты и вспомогательные вещества под- лежат стерилизации в герметичной упаковке и потом передаются в зону А, то это следует выполнять аттестованными методами (например, через воздушные шлюзы или передаточ- ные камеры) с проведением дезинфекции внешних поверхностей герметичной упаковки. Следует учесть применение технологии с использованием портов (средств) быстрой пере- дачи. Следует показать эффективность этих мер по предупреждению риска потенциально- го загрязнения зон А и В, а также эффективность метода дезинфекции по снижению за- грязнения упаковки до приемлемого уровня для передачи предметов в зоны В и А. 8.48.Если материалы, оборудование, компоненты и вспомогательные предметы под- лежат стерилизации в герметичной упаковке или в контейнерах, то следует аттестовать целостность стерильного защитного барьера по сведению к минимуму риска загрязнения частицами, микроорганизмами, эндотоксинами/пирогенами или химическими веществами и на совместимость с применяемым методом стерилизации. Процесс стерилизации упа- ковки должен быть аттестован. Аттестация должна учесть целостность стерильного за- щитного барьера, максимальный период времени до стерилизации и максимальный срок хранения стерильных предметов. Перед использованием следует проверить целостность системы стерильного защитного барьера. 8.49.Для материалов, оборудования, компонентов и вспомогательных предметов, ко- торые не вступают в прямой или непрямой контакт с частями продукта, но которые тре- буются в асептическом процессе и которые не допускают стерилизации, следует приме- нять эффективные и аттестованные методы дезинфекции и передачи. После дезинфекции должна быть предусмотрена защита этих предметов от загрязнений. Эти предметы, а так- же другие источники возможного загрязнения, должны быть включены в программу кон- троля окружающей среды.

Тепловая стерилизация

8.50.Каждый цикл тепловой стерилизации должен быть записан в электроном виде или на твердом носителе с использованием оборудования, имеющего необходимую точ- ность. Система должна быть обеспечена средствами контроля, которые имеют защиту и/или избыточность, чтобы обнаруживать цикл, несоответствующий требованиям к пара- метрам аттестованного цикла и исключать или браковать этот цикл (например, используя дублирование датчиков, соединенных с независимыми системами мониторинга). 8.51.Расположение датчиков температуры, используемых для контроля и/или записи, должно быть определено во время аттестации с учетом конструкции системы для пра- вильной регистрации и представления текущих условий цикла. При аттестации следует показать правильность выбора точек расположения датчиков контроля и записи и прове- рить их работу с помощью независимых датчиков, располагаемых в тех же точках. 8.52.Вся загрузка должна достигать заданной температуры до начала измерений для периода стерилизации. Для циклов стерилизации, использующих контрольные (эталон- ные) датчики внутри загрузки, следует до начала цикла удостовериться в том, что датчик контролирует температуру в загрузке в заданных пределах. 8.53.После завершения высокотемпературной фазы цикла тепловой стерилизации следует принять меры предосторожности от загрязнения стерильной загрузки при охла- ждении. Любая охлаждающая жидкость или газ, которые вступают в контакт с продуктом или стерилизуемым материалом, должны быть стерилизованы. 8.54.Если разрешен выпуск продукции по параметрам, то должна действовать четкая система аттестации жизненного цикла и текущего контроля производственного процесса. Эту систему следует периодически пересматривать. Руководство по выпуску продукции по параметрам дано в приложении 17.

Стерилизация влажным теплом

8.55.Стерилизация влажным теплом может выполняться с помощью пара (прямой и непрямой контакт), а также другими способами, например, системами перегретой воды (каскадный или иммерсионный циклы) для контейнеров, которые могут быть повреждены при использовании иных методов (например, контейнеры по технологии «выдувание- наполнение-герметизация» - BFS, пластиковые мешки). 8.56.Стерилизуемые предметы, не являющиеся продуктами в герметичных контей- нерах, должны быть сухими, упакованными в защитную барьерную систему, которая до- пускает удаление воздуха и проникание пара и предупреждает загрязнение после стерили- зации. Все предметы загрузки должны быть сухими до удаления из стерилизатора. Су- хость загрузки должна быть подтверждена визуальными осмотром, который является ча- стью процесса приемки. 8.57.При стерилизации пористой загрузки (твердые предметы) следует контролиро- вать и регистрировать время, температуру и давление. После удаления из автоклава каж- дый предмет следует проверить на отсутствие повреждений, герметичность, целостность упаковки и удаление влаги. Герметичность и целостность упаковки следует также прове- рять непосредственно перед использованием. Не соответствующие этим условиям пред- меты следует удалить из производственной зоны и провести расследование причин. 8.58.В автоклавах, которые предусматривают предварительное вакуумирование в цикле стерилизации, следует регистрировать температуру в зоне стока из камеры в тече- ние всего периода стерилизации. Могут также использоваться датчики внутри загрузки, если требуется, но система контроля должна соответствовать условиям, поученным при аттестации загрузки. Для систем стерилизации на месте следует регистрировать темпера- туру в точках стока в течение всего времени стерилизации. 8.59.При аттестации циклов стерилизации пористой загрузки следует определить время до достижения равновесного состояния, время выдержки, установить связь между давлением и температурой и минимальные/максимальные значения температуры при сте- рилизации. При аттестации циклов стерилизации жидкостей следует определять темпера- туру, время и/или величину F0. Критические параметры процесса должны находиться в заданных пределах (включая допустимые отклонения), что должно быть подтверждено при аттестации процесса стерилизации и текущем контроле. 8.60.Если в цикл стерилизации входит этап вакуумирования или система после сте- рилизации возвращается к давлению, равному или меньшему, чем давление окружающей среды, то следует периодически (как правило, один раз в неделю) проводить проверки ка- меры на герметичность. 8.61.Если цикл стерилизации включает в себя удаление воздуха (например, для по- ристой загрузки, камер лиофилизаторов), то должна быть обеспечена гарантия удаления воздуха до и в процессе стерилизации. Для автоклавов следует выполнять тест на удале- ние воздуха (как правило, ежедневно) или применять детекторы наличия воздуха. Загруз- ки для стерилизации должны быть сформированы так, чтобы обеспечить эффективное удаление воздуха и иметь свободный сток для предотвращения накопления конденсата. 8.62.Для предотвращения деформации и повреждения гибких упаковок, таких как при технологии «выдувание – наполнение – герметизация» и «формирование – наполне- ние – герметизация» и которые подлежат финишной стерилизации, следует предусматри- вать необходимые циклы стерилизации и методы контроля (например, установку требуе- мого давления, скоростей нагрева и охлаждения и схему загрузки). 8.63.Конструкция системы, для которой применяется стерилизация на месте – SIP (например, жестко установленных трубопроводов, сосудов и камер лиофилизаторов), должна обеспечивать требуемую обработку всех частей системы, что должно быть под- тверждено при аттестации. Следует предусмотреть контроль температуры, давления и времени в критических точках такой системы при ее работе для гарантии того, что стери- лизация выполняется эффективно и воспроизводимым образом. При первоначальной и повторной аттестации следует показать, что эти критические точки являются представи- тельными и соответствуют местам с самым медленным прогревом. После завершения сте- рилизации системы с помощью SIP она должна оставаться целостной (герметичной) и, где требуется, находиться под положительным давлением до использования или иметь стери- лизующий вентиляционный фильтр. 8.64.При использовании перегретой воды как средства передачи тепла при стерили- зации жидкостей, нагретая вода должна непрерывно поступать ко всем точкам контакта. При первоначальной аттестации следует построить карту температур для всей загрузки. При текущей работе следует проверять, что форсунки, через которые подается вода, не засорены и сток не засорен. 8.65.Аттестация процесса стерилизации жидкости с помощью перегретой воды должна включать построение карты температур для всей загрузки и анализ проникания тепла и воспроизводимости процесса. Все части загрузки должны прогреваться равномер- но и достигать заданной температуры в заданное время. Датчики текущего контроля должны находиться в местах наихудшего случая, установленных при аттестации.

Сухожаровая стерилизация

8.66.Для стерилизации продукта или предмета при сухожаровой стерилизации тре- буется высокая температура воздуха или газа. Сухожаровая стерилизация предназначена для термического удаления загрязнений, устойчивых к воздействию тепла, таких как эн- дотоксины/пирогены, и часто используется при подготовке компонентов для асептическо- го наполнения. Сочетание времени и температуры, при которых выдерживаются продукт, компоненты или оборудование, должно обеспечивать адекватный и воспроизводимый уровень летальности и/или инактивацию/удаление эндотоксинов/пирогенов в текущей ра- боте в установленных пределах. Процесс может выполняться в шкафу или в туннеле (не- прерывный процесс), например, для стерилизации и депирогенизации стеклянных контей- неров. 8.67.Конструкция туннелей сухожаровой стерилизации/депирогенизации должна обеспечивать защиту воздушным потоком целостности и условий зоны стерилизации А за счет поддержания требуемого давления и движения потока воздуха во всем туннеле. Сле- дует оценить значения перепадов давления воздуха. Следует оценить влияние изменений потоков воздуха, чтобы обеспечить поддержание требуемых условий нагрева. Весь воз- дух, подаваемый в туннель, должен проходить через НЕРА фильтры. Следует проверять целостность воздушных фильтров не реже, чем один раз в два года. Любые части туннеля, вступающие в контакт со стерилизуемыми предметами, должны быть стерилизованы или дезинфицированы требуемым образом. К критическим параметрам процесса, которые следует учесть при аттестации и/или текущей работе, относятся (перечень не исчерпывающий):
  1. Скорость движения конвейера или время нахождения в зоне стерилизации;
  2. Максимальное и минимальное значения температуры;
  3. Проникание тепла в материал/предмет;
  4. Однородность распределения тепла;
  5. Потоки воздуха, определенные по перепадам давления воздуха, в зависимости от анализа распределения и проникания тепла.
8.68.Если термический процесс используется как часть процесса депирогенизации любого компонента или поверхности оборудования/материала, вступающего в контакт с продуктом, следует провести аттестационное исследование процесса, чтобы показать, что процесс выполняет требование к величине Fh и обеспечивает снижение концентрации эн- дотоксинов, как минимум, в 103 раз. При выполнении этого условия отсутствуют допол- нительные требования к процессу стерилизации. 8.69.При аттестации следует использовать контейнеры с внесенными эндотоксина- ми, следует обращаться с ними осторожно и выполнять полное сопоставление. Материал контейнеров должен быть представительным для выполняемого процесса (в отношении состава упаковочных материалов, пористости, размеров, номинального объема). Следует дать количественную оценку эндотоксинов и показать эффективность их деструкции. 8.70.Сухожаровые шкафы обычно используются для стерилизации и депирогениза- ции первичных упаковочных материалов, исходных материалов или активных субстан- ций, но могут применяться и для других процессов. В них следует поддерживать положи- тельное давление по отношению к менее чистым зонам в течение стерилизации и выдерж- ки после стерилизации, если только не обеспечено поддержание герметичности упаковки. Весь поступающий в шкаф воздух должен проходить через НЕРА фильтр. К критическим параметрам процесса, которые должны быть учтены при аттестации и/или в текущей ра- боте, относятся (перечень не исчерпывающий):
  1. Температура;
  2. Время выдержки;
  3. Давление в камере (поддержание положительного давления);
  4. Скорость воздуха;
  5. Качество воздуха внутри шкафа;
  6. Проникание тепла в материал/предмет (места с медленным нагревом);
  7. Распределение/однородность тепла;
  8. Схема загрузки и конфигурация предметов, подлежащих стерилиза- ции/депирогенизации, включая минимальную и максимальную загрузки.

Радиационная стерилизация

8.71.Радиационную стерилизацию используют главным образом для стерилизации термочувствительных материалов и продуктов. Ультрафиолетовое облучение не является приемлемым методом стерилизации. Руководство по ионизирующей радиационной стери- лизации приведено в приложении 12. 8.72.Методы аттестации (испытаний) должны гарантировать учет возможных изме- нений плотности продукта и упаковки.

Стерилизация этиленоксидом

8.73.Этот метод может использоваться только в том случае, если нельзя применять другие методы стерилизации. При проведении аттестации (испытаний) следует показать, что процесс стерилизации этиленоксидом не оказывает вредного влияния на продукцию, а заданные условия и длительность дегазации позволяют снизить остаточную концентрацию газа и продуктов реакции до допустимых уровней, определенных для данного вида продук- ции или материала. 8.74.Существенное значение имеет непосредственный контакт между газом и мик- роорганизмами. Следует принять меры предосторожности от включения микроорганизмов в материал (например, в кристаллы или лиофилизированный белок). На процесс стерили- зации могут оказать существенное влияние вид, пористость и количество упаковочного материала. 8.75.Температуру и влажность загрузки перед обработкой газом следует привести в соответствие с требованиями процесса. В случае использования пара для кондиционирова- ния загрузки он должен иметь необходимое качество. Требуемое для этого время должно быть определено с учетом сведения к минимуму всего времени до стерилизации. 8.76.Каждый цикл стерилизации должен контролироваться с использованием соот- ветствующих биологических индикаторов, распределенных в достаточном количестве по всему объему загрузки в определенных точках, для которых при аттестации показано, что они являются точками «наихудшего случая». 8.77.К критическим параметрам процесса, которые должны быть учтены при атте- стации и/или в текущей работе, относятся (перечень не исчерпывающий):
  1. Концентрация этиленоксида (газа);
  2. Давление;
  3. Использованное количество этиленоксида;
  4. Относительная влажность;
  5. Температура;
  6. Время выдержки (стерилизации).

8.78 После стерилизации загрузку следует подвергнуть аэрации, чтобы обеспечить удаление этиленоксида (газа) и/или продуктов реакции из упакованного продукта до зара- нее установленного уровня.

Стерилизующая фильтрация продуктов, которые не могут быть стерилизованы в окончательной упаковке

8.79.Если продукт не может быть стерилизован в его окончательной упаковке, то растворы или жидкости следует стерилизовать путем фильтрации через стерилизующие фильтры (с номинальным размером пор 0,22 мкм, которые аттестованы на предмет получения стерильного фильтрата) с последующим асептическим наполнением в предвари- тельно стерилизованный контейнер. Выбор фильтра должен гарантировать, что он совме- стим с продуктом, как указано в лицензии на реализацию (см п. 8.135) 8.80.В различных точках технологического процесса могут использоваться пред- фильтры, снижающие бионагрузку и/или стерилизующие фильтры, чтобы обеспечить низкую и контролируемую бионагрузку в жидкости до поступления на финишный стери- лизующий фильтр. В связи с тем, что процесс стерилизующей фильтрации создает допол- нительный риск по сравнению с другими методами стерилизации, рекомендуется преду- сматривать дополнительную фильтрацию через стерилизующий фильтр как можно ближе к точке наполнения. Это должно рассматриваться как часть СКЗ. 8.81.Выбор элементов для систем фильтрации, их соединение друг с другом и ком- поновка в системе фильтрации, включая предфильтры, должны основываться на критиче- ских свойствах продукта для качества, обоснованы и документально оформлены. Выделе- ние волокон и частиц в системе фильтрации должно быть сведено к минимуму. Система не должна приводить к увеличению загрязнений до неприемлемого уровня или способ- ствовать этому или влиять на характеристики, которые могут изменить качество и эффек- тивность продукта. Аналогично этому, характеристики фильтра должны быть совместимы с жидкостью и не оказывать отрицательного влияния на подлежащий фильтрации про- дукт. Следует оценить абсорбцию компонентов продукта и экстракцию/выделение компо- нентов фильтра (см. п. 8.135). 8.82Конструкция системы фильтрации должна:
  1. Обеспечивать работу в пределах аттестованных значений параметров процесса;
  2. Обеспечивать стерильность фильтрата;
  3. Сводить к минимуму число асептических соединений между финишным стерили- зующим фильтром и местом окончательного наполнения продуктом;
  4. Допускать выполнение очистки в требуемом объеме;
  5. Допускать выполнение стерилизации, включая стерилизацию на месте, в требуе- мом объеме;
  6. Позволять проведение контроля целостности «на месте» финишных стерилизую- щих фильтров на 0,22 мкм, предпочтительно, как закрытой системы, как до, так и после фильтрации, при необходимости. Следует применять методы контроля целостности «на месте», чтобы исключить отрицательное влияние на качество продукта.
8.83.Процесс стерилизующей фильтрации подлежит аттестации в соответствии тре- бованиями фармакопеи. Допускается группировать проведение аттестации для продуктов с различной эффективностью и различных вариаций продуктов, но при этом следует вы- полнять условия наихудшего случая. Решение о группировании должно быть обосновано и оформлено документально. 8..84.При аттестации фильтра следует, где это возможно, выполнять тест на удержа- ние микроорганизмов использованием продукта, подлежащего фильтрации (для стерили- зующих фильтров. Если продукт, подлежащий фильтрации, не пригоден для проведения теста на удержание микроорганизмов, то следует обосновать использование в тесте заме- няющего продукта (суррогата).Выбор типа микроорганизма, используемого при выполне- ния теста на удержание микроорганизмов, должен быть обоснован.

8.85.Ккритическимпараметрампроцессафильтрации,которыедолжныбыть учтены при аттестации относятся (перечень не исчерпывающий):

  1. Увлажняющая жидкость, используемая для контроля целостности фильтра:
    • Должна соответствовать рекомендациям изготовителя фильтра или являться жидкостью подлежащей фильтрации;
    • Если система увлажняется или проверяется на целостность «на месте» с по- мощью жидкости, не являющейся продуктом, то следует принять меры по ис- ключению отрицательного влияния на качество продукт
2.Условия проведения процесса фильтрации, включая:
    • Время нахождения жидкости перед фильтрацией и его влияние на бионагруз- ку;
    • Подготовку (conditioning) фильтра, при необходимости;
    • Минимальное и общее время нахождение фильтра в контакте с жидкостью;
    • Максимально рабочее давление;
    • Расход жидкости;
    • Максимальный объем при фильтрации;
    • Температуру;
    • Время, требуемое для фильтрации определения объема раствора и перепад давления на фильтре.
8.86.Контроль и управление текущим процессом должны обеспечивать соответствие параметрам процесса, подтвержденным при аттестации. Значения критических парамет- ров процесса должны быть приведены в протоколе серии, включая время фильтрования известного объема балк-раствора и перепад давления на фильтре, но не ограничиваясь ими. Любое существенное отклонение от критических параметров при выполнении про- цесса должно быть оформлено документально и расследовано. 8.87.Следует проверять целостность системы стерилизующей фильтрации до ис- пользования (pre-use post sterilization integrity test или PUPSIT), отсутствие повреждений или потери целостности, вызванными подготовкой фильтра до использования. Стерили- зующий фильтр, предназначенный для стерилизации жидкостей, следует проверять на це- лостность неразрушающими методами после использования, но до извлечения из системы крепления. Процесс контроля целостности должен быть аттестован и результаты контроля должны соответствовать способности фильтра удерживать микроорганизмы, установлен- ной при аттестации. К методам контроля относятся проверка на «точку пузырька», метод диффузионного потока, метод интрузии воды или испытание под давлением. Признано, что проведение PUPSIT не всегда возможно после стерилизации из-за ограничений про- цесса (например, фильтрации очень малых объемов раствора). В этих случаях может при- меняться альтернативный подход с анализом риска и достижением соответствия за счет методов контроля, которые снижают любой риск в отношении целостности системы фильтрации. При такой оценке риска нужно учесть следующее (перечень не исчерпываю- щий):
  1. Глубокие знания процесса стерилизующей фильтрации и его контроль для сведе- ния к минимуму возможности повреждения фильтра;
  • Глубокие знания и контроль цепи поставки, включающие:
  • Условия проведения стерилизации по контракту;
  • Средства транспортирования;
  • Упаковку стерилизующего фильтра для предотвращения повреждения филь- тра при транспортировании и хранении;
2.Глубокие знания процесса, такие как знания:
    • Специфических характеристик продукции, включая наличие частиц, и суще- ствования риска влияния на показатели целостности фильтра, например, воз- можности изменять результаты контроля целостности и поэтому маскировать обнаружение поврежденного фильтра при контроле целостности после ис- пользования;
    • Стадий предварительной фильтрация и процесса до финишного стерилизую- щего фильтра, на которых могут удаляться частицы и которые могут способ- ствовать чистоте продукта, до стерилизующей фильтрации.
8.88.Следует проверять целостность критических стерилизующих газовых или воз- душных фильтров (которые непосредственно влияют на стерильность продукта) путем контроля после использования, причем фильтр должен оставаться в системе или корпусе. 8.89.Следует подтверждать целостность некритических воздушных или газовых фильтров с документальным оформлением с определенной периодичностью. При нахож- дении газовых фильтров в месте использования в течение длительного времен контроль целостности следует проводить на месте до замены. Следует задать и контролировать максимальное время использования на основе оценки риска (например, с учетом макси- мального числа использований и циклов тепловой обработки/стерилизации, где это при- менимо). 8.90.Следует избегать не предусмотренного увлажнения газовых фильтров или фильтрующего оборудования. 8.91.Если проведена аттестация процесса стерилизующей фильтрации как системы из последовательности нескольких фильтров для достижения стерильности данной жид- кости, то такая система фильтрации рассматривается как одна стерилизующая единица и все входящие в нее фильтры должны успешно пройти контроль целостности после ис- пользования. 8.92.Для системы стерилизующей фильтрации с резервом (где второй резервный стерилизующий фильтр является дублирующим, но процесс стерилизации аттестован только для одного фильтра) следует выполнять контроль целостности после использова- ния основного стерилизующего фильтра и, если будет показано, что он исправен, то кон- троль целостности резервного (дублирующего) фильтра не обязателен. Однако, если це- лостности основного фильтра после использования не подтверждена, то следует выпол- нить контроль целостности резервного фильтра и провести расследование причины для первого фильтра с анализом рисков.

8.93.Пробы на микробиологический контрольследует отбирать из нерасфасованного продукта (балк-продукта) и непосредственного перед финишной стерилизующей филь- трацией. При резервировании фильтров пробы следует отбирать до первого фильтра. Си- стема отбора проб должна быть построена так, чтобы не вносить загрязнений.

8.94.Стерилизующие фильтры для жидкостей должны быть удалены после оконча- ния производства одной серии. Не допускается использовать один и тот же фильтр в тече- ние более одного рабочего дня, за исключением случаев, когда такая возможность под- тверждена аттестацией. 8.95. Если возможность выпуска продукции циклами обоснована в СКЗ и аттестова- на, то пользователю фильтров следует:
  1. Оценить b оформить документально риски, связанные с длительностью использо- вания фильтров для стерилизующей фильтрации данной жидкости;
  2. Выполнить и оформить документально эффективные исследования и аттестацию, подтверждающую, что длительность использования фильтров для данного процесса сте- рилизующей фильтрации и данной жидкости не оказывает отрицательного влияния на финишный стерилизующий фильтр или качество фильтрата;
  3. Оформить документально аттестованную максимальную длительность использо- вания фильтра и установить контроль, обеспечивающий неиспользование таких фильтров за пределами аттестованной максимальной длительности.
  4. Установить контроль, обеспечивающий удаление и не допускающий использова- ние фильтров, загрязненных жидкостью или остатками моющих средств, или с наличием других дефектов.

Технология «Формирование-наполнение-герметизация» (Form-Fill-Seal FFS)

8.96.Условия для оборудования FFS для продукции, подлежащей финишной стери- лизации, должны соответствовать требованиям п.п. 8.3 и 8.4 данного приложения. Усло- вия для оборудования FFS для асептического производства должны соответствовать тре- бованиям к окружающей среде по п. 8.10 данного приложения. 8.97.Загрязнение упаковочных пленок, используемых в процессе FFS, должно быть сведено к минимуму за счет контроля при изготовлении компонентов, их поставке и об- ращении. Ввиду критической роли упаковочных пленок следует ввести порядок, обеспе- чивающий поставку пленок, отвечающих утвержденным спецификациям и требованиям к качеству, включая толщину и прочность пленок, загрязнению микроорганизмами и части- цами, целостности и художественное оформление, если требуется. Следует определить и контролировать в фармацевтической системе качества и СКЗ периодичность отбора проб, уровни загрязнения микроорганизмами и, если требуется, эндотоксинов/пирогенов на упаковочных пленках и связанных с ними компонентах. 8.98.Особое внимание следует уделить пониманию и оценке работы с оборудовани- ем, включая процессы подготовки, наполнения, герметизации и разрезания так, чтобы па- раметры критических процессов были уяснены, аттестованы и подлежали контролю, в т. ч. текущему.

8.99.Следует фильтровать любые вступающие в контакт с продуктом газы, напри- мер, используемые для надувания контейнера или в качестве заполнения пространства вблизи продукта, как можно ближе к точке использования. Следует периодически прове- рять качество газов и эффективность фильтрующей системы согласно п.п. 6.18 и 6.19.

8.100.Методы контроля, определенные при аттестации FFS, должны соответствовать СКЗ. Требуется учитывать следующие факторы:
  1. Определение границ критической зоны;
  2. Контроль окружающей среды, в т. ч. текущий, как оборудования, так и зон, в ко- торых оно находится;
  3. Требования к одежде персонала;
  4. Контроль целостности линий наполнения продуктом и фильтрационных систем (если требуется);
  5. Продолжительность выпуска серии или цикла наполнения;
  6. Контроль упаковочных пленок, включая любые требования к дезинфекции пле- нок или стерилизации;
  7. Очистку или стерилизацию оборудования на месте, если требуется;
  8. Работу с оборудованием, подготовку к работе и установление сигналов тревоги (если требуется).
8.101.При аттестации оборудования следует определить критические параметры FFS, к которым следует отнести (перечень неисчерпывающий):
  1. Обеспечение одинаковых размеров упаковок и разрезания в соответствии с атте- стованными параметрами;
  2. Организацию технического обслуживания и контроля аттестованных температур формования (включая предварительный нагрев и охлаждение), значения времени и давле- ния формования, если требуется;
  3. Организацию технического обслуживания и контроля однородности аттестован- ных температур по контуру герметизации, значений времени и давления герметизации, если требуется;
  4. Температура окружающей среды и продукта;
  5. Специфические для серии испытания прочности и однородности герметизации упаковки;
  6. vi.Обеспечениетребуемыхобъемов,скоростейиоднородностинаполнения;
  7. Обеспечение нанесения любых дополнительных печатных надписей (кода се- рии), тиснения или снятия тиснения так, чтобы не нарушить целостность упаковки;
  8. Методы и параметры для контроля целостности наполненных контейнеров (п.8.22).

8.102.В производстве следует применять необходимые методы аттестации, текущего контроля и регистрации критических процессов FFS и работы оборудования.

8.103.Методы обнаружения и устранения дефектов при формовании и герметизации следует отразить в технологических инструкциях. Необходимо регистрировать и рассле- довать случаи отбраковки или нарушения герметизации упаковок. 8.104.Должны быть разработаны инструкции по техническому обслуживанию, осно- ванные на анализе рисков, которые должны включать графики и технического обслужи- вания и проверок критических инструментов на эффективность герметизации упаковок. Любые недостатки, связанные с потенциальной угрозой качеству, нужно регистрировать и расследовать.

Выдувание-наполнение-герметизация (Blow-Fill-Seal BFS)

8.105.Оборудование «выдувание-наполнение-герметизация», используемое для про- изводства продукции, подлежащей финишной стерилизации, должно быть установлено, по крайней мере, в зоне D. Условия в точке наполнения должно соответствовать требова- ниям п.п. 8.3 и 8.4. 8.106.ОборудованиеBFS,используемоевасептическихпроцессах, должно: 8.107.Для оборудования челночного типа, используемого в асептических процессах, за- готовка для контейнера (трубка) открыта в окружающую среду, поэтому экструзия труб- ки, выдувание-формование и герметизация должны выполняться в зоне А в критических зонах. Проект и обслуживание зоны наполнения должны соответствовать требованиям к зоне А по микроорганизмам и общему числу частиц как в оснащенном, так и в эксплуати- руемом состояниях.
  • Для оборудования роторного типа, используемого в асептическом наполнении, за- готовка для контейнера (трубка) обычно является закрытой по отношению к окружающей среде. Область внутри трубки должна соответствовать требованиям к зоне А по микроор- ганизмам и общему числу частиц как в оснащенном, так и в эксплуатируемом состояниях, что должно обеспечиваться ее проектом и обслуживанием.
  • Оборудование должно быть установлено, по крайней мере, в зоне С, одежда должна соответствовать требованиям к зонам А/В. Текущий микробиологический кон- троль операторов в зоне С, одетых в одежду для зон А/В, должен выполняться согласно принципам анализа рисков. Допустимые пределы и периодичность контроля должны учи- тывать активность этих операторов
  • При текущем контроле в эксплуатации для оборудования BFS не устанавлива- ются пределы для общего числа частиц, поскольку во время полимерной экструзии и рез- ки выделяются частицы, и размеры зон наполнения в оборудовании BFS ограничены. Од- нако, следует иметь данные, показывающие, что конструкция оборудования обеспечивает выполнение условий зоны А в эксплуатации в критических зонах окружающей среды процесса наполнения.

3.108.Контроль жизнеспособных частиц в процессах BFS следует основывать на анализе рисков и выполнять согласно разделу 9 настоящего приложения. Текущий кон- троль жизнеспособных частиц в эксплуатации должен выполняться течение всего крити- ческого процесса, включая сборку оборудования. Для оборудования BFS роторного типа текущий контроль критической зоны наполнения может оказаться невозможным.

8.109.В программах контроля (текущего контроля) следует учитывать движущиеся части и сложные потоки воздуха, возникающие в ходе процесса BFS, и влияние высокого тепловыделения во время процесса (например, выполнять визуализацию потоков воздуха и/или другой анализ работы оборудования). Программы текущего контроля окружающей среды должны учитывать такие факторы как форму воздушных фильтров, целостность воздушных фильтров, целостность систем охлаждения (см. п. 6.21), конструкцию и атте- стацию оборудования. 8.110.Воздух или другой газ, который вступает в контакт с критическими поверхно- стями контейнера во время экструзии, формовки или герметизации, должен проходить фильтрацию. Качество газа и эффективность фильтрующей системы газа должны перио- дически проверяться согласно п.п. 6.18 и 6.19. 8.111.Следует предотвращать загрязнение полимерного гранулята частицами и мик- роорганизмами за счет проектных решений, контроля и технического обслуживания при хранении, отборе проб и распределения. 8.112.Следует понимать и аттестовать способность экструзионной системы обеспе- чивать требуемую стерильность формованных контейнеров. Следует определить перио- дичность отбора проб, уровни загрязнений микроорганизмами и частицами и, если требу- ется, эндотоксинов/пирогенов полимерного сырья и контролировать их в рамках системы фармацевтического качества и СКЗ. 8.113.Вмешательства, требующие остановки процесса наполнения и/или экструзии, формовки и герметизации и, если требуется, повторной стерилизации оборудования наполнения, следует четко определить и описать в инструкции по наполнению и включить в программу имитации асептического процесса - АРS, если требуется (п.п. 9.34, 9.35 и 9.36). 8.114.Методы контроля, определенные при аттестации BFS, должны соответствовать СКЗ производства. При этом нужно учесть следующее (перечень неисчерпывающий):
  1. Определение границ критической зоны;
  2. Контроль окружающей среды, в т. ч. текущий, как оборудования, так и зон, в ко- торых оно находится;
  3. Требования к одежде персонала;
  4. Контроль целостности линий наполнения продуктом и фильтрационных систем (если требуется);
  5. Продолжительность выпуска серии или цикла наполнения;
  6. Контрольполимерного гранулята, включая системураспределения икритические температуры экструзии;
  7. Очистку или стерилизацию оборудования на месте, если требуется;
  8. Работу с оборудованием, подготовку к работе и установление сигналов тревоги (если требуется).
8.115.При аттестации оборудования следует определить критические параметры ВFS, к которым относятся (перечень неисчерпывающий):
  1. Очистка и стерилизация на месте трубопроводов для продукта и игл наполнения (наконечников);
  2. Организация технического обслуживания и контроля аттестованных параметров, включая температуру, скорость и регулировку отверстия экструдера для установки тол- щины трубки;
  3. Организация технического обслуживания и контроля температур формования, включая скорость охлаждения для обеспечения стабильности продукта, при необходимо- сти;
  4. Приготовление и стерилизация вспомогательных компонентов, добавляемых в формованную единицу, например, колпачков на бутылки;
  5. Контроль окружающей среды, очистка, стерилизация и текущий контроль в кри- тических зонах экструзии, передачи и наполнения, если требуется;
  6. Специфический для серии контроль толщины стенок упаковки в критических точках контейнера;
  7. Обеспечение требуемых объемов, скоростей и однородности наполнения;
  8. Обеспечение нанесения любых дополнительных печатных надписей (кода се- рии), тиснения или снятия тиснения так, чтобы не нарушить целостность упаковки;
  9. Методы и параметры для контроля целостности 100% наполненных контейнеров (п. 8.22).
  10. Установка резцов или перфораторов для удаления остатков пластмассы вокруг наполненных единиц (удаление отливов).
8.116.При производстве продукции следует использовать соответствующие методы аттестации,текущегоконтроляизаписикритических параметровпроцессов BFSиработы оборудования. 8.117.Технологические инструкции должны включать порядок обнаружения и устранения недостатков. Необходимо регистрировать и расследовать факты отклонения единиц продукции или дефекты герметизации. 8.118.Если процесс BFS включает добавление компонентов в формованные контей- неры (например, добавление колпачков в бутылки для больших объемов парентеральных растворов), то эти компоненты должны проходить необходимую очистку (деконтамина- цию) и добавляться в процесс с использованием чистого, контролируемого процесса.
  • В асептических процессах добавление компонентов должно выполняться в зоне А для обеспечения стерильности критических поверхностей, используя предварительно сте- рилизованные компоненты.
  • Для продукции, подлежащей финишной стерилизации, аттестация процессов фи- нишной стерилизации должна показать стерильность всех критических путей прохожде- ния продуктом между компонентом и формованным контейнером, включая зоны, которые не увлажняются при стерилизации.
  • Следует определить и аттестовать методы контроля для обеспечения эффектив- ной герметизации компонентов и формованных контейнеров.
8.119.Следует ввести порядок технического обслуживания на основе анализа рисков, который должен включать графики технического обслуживания и проверок критических узлов в отношении герметизации, целостности и стерильности единиц продукции.
8.120.Литейные формы, используемые для формирования контейнеров, относятся к критическому оборудованию. Любые их изменения или модификации допускаются только после оценки целостности контейнера с готовым продуктом и проведения аттестации, ес- ли требуется по результатам оценки. Необходимо регистрировать и расследовать любые признаки влияния на качество продукции.

Лиофилизация

8.121.Лиофилизация является критической стадией процесса и все операции, кото- рые могут оказать влияние на стерильность продукции или материалов следует рассмат- ривать как продолжение асептического процесса производства стерильной продукции. Конструкция оборудования для лиофилизации и процессы должны обеспечивать сохране- ние стерильности продукции или материалов при лиофилизации, предотвращение загряз- нения микроорганизмами и частицами между наполнением продукции для лиофилизации и завершением процесса лиофилизации. Все меры по контролю на месте должны быть указаны в CКЗ. 8.122.Процесс стерилизации лиофилизатора и связанного с ним оборудования (например, поддоны, кольца, поддерживающие флаконы) должен быть аттестован и при имитации асептического процесса должно быть определено время между циклом стерили- зации и использованием (п. 9.33). Следует регулярно проводить стерилизацию лиофилиза- тора, исходя из конструкции системы. После выполнения технического обслуживания или очистки следует проводить повторную стерилизацию. После окончания стерилизации лиофилизатор и связанное с ним оборудование должно быть защищено от загрязнений. 8.123.Конструкция лиофилизаторов и зон передачи продукта, разгрузки и выгрузки должна, по возможности, сводить к минимуму вмешательство операторов. Следует опре- делить периодичность стерилизации лиофилизатора исходя из его конструкции и рисков загрязнения системы при использовании. Лиофилизаторы с ручной загрузкой или выгруз- кой без разделения за счет барьерной технологии следует стерилизовать перед каждой за- грузкой. В случаях использования автоматических систем загрузки и выгрузки или защиты с применением закрытых барьерных систем, периодичность стерилизации должна быть обоснована и оформлена документально как часть СКЗ. 8.124.Целостность лиофилизатора следует поддерживать после стерилизации и в процессе лиофилизации. Фильтр, обеспечивающий целостность лиофилизатора, следует стерилизовать перед каждым использованием системы. Результаты контроля целостности фильтра следует включить в документацию на серию/реализацию. 8.125.Следует регулярно проверять поддоны для лиофилизации на предмет сохране- ния формы и отсутствия повреждения. 8.126.Порядок загрузки лиофилизатора (и выгрузки, если лиофилизированный про- дукт не находится в герметичной упаковке и открыт в окружающую среду) должен вклю- чать в себя следующее (перечень неисчерпывающий):
  1. Процесс загрузки должен быть определен и оформлен документально;
  2. Передача частично закрытых контейнеров в лиофилизатор должна выполняться в зоне А на всем протяжении и порядок передачи должен сводить к минимуму прямые вмешательства оператора. Для обеспечения чистоты системы, используемой для транс- портирования частично закрытых контейнеров, должны использоваться технологии, такие как конвейерные системы или портативные системы транспортирования (например, те- лежки с чистым воздухом, портативные установки с однонаправленным потоком воздуха). Альтернативным решением для защиты частично укупоренных флаконов (например, находящихся в соответствующим образом закрытых боксах) является использование под- донов, закрытых в зоне А и не открываемых повторно в зоне В. Это решение должно быть подтверждено аттестацией,
  3. Устройства для транспортирования не должны оказывать влияния на потоки воз- духа и вентиляцию зоны загрузки.
  4. Обращение с негерметизированными контейнерами (такими как частично укупо- ренные флаконы) должно выполняться в зоне А и должно быть, как правило, отделено от операторов физическим барьером или другими достаточными мерами.
  5. Если укупоривание флаконов пробками не завершается до открывания камеры лиофилизатора, то продукт, удаляемый из лиофилизатора, должен оставаться в зоне А в течение последующего обращения с ним.
  6. Принадлежности, используемые при загрузке и выгрузке из лиофилизатора (например, поддоны, пакеты, устройства для размещения, пинцеты) должны быть сте- рильными.

Закрытые системы

8.127.Использование закрытых систем позволяет снизить риск загрязнения микроор- ганизмами, частицами и химическими веществами от окружающей среды. Конструкция закрытых систем всегда должна снижать необходимость в ручных манипуляциях и свя- занные с ними риски.

8.128.Обеспечение стерильности всех поверхностей, вступающих в контакт с про- дуктом, играет критическую роль для асептического производства. Конструкция и выбор любой закрытой системы для асептического процесса должны обеспечивать сохранение стерильности. Конструкция подсоединения стерильного оборудования (например, трубок и трубопроводов) к тракту движения стерильного продукта после последнего стерилизу- ющего фильтра должна предусматривать асептическое соединение (например, за счет встроенных стерильных соединительных устройств).

8.129.Должны быть приняты необходимые меры для обеспечения целостности ком- понентов, используемых в асептических соединениях. Средства достижения этой цели должны быть определены и указаны в СКЗ. При наличии риска для стерильности продук- та требуется предусмотреть контроль целостности системы. Оценка поставщика должна включать сопоставление данных, относящихся к возможным нарушениям, которые могут привести к потере стерильности системы. 8.130. Окружающая среда, в которой находится закрытая система, должна соответ- ствовать проекту и выполняемому процессу. Для асептического процесса и в случаях лю- бых рисков для нарушения целостности системы, ее следует располагать в зоне А. Если может быть показано сохранение целостности системы при каждом использовании (например, проверкой давления и/или его текущим контролем), то могут использоваться зоны низшего класса. Любые передачи между классифицированными зонами следует тщательно оценивать (п. 4.10). Закрытую систему допускается открывать (например, для технического обслуживания линии производства балк-продукта) в классифицированной зоне, соответствующей материалам (например, зона С для процессов с финишной стери- лизацией или зона А для асептических процессов) или нужно проводить последующую очистку и дезинфекцию (и стерилизацию в случае асептических процессов).

Одноразовые системы

8.131.Одноразовые системы в производстве стерильной продукции используются в качестве альтернативы оборудованию многоразового применения. Одноразовые системы могут быть отдельными компонентами или сборками из многих компонентов, таких как контейнеры, фильтры, трубки, соединители, клапаны, бутылки для хранения и сенсоры. Конструкция одноразовых систем должна предусматривать снижение необходимости в манипуляциях и сложности ручных вмешательств. 8.132.Существует ряд факторов риска, специфических для одноразовых систем, ко- торые следует учесть в СКЗ. К этим факторам риска относятся (перечень неисчерпываю- щий):
  1. Взаимодействие между продуктом и поверхностями, вступающими в контакт с продуктом (например, адсорбция, выщелачивание веществ и экстракция).
  2. Хрупкость системы по сравнению с многоразовыми системами.
  3. Увеличение числа и сложности ручных операций (включая контроль и обращение с системой) и выполнение соединений.
  4. Сложностьсборки.
  5. Проведение контроля целостности до и после использования стерилизующих фильтров (п. 8.87).
  6. Риск образования проколов и утечек.
  7. Опасность повреждения системы при открывании внешней упаковки.
  8. Риск загрязнения частицами.
8.133.Следует аттестовать процессы стерилизации одноразовых систем и показать, что они не оказывают вредного влияния на работу системы. 8.134.Оценка поставщиков является критическим фактором при выборе и использо- вании одноразовых систем. Для стерильных одноразовых систем частью аттестации по- ставщика является проверка обеспечения стерильности. При приемке следует проверить указание на стерилизацию каждой единицы. 8.135.Следует оценить адсорбцию и реактивность продукта с поверхностями, всту- пающими с ним в контакт, в условиях проведения процесса. 8.136.Следует оценить факторы экстрагирования и выщелачивания веществ в одно- разовых системах и любое влияние на качество продукта, особенно, если система выпол- нена из материалов на основе полимеров. Для каждого компонента следует выполнять оценку возможности его применения с учетом свойств экстрагирования. Для компонен- тов, для которых существует высокий риск выщелачивания веществ, включая те, которые могут абсорбировать используемые в процессе материалы или материалы с продолжи- тельным временем контакта, следует оценить результаты анализа выщелачивания, вклю- чая факторы безопасности. Если проводится имитация процесса, то она должна точно от- ражать условия процесса и быть обоснованной научно. 8.137.Сохранение целостности одноразовой системы в течение всего времени вы- полнения процесса при заданных условиях должно быть предусмотрено ее конструкцией. Необходимо уделить внимание структурной целостности одноразовых компонентов, осо- бенно когда они подвергаются воздействию экстремальных факторов (например, в про- цессах замораживания и оттаивания) или при выполнении текущего процесса или транс- портировании. Следует проверить, что при этих условиях сохраняется целостность встро- енных стерильных соединительных устройств (герметизированных как тепловым, так и механическим способами). 8.138.Следует установить и применять критерии приемлемости для одноразовых си- стем с учетом рисков или критичности для продукции или процессов. При приемке следу- ет проверять каждую одноразовую систему и убедиться, что она произведена и поставлена в соответствии с утвержденной спецификацией. До использования следует выполнить ви- зуальный контроль наружной упаковки с документальным оформлением (например, внешний вид картонной упаковки, пакетов для продукта), печатной надписи на этикетке, и рассмотреть прилагаемые документы (например, сертификат соответствия и подтвер- ждение стерилизации).

8.139.Следует обеспечить контроль критических ручных операций с одноразовыми системами, таких как сборка и установка соединений, и проверить их при имитации асеп- тического процесса.

9.Текущий контроль окружающей среды и процессов

Общие положения

9.1.Программа контроля окружающей среды и процесса на производстве является частью общей стратегии контроля загрязнений с целью сведения к минимуму риска за- грязнения частицами и микроорганизмами. Следует учесть, что надежность каждого эле- мента системы текущего контроля (контроль частиц, жизнеспособных организмов и ими- тация асептического процесса) при рассмотрении в отдельности ограничена и их не сле- дует учитывать индивидуально при оценке условий асептики. Их совместное рассмотре- ние позволяет подтвердить надежность проектных решений, аттестации и эксплуатации системы, которые они контролируют. 9.2.Этапрограмма,какправиловключаетвсебяследующие элементы:
  1. Контроль окружающей среды и персонала – общий счет частиц;
  2. Контроль окружающей среды – жизнеспособные частицы;
  3. Температура, относительная влажность и другие специальные параметры;
  4. Имитация асептического процесса (только для продукции, производимой в асеп- тических условиях).
9.3.Данные от этих систем следует использовать при сертификации/выпуске серии и периодической оценке при анализе процесса или расследовании. Это относится как к про- цессам с финишной стерилизацией, так и асептическим процессам, но их критичность может различаться в зависимости от вида продукта и процесса.

Текущий контроль окружающей среды и процесса

9.4.Следует разработать и документально оформить программу контроля окружаю- щей среды. Целями программы контроля окружающей среды являются:
  1. Обеспечение того, что чистые помещения и устройства очистки воздуха продол- жают поддерживать требуемую чистоту воздуха согласно проекту и нормативным требованиям.
  2. Эффективное обнаружение отклонений от установленных пределов для окружа- ющей среды, выполняя анализ и оценку влияния на качество продукции.

Следует выполнить оценку рисков для разработки эффективной программы кон- троля окружающей среды, например, определение точек отбора проб, периодичности и методов контроля и условий инкубации (например, времени, температуры, обнаружения аэробных или анаэробных микроорганизмов и др.).

Эта оценка рисков должна быть основана на подробных знаниях о влиянии процесса и готовой продукции, помещениях, оборудовании, критичности конкретных процессов и стадий, выполняемых операциях, данных текущего контроля, полученных прии аттеста- ции данных и данных о типичной микрофлоре, обнаруженной в окружающей среде.

Оценка рисков должна включать определение критических точек контроля, в кото- рых наличие микроорганизмов при выполнении процесса может оказать влияние на каче- ство продукции (например, зоны А, зоны асептического производства и зоны В, которые непосредственно сообщаются с зонами А). Следует учесть и другие данные, такие как ви- зуализация потоков воздуха. Следует регулярно рассматривать оценку риска для под- тверждения эффективности программы текущего контроля окружающей среды на произ- водстве. Программу текущего контроля следует рассматривать в общем контексте анализа тенденций и стратегии контроля загрязнений (СКЗ) на производстве.

9.5.Текущий контроль чистых помещений, устройств очистки воздуха и персонала следует выполнять в эксплуатируемом состоянии на всех критических стадиях производ- ства, включая наладку оборудования. 9.6.Следует контролировать нахождение в заданных пределах других параметров, таких как температура и относительная влажность, согласно требованиям к продукции, процессу и персоналу для обеспечения соответствия стандартам чистоты (например, в зо- нах А или В). 9.7.Контроль зон А должен демонстрировать поддержание асептических условий при выполнении критических операций. Этот контроль следует выполнять в точках с наибольшим риском загрязнения стерильных поверхностей оборудования, первичной упаковки, укупорочных материалов и продукции. Выбор точек контроля, ориентация и расположение пробоотборников должны быть обоснованы, чтобы получить надежные данные для критических зон. 9.8.Методы отбора проб не должны привносить риск загрязнения в процесс произ- водства. 9.9.Следует установить уровни предупреждения и действия для результатов кон- троля частиц и микроорганизмов. Максимальные уровни действия для общего числа ча- стиц приведены в таблице 5, а для жизнеспособных частиц – в таблице 6. Более жесткие пределы для уровней действия могут быть установлены на основе анализа тенденций, особенностей процесса или согласно СКЗ. Уровни предупреждения для общего числа ча- стиц и числа жизнеспособных микроорганизмов следует установить на основе аттестации чистых помещений и периодически рассматриваться с учетом анализа тенденций. 9.10.Следует устанавливать такие уровни предупреждения для зон А (только общее число частиц), зон В, С и D, чтобы обнаруживать и отрицательные тенденции (например, число событий и единичные события, которые указывают на ухудшение параметров окружающей среды. 9.11.Методы текущего контроля должны обнаруживать тенденции изменения пара- метров. К тенденциям относится следующее (перечень неисчерпывающий):
  1. Увеличениечислаотклоненияотуровнейдействияили предупреждения;
  2. Последующие отклонения от уровней предупреждения;
  3. Систематические, но единичные отклонения от уровней действия, которые могут иметь общую причину;
  4. Изменения в видах и количестве микрофлоры и доминирование специфических организмов. Следует обратить особое внимание на повторно появляющиеся организмы, что может указывать на потерю контроля, ухудшение чистоты или трудно контролируе- мые организмы, такие как спорообразующие микроорганизмы и плесени.
9.12.Для проведения эффективного анализа тенденций следует выполнять контроль зон С и D в эксплуатации на основе данных, полученных при аттестации и текущем кон- троле. Требования к уровням предупреждения и действия зависят от характера выполняе- мых операций. Уровни действия могут быть более жесткими, чем указано в таблицах 5 и 6. 9.13.В технологических инструкциях должна быть указана необходимость определе- ния первопричины и последующие корректирующие и предупреждающие действия в слу- чае превышения уровней действия. На случай превышения уровней предупреждения тех- нологические инструкции должны предписывать изучение и последующие действия, ко- торые могут включать расследование и корректирующие действия.

Контроль окружающей среды - контроль общего числа частиц

9.14.Следует разработать программу текущего контроля общего числа частиц для получения данных о потенциальных рисках загрязнения и поддержания среды для выпол- нения стерильных операций в аттестованном состоянии. 9.15.В таблице 5 приведены рекомендуемые пределы концентрации аэрозольных ча- стиц при текущем контроле для каждого типа зон.

Таблица 5. Максимально допустимые концентрации частиц при текущем кон- троле

Зона

Пределы концентраций частиц

с размерами ≥ 0,5 мкм/м3

Пределы концентраций частиц

с размерами ≥ 5,0 мкм/м3

Оснащенное

состояние

Эксплуатируемое

состояние

Оснащенное

состояние

Эксплуатируемое

состояние

А

3 520

3 520

29

29

В

3 520

352 000

29

2 930

С

352 000

3 520 000

2 930

29 300

D

3 520 000

Не заданоа)

29 300

Не заданоа)

а) предел для зон D в эксплуатации не установлен. Производителю следует устано- вить пределы в эксплуатации на основе анализа рисков и данных текущего контроля, если это требуется.

Примечание 1: Приведенные в таблице пределы для концентрации частиц в осна- щенном состоянии должны выполняться после короткого периода «очистки» (рекоменду- емое значение менее 20 мин.), который определяется при аттестации при отсутствии пер- сонала после завершения операций (п. 4.29).

Примечание 2: Случайный счет макрочастиц, особенно с размерами ≥ 5,0 мкм, в зонах А может быть результатом ложных показаний из-за электронных шумов, рассеяния света, ошибки совпадения и др. Однако повторяющийся или систематический счет может указы- вать на возможные загрязнения и требует расследования. Такие события могут служить ранним признаком неисправностей в системах подачи фильтрованного воздуха, отказов оборудования или указывать на небрежность при установке оборудования и эксплуатации.

9.16.Контроль частиц в зонах А следует выполнять в течение всего критического процесса, включая сборку оборудования. 9.17.Контроль зон А следует выполнять для частиц ≥ 0,5 мкм и ≥ 5,0 мкм непрерыв- но с достаточной скоростью отбора проб не менее 28 л/мин (1 фут3/мин) так, чтобы могли быть обнаружены все вмешательства, кратковременные события и любые нарушения в работе системы. Система должна предусматривать частое сравнение результатов отдель- ных проб с уровнями предупреждения и тревоги с периодичностью, при которой могут быть обнаружены возможные отклонения и своевременно предприняты необходимые ме- ры. При превышении предела предупреждения должен быть подан сигнал тревоги. В ин- струкциях должны быть указаны действия в случае тревоги, включая проведение допол- нительного микробиологического контроля. 9.18.Рекомендуется предусматривать такую же систему для зон В, но периодичность отбора проб может быть увеличена. Периодичность контроля зон В и объем пробы долж- ны быть такими, чтобы обнаруживать любое повышение уровня загрязнений или неисправность системы. При превышении предела предупреждения должен быть подан сигнал тревоги. 9.19.Структуру системы мониторинга следует определять на основе анализа рисков, исходящих от используемых в процессе материалов (например, включающих живые орга- низмы, порошки или радиофармпрепараты), которые приводят к повышению биологиче- ской, химической или радиационной опасности. 9.20.Если загрязнения от процесса могут повредить счетчик частиц или представлять опасность (например, живые организмы, порошки или радиация), то частота и метод кон- троля должны быть достаточными для установления класса окружающей среды как до воз- действия фактора риска, так и после него. Следует рассмотреть увеличение объема кон- троля жизнеспособных частиц для обеспечения полного контроля процесса. Текущий кон- троль следует выполнять также при имитирующих операциях через определенные интерва- лы времени согласно системе контроля. Порядок работы должен быть указан в СКЗ. 9.21.Объем пробы при использовании автоматических систем зависит обычно от скорости отбора проб в системе. Объем пробы необязательно должен быть таким же, что для классификации (аттестации) чистых помещений или устройств с чистым воздухом. Объем пробы при контроле должен быть обоснован.

Контроль окружающей среды и персонала по жизнеспособным частицам

9.22.В асептическом производстве необходимо достаточно часто проводить микро- биологический контроль с использованием комбинации методов седиментации на чашки, отбора проб в объеме воздуха, с перчаток, одежды и с поверхностей (например, смывы и контактные пластины). Метод отбора проб должен быть обоснован в СКЗ и должно быть показано, что он не оказывает отрицательного влияния на поток воздуха в зонах А и В. Контроль чистых помещений и оборудования следует выполнять в конце работы. 9.23.Следует также контролировать жизнеспособные частицы в чистых помещениях, если обычные производственные операции не выполняются (например, после дезинфек- ции, до начала производства, после завершения выпуска серии продукции и после окон- чания нерабочего периода), и связанных с ними помещениях, которые не использовались, чтобы установить возможные случаи загрязнения, способные повлиять на результаты кон- троля чистых помещений. В случае отклонений может быть выполнен отбор проб в до- полнительных точках для проверки эффективности корректирующих действий. 9.24.В зонах А следует проводить непрерывный контроль (например, отбор проб воздуха или использование седиментационных пластин) в течение всего времени выпол- нения критического процесса, включая сборку оборудования (наладку в асептических условиях) и критические операции. Следует применять аналогичный подход в зонах В, исходя из риска влияния на асептический процесс. Текущий контроль должен охватывать все вмешательства, кратковременные события и сбои в работе, но и сама система кон- троля не должна оказывать отрицательного влияния. 9.25.При оценке риска следует учесть место расположения, вид и частоту контроля исходя из выполняемых действий и близости к критической зоне. В течение процесса сле- дует отбирать пробы с персонала с определенной периодичностью. При отборе проб с персонала не должно быть отрицательного влияния на процесс. Особое внимание следует уделить контролю персонала после выполнения критических операций (как минимум, перчаток, но может потребоваться контроль одежды исходя из особенностей процесса) и при каждом выходе из зоны В (перчатки и одежда). Если контроль перчаток осуществля- ется после выполнения критических операций, то наружные перчатки следует заменять перед продолжением работы. Если контроль одежды осуществляется после выполнения критических операций, то одежду следует заменять перед продолжением работы. 9.26.Следует выполнять микробиологический контроль персонала в зонах А и В. При выполнении ручных операций (например, асептическом смешивании или наполне- нии) микробиологический контроль должен быть усилен с отражением в СКЗ. 9.27.Если текущий контроль выполняется производственным персоналом, то он должен быть предметом регулярных проверок со стороны отдела контроля качества (см. также 8.19). 9.28.Для сокращения времени на контроль микробных загрязнений и снижения рис- ка для продукции производитель может применять альтернативные методы контроля, та- кие как быстрый контроль. Эти быстрые и автоматические методы микробиологического контроля могут применяться после того как их эквивалентность существующим методам или большая эффективность будут показаны при их аттестации. 9.29.Персонал должен полностью понимать методы отбора проб и используемое оборудование. Порядок правильного выполнения операций и оценки результатов должны быть определены инструкциями. Следует иметь вспомогательные данные по эффективно- сти выбранных методов отбора проб.

Таблица 6 Максимальные пределы действия для загрязнения жизнеспособны- ми частицами

Зона

В воздухе, КОЕ /м3

Седиментационная пластина

(диаметр 90 мм),

КОЕ/4 часа(а)

Контактная пластина

(диаметр 55 мм),

КОЕ/пластинаb)

Отпечаток перчат- ки, включая 5 паль- цев с обеих рук,

КОЕ/перчатка

А

Нет ростаc)

В

10

5

5

5

С

100

50

25

D

200

100

50

(a) - Седиментационные пластины должны экспонироваться в зонах А и В на протя- жении всего времени выполнения критических операций в течение не более 4 ч (время экспонирования должно быть определено при аттестации с учетом принципа обнаружения микроорганизмов, и не должно оказывать отрицательного влияния на свойства среды).

      • Для зон С и D время экспонирования (максимальная величина 4 ч) и периодичность должны быть основаны на анализе рисков.
      • Отдельные седиментационные пластины могут экспонироваться менее 4 ч.

(b) Пределы для контактных пластин установлены для поверхностей оборудования, помещений и одежды в зонах А и В. Как правило, не требуется текущий контроль одежды в зонах С и D в зависимости от их работы.

(с) В зонах А ожидаемый результат должен составлять 0 КОЕ. При обнаружении лю- бого роста нужно провести расследование.

Примечание 1: Приведенные в таблице методы контроля являются примерами. Мо- гут использоваться другие методы при условии, что они обеспечивают получение доста- точной информации для всего критического процесса, где продукт может быть загрязнен (например, наладка асептической линии, асептический процесс, наполнение и загрузка в лиофилизатор).

Примечание 2: Во всем документе указаны пределы для КОЕ. При использовании других методов, отличающихся от получения КОЕ, производитель должен научно обос- новать применяемые пределы, и, где возможно, показать соответствие с КОЕ.

9.31.Если в зонах А или В обнаружены микроорганизмы, то следует определить их вид и влияние на качество продукции (для каждой серии, где они обнаружены) и оценить общее состояние контроля. Следует также обратить внимание на идентификацию микро- организмов в зонах C и D (например, если превышены уровни предупреждения и дей- ствия) или после выделения микроорганизмов, которые могут указывать на потерю кон- троля, нарушение условий чистоты или может оказаться затруднительным контроль для таких случаев, как спорообразующие микроорганизмы и плесени с удовлетворительной частотой для понимания в текущем масштабе времени типичной флоры в этих зонах.

Имитация асептического процесса (известная также как «наполнение средами)

9.32.Для периодических проверок эффективности контроля асептических процессов следует проводить имитацию процесса с использованием стерильной питательной среды и/или заменителя (суррогата) вместо продукта. Не следует рассматривать имитацию асеп- тического процесса как основное средство аттестации асептического процесса или частей асептического процесса. Эффективность асептического процесса следует обеспечить за счет проекта процесса, соответствия фармацевтической системе качества и контроля про- цесса, обучения и оценки данных текущего контроля. Выбор питательной среды и/или суррогата должен быть основан на свойстве питательной среды и/или суррогата имитиро- вать физические характеристики продукта исходя из риска для стерильности продукта при выполнении асептического процесса. Если стадии процесса могут косвенно влиять на жизнеспособность любых вносимых микробных загрязнений (например, при производстве в асептических условиях полутвердых продуктов, порошков, твердых материалов, микро- сфер, липосом и других продуктов, когда продукт подлежит охлаждению или нагреву или лиофилизации), то следует разработать альтернативные методы, при которых операции выполняются наиболее близко к реальности. При использовании суррогатов, таких как буферы, в некоторых стадиях имитации асептического процесса, материал суррогата не должен подавлять ростовые свойства потенциальной микрофлоры. 9.33.Имитация асептического процесса должна как можно более точно отражать те- кущий процесс асептического производства и включать в себя все его критические стадии, в особенности:
  1. При имитации асептического процесса следует оценить все асептические опера- ции, выполняемые после стадий стерилизации и деконтаминации материалов, используе- мых в процессе, вплоть до герметизации контейнера;
  2. Для продукции, не подлежащей фильтрации, следует оценить любые дополни- тельные асептические стадии;
  3. Если асептический процесс выполняется в инертной атмосфере, то при имитации процесса следует заменить инертный газ на воздух, если только не требуется проведение имитации в анаэробных условиях;
  4. Для процессов, требующих добавления стерильных порошков, следует использо- вать приемлемый суррогатный материал в тех же контейнерах, что применяются в оцени- ваемом процессе
  5. Не следует проводить отдельные имитации для отдельных операций (например, сушки, смешивания, измельчения и получения стерильных порошков). Любые индивиду- альные имитации должны быть документально обоснованы и гарантировать, что эти ис- пытания в сумме полностью покрывают весь процесс.
  6. Имитация процесса для лиофилизированных продуктов должна включать всю цепь асептических операций, включая наполнение, транспортирование, загрузку, предста- вительную длительность выдержки в камере, выгрузку и герметизацию при обоснованных и документированных условиях, соответствующих наихудшему случаю для рабочих па- раметров.
  7. Имитация процесса лиофилизации должна моделировать все аспекты процесса, кроме тех, которые могут оказать влияние на жизнеспособность или восстановление мик- роорганизмов. Например, следует избегать кипячения или замораживания раствора. При разработке процесса имитации средами следует учесть, где это применимо:
    • Использование воздуха для сброса вакуума вместо азота или другого техно- логического газа;
    • Повторение максимального интервала между стерилизацией лиофилизатора и его использованием;
    • Повторение максимального интервала времени между фильтрацией и лиофи- лизацией;
    • Количественные аспекты ситуаций наихудшего случая, например, загрузки наибольшего количества поддонов, повторение наибольшей длительности за- грузки, при которой камера открыта в окружающую среду.
9.34.При имитации асептического процесса следует учитывать различные асептиче- ские манипуляции и вмешательства, которые могут произойти в нормальном производ- стве, а также в условиях наихудшего случая:
  1. Следует выполнять предусмотренные и корректирующие вмешательства, харак- терные для текущего процесса, таким образом и с такой периодичностью, как они прово- дятся в реальном асептическом процессе.
  2. Включение вмешательств в асептический процесс и их периодичность должны быть основаны на оценке рисков для стерильности продукции.
9.35.Не следует использовать имитацию асептического процесса для обоснования действий, представляющих неоправданные риски. 9.36.Приразработкепрограммыимитацииасептическогопроцессаследуетучесть:
  1. Определение условий наихудшего случая с учетом изменений параметров, таких как размеры контейнеров и скорость конвейера, и их влияние на процесс. Результаты оценки должны обосновывать выбранные параметры.
  2. Определение представительных размеров комбинаций контейнеров и укупороч- ных материалов для использования при аттестации. При аттестации одних и тех же соче- таний контейнеров и укупорочных материалов для разных видов продукции может быть использован матричный метод (вынесение за скобки), если эквивалентность процесса обоснована научно
  3. Максимально допустимое время нахождения стерильного продукта и оборудова- ния открытыми в окружающую среду в асептическом процессе.
  4. Объем наполнения контейнера, достаточный для того, чтобы среда вступала в контакт со всеми поверхностями оборудования и компонентов, которые могут загрязнить стерильный продукт. Объем должен быть таким, чтобы поверхность сверху продукта под- держивала потенциальный рост микроорганизмов и обеспечивала, что при контроле мут- ность может быть определена.
  5. Требование замены любого инертного газа, используемого в обычном асептиче- ского процессе производства, воздухом, если не предусмотрена имитация с использовани- ем анаэробных микроорганизмов. При таких имитациях следует предусмотреть включе- ние случайных анаэробных имитаций как часть общей стратегии аттестации (п. 9.33, iii).
  6. Выбранная питательная среда должна поддерживать рост заданной группы кон- трольных микроорганизмов, согласно фармакопее и представителей локальных изолятов.
  7. Метод определения микробных загрязнений должен быть научно обоснован так, чтобы загрязнения обнаруживались надежно.
  8. Длительность имитации процесса должна быть достаточной для испытаний про- цесса, операторов, которые выполняют вмешательства, чередования смен и способности окружающей процесс среды создать требуемые условия для производства стерильной продукции.
  9. Если смены в производстве различаются или имеют увеличенную длительность, то при имитации асептического процесса следует учитывать все специфические для смен факторы, которые представляют риск для стерильности продукции, например, максималь- ное время, в течение которого оператор может находиться в чистом помещении.
  10. Имитацию прерываний обычного асептического производственного процесса, ко- гда процесс идет в холостую (например, чередование смен, перезагрузка раздаточных со- судов, ввод дополнительного оборудования).
  11. Удостоверение того, что контроль окружающей среды в текущем производстве выполняется должным образом в течение всей длительности имитации процесса.
  12. В случае производства циклами, например, при использовании барьерных техно- логий или при производстве стерильных активных субстанций, следует обратить внима- ние на разработку и выполнение имитации процесса так, чтобы при имитации были учте- ны риски, связанные с началом и окончанием цикла и показать, что длительность цикла не приводит ни к какому риску.
  13. Проведение «имитации асептического процесса в конце производства или цик- ла» может использоваться как дополнительное обоснование или для исследовательских целей; однако это должно быть обосновано в СКЗ и не должно заменять обычные имита- ции асептического процесса. При его выполнении следует показать, что никакой остаточ- ный продукт не оказывает отрицательного влияния на восстановление любого потенци- ального микробного загрязнения.
9.37.Для стерильных активных субстанций размер серии должен быть достаточно большим, чтобы представлять текущую работу, имитировать вмешательства в работу в условиях наихудшего случая и охватывать все поверхности, которые могут вступить в контакт со стерильным продуктом. Дополнительно к этому, все используемые при имита- ции материалы (суррогаты или питательные среды) должны быть предметом микробиоло- гической оценки. Материалы для имитации должны быть достаточными для оценки ими- тируемого процесса и не должны влиять на ростовые свойства микроорганизмов. 9.38.Имитацию асептического процесса следует выполнять в составе первоначаль- ной аттестации с проведением, как минимум, трех последовательных успешных испыта- ний для всех рабочих смен, в течение которых может проводиться асептический процесс,и после любых изменений в технологии, помещениях, обслуживающих системах или обо- рудовании, которые могут оказать влияние на обеспечение стерильности продукции (например, изменениях в системе вентиляции и кондиционирования воздуха, оборудова- нии, процессе, числе смен и численности персонала, выключении основного оборудова- ния). Как правило, периодическую аттестацию следует проводить два раза год (примерно каждые шесть месяцев) для каждого асептического процесса, каждой линии наполнения и каждой смены. Каждый оператор должен ежегодно участвовать, как минимум, в одном успешном асептическомнаполнении симитацией средами. Следует обратить вниманиена проведение наполнения средами после последней серии до остановки в работе, после дли- тельных нерабочих периодов выключения или перед выводом оборудования из эксплуа- тации или переносом линии. 9.39.В случае выполнения ручных операций (например, при асептическом приготов- лении или наполнении) следует проводить первоначальную аттестацию для каждого типа контейнера, укупорочного материала и последовательности оборудования, для каждого участвующего оператора в трех последовательных успешных имитациях асептического процесса и проводить одну повторную имитацию примерно каждые 6 месяцев для каждо- го оператора. Размер серии должен имитировать размер в реальном асептическом произ- водственном процессе. 9.40.Число произведенных (наполненных) единиц продукции для имитации асепти- ческого процесса должно быть достаточным для имитации всех действий, которые вы- полняются в асептическом производственном процессе. Ясное обоснование числа напол- няемых единиц должно быть дано в СКЗ. Как правило, требуется наполнение, как мини- мум, от 5000 до 10000 единиц. Для малых серий (например, менее 5000 единиц) число контейнеров для имитации асептического процесса должно быть равно, по крайней мере, размеру производимой серии. 9.41.Наполненные единицы при имитации асептического процесса следует взбол- тать, крутить и переворачивать до инкубации, чтобы обеспечить контакт среды со всеми внутренними поверхностями контейнера. Все цельные единицы при имитации асептиче- ского процесса следует инкубировать и оценить, включая единицы с косметическими де- фектами или те, которые прошли неразрушающий внутрипроизводственный контроль. Если единицы изъяты в ходе имитации процесса и не инкубированы, то они приравнива- ются к единицам, изъятым из обычного процесса наполнения, и только в случае, если в технологической инструкции четко сказано, что единицы должны быть удалены при тех же обстоятельствах (например, указан вид вмешательства, расположение линии, специ- альные номера удаленных единиц). Ни в коем случае нельзя удалять большее число еди- ниц при вмешательствах в процесс наполнения средами, чем установлено при производ- ственном цикле наполнения. К примерам могут относиться единицы, которые должны быть удалены в текущем производстве после начала процесса или после определенных вмешательств. Для полного понимания процесса и оценки риска загрязнений в начале асептического процесса или при обязательном освобождении линии, эти единицы реко- мендуется, как правило, инкубировать отдельно, и их необязательно включать в критерии приемлемости для имитации асептического процесса. 9.42.Если в процессах используются материалы, контактирующие с поверхностями, которые вступают в контакт с продуктом, но затем удаляются (например, при проливе продукта), то следует провести имитацию удаляемого материала с питательной средой и инкубировать как часть имитации асептического процесса, заисключениемслучаев, когда может быть ясно показано, что этот процесс удаления не влияет на стерильность продук- та. 9.43.Наполненные при имитации процесса единицы следует инкубировать в чистом прозрачном контейнере для визуального контроля роста микроорганизмов. Если контей- нер с продуктом не прозрачен (например, изготовлен из желтого стекла или непрозрачной пластмассы), то можно использовать в качестве замены прозрачные контейнеры идентич- нойформы,чтобыобнаружитьзагрязнения.Еслинельзявыполнитьзаменунапрозрачный контейнер идентичной формы, то следует разработать и аттестовать пригодный метод об- наружения роста микроорганизмов. Следует идентифицировать микроорганизмы, выде- ленные из загрязненных единиц, определив их виды, когда это практически возможно, чтобы определить вероятный источник загрязнений. 9.44.Единицы, наполненные при имитации асептического процесса, следует инкуби- ровать без неоправданной задержки, чтобы получить, по возможности, лучший рост по- тенциальных загрязнений. Следует научно обосновать и аттестовать выбор условий инку- бации и ее продолжительность, чтобы обеспечить требуемый уровень чувствительности при определении микробных загрязнений. 9.45.Послезавершенияинкубации следует:
  1. Выполнить контроль наполненных единиц при имитации асептического процесса персоналом, прошедшим необходимое обучение на предмет обнаружения микробных за- грязнений. Контроль следует производить в условиях, обеспечивающих идентификацию микробных загрязнений.
  2. .Пробы наполненных единиц подлежат положительному контролю путем иноку- ляции требуемых контрольных организмов и представительными локальными изолятами.
9.46.Целевым уровнем должен быть нулевой рост. При обнаружении любой загряз- ненной единицы имитация считается неудачной и нужно выполнить:
  1. Расследование по обнаружению наиболее вероятной первопричины (причин);
  2. Определить и реализовать требуемые корректирующие действия;
  3. Выполнить достаточное число успешных последовательных повторных имитаций асептического процесса (обычно не менее трех) чтобы показать, что процесс был возвра- щен в контролируемое состояние.
  4. В оперативном порядке рассмотреть записи, относящиеся к асептическому произ- водству после последней успешной имитации асептического процесса.
  • Результаты рассмотрения должны включать данные по анализу рисков возмож- ных нарушений стерильности в сериях, произведенных после последней успешной имитации асептического процесса;
  • В расследование следует включить все другие серии, не выпущенные на рынок. Результаты расследования должны быть учтены при принятии решения об их выпуске
5. Всю продукцию, произведенную на линии после неудачной имитации процесса, следует поместить в карантин до успешного решения проблемы с неудачной имитацией процесса. 6.Если расследование первопричины указывает, что неудача связана с деятельно- стью оператора, то эту деятельность следует ограничить до его повторного обучения и пе- реаттестации оператора. 7.Производство может быть возобновлено только после успешного завершения повторной аттестации. 9.47.Все процессы имитации должны быть полностью документированы и включать сопоставление единиц в производстве (например, наполненных, инкубированных и не ин- кубированных единиц). В документацию должно быть включено обоснование для напол- ненных, но не инкубированных единиц. Следует зафиксировать все вмешательства, вы- полняемые при имитации асептического процесса, включая время начала и окончания каждого вмешательства и участвовавшее в этом лицо. Все данные по микробиологиче- скому контролю и другие данные испытаний должны быть приведены в протоколе серии, выпущенной при имитации асептического процесса. 9.48.Допускается прерывание имитации асептического процесса только в случаях, когда письменная инструкция требует аналогичного обращения с коммерческой серией продукции. В таких случаях требуется выполнить расследование с документальным оформлением. 9.49.Следует повторно провести первоначальную аттестацию асептического процес- са, если:
  1. Данный асептический процесс не выполнялся в течение длительного времени.
  2. Внесены изменения в процесс, оборудование, инструкции или окружающую сре- ду, которые могут оказать влияние на асептический процесс или добавлены новые комби- нации контейнеров для продукта и укупорочных материалов.

10.Контроль качества

10.1.Предприятие должно располагать персоналом, прошедшим необходимое обуче- ние и имеющим опыт в микробиологии, обеспечении стерильности и знания процессов для выполнения производственной деятельности, контроля окружающей среды и выпол- нения любых расследований по оценке влияния событий, связанных с микробиологией, на безопасность стерильного продукта. 10.2.Спецификации на исходные материалы, компоненты и продукты должны вклю- чать требования к пределам загрязнения микроорганизмами, частицами и эндотоксина- ми/пирогенами, если необходимость в этом следует из данных текущего контроля и/или указаны в СКЗ. 10.3.Для каждой серии продукции следует определять бионагрузку, как для асепти- ческого производства, так и для производства продукции, подлежащей финишной стери- лизации, и результаты следует рассматривать при окончательной оценке серии продук- ции. Следует установить предельные значения загрязнения материала (продукта) непо- средственно перед стерилизующим фильтром или процессом финишной стерилизации в соответствии с используемым методом. Отбираемые пробы должны быть представитель- ными для наихудшего случая (например, в конце работы). Если для продуктов с финиш- ной стерилизацией применяется режим стерилизации «с запасом» (overkill), то бионагруз- ку следует проверять через заданные интервалы времени. 10.4.Для выпуска продукции по параметрам следует разработать дополнительную программу контроля бионагрузки наполненных продуктов до стерилизации. Контроль бионагрузки следует выполнять для каждой серии. Выбор точек отбора проб наполненных единиц до стерилизации должен исходить из наихудшего случая и быть представитель- ным для серии. Следует идентифицировать любые организмы, обнаруженные при микро- биологическом контроле и определить их влияние на эффективность процесса стерилиза- ции. При необходимости следует контролировать уровень эндотоксинов/пирогенов. 10.5.Контроль стерильности готовой продукции следует рассматривать лишь как за- вершающий этап в последовательности мер по обеспечению ее стерильности. Он не мо- жет служить для гарантии стерильности продукции, которая не соответствует параметрам, установленным при разработке, инструкциям или аттестации. 10.6.Контроль стерильности должен выполняться в асептических условиях. Образцы продукции, которые были отобраны для контроля стерильности, должны быть представи- тельными (репрезентативными) для всей серии продукции, особенно для тех частей серии, риск загрязнения которых максимален, например:
  1. Для продуктов, наполнение которыми выполнено в асептических условиях, в ото- бранные образцы должны входить первичные упаковки, наполненные в начале и в конце серии. Следует отобрать дополнительные образцы, например, после любого критического вмешательства, представляющего риск;
  2. Для продуктов, прошедших тепловую стерилизацию в окончательной упаковке, особое внимание следует уделить отбору образцов в наихудших точках (например, из по- тенциально наиболее холодной или наиболее медленно прогреваемой части загрузки).
  3. Для лиофилизированной продукции пробы следует отбирать в различных загруз- ках для лиофилизации.

Примечание: Если процесс производства включает подсерии (например, для продук- ции, подлежащей финишной стерилизации), то пробы для контроля стерильности следу- ет отбирать из каждой подсерии и выполнять для каждой подсерии тест на стериль- ность. Следует обратить внимание на отдельное проведение других тестов для готовой продукции.

10.7.Для некоторых продуктов проведение контроля стерильности до выпуска в реа- лизацию может оказаться невозможным из-за слишком короткого срока жизни продукта, не позволяющего завершить контроль стерильности. В этих случаях следует определить и документировать дополнительные меры по разработке процесса и текущему контролю и/или альтернативным методам контроля с целью снижения установленных рисков. 10.8.Любой процесс (например, стерилизации парами перекиси водорода или уль- трафиолетовое облучение), используемый для обработки внешних поверхностей образцов для контроля стерильности перед проведением контроля, не должен оказывать отрица- тельного влияния на чувствительность метода контроля или надежность образца. 10.9.Следует проверять ростовые свойства питательных сред, служащих для кон- троля продукции, по соответствующей фармакопее, до их применения. Ростовые свойства питательных сред, служащих для контроля окружающей среды и имитации асептического процесса, должны быть проверены до их применения с использованием научно обосно- ванных и предназначенных для этого групп микроорганизмов и включая представитель- ные локальные изоляты. Контроль качества питательных сред, как правило, должен вы- полнять конечный пользователь. Использование любых данных контроля сторонними ор- ганизациями, работающими по договору, должно быть обосновано, а условия транспорти- рования и отгрузки должны быть тщательно оценены. 10.10.Данные, полученные при контроле окружающей среды и данные о тенденциях в классифицированных зонах, следует рассматривать при выпуске серии продукции. Сле- дует иметь документально оформленную инструкцию, определяющую действия в случае несоответствия данных контроля окружающей среды тенденции или превышении уста- новленных пределов. Для продукции с коротким сроком жизни данные о параметрах окружающей среды в период производства могут отсутствовать. В этих случаях для под- тверждения соответствия следует рассматривать самые последние полученные данные. Производителям такой продукции следует оценить применение быстрых/альтернативных методов.

10.11.При применении методов быстрого и автоматизированного микробиологиче- ского контроля для общих целей производства их следует аттестовать для выпускаемой продукции или процессов.

Термины и определения

Воздушный шлюз (Airlock): небольшое пространство с блокировкой дверей, в кото- ром поддерживается перепад давления между соседними помещениями (как правило, с различными классами чистоты воздуха). Воздушный шлюз предназначен для предотвра- щения проникания частиц и микроорганизмов из зон с более низким классом.

Уровень действия (Action Level): установленный уровень (например, загрязнения микроорганизмами или аэрозольными частицами), после превышения которого требуется провести расследование и предпринять корректирующие действия на основе результатов расследования.

Уровень предупреждения (Alert Level): установленный уровень (например, загряз- нения микроорганизмами или аэрозольными частицами), дающий раннее предупреждение о потенциальном отклонении от нормальных условий эксплуатации и аттестованного со- стояния, по достижении которого не обязательно предпринимаются корректирующие дей- ствия, но проводится анализ для обнаружения потенциальной проблемы. Уровни преду- преждения устанавливаются на основе тенденций при текущем контроле и аттестации и должны периодически пересматриваться. Уровень предупреждения может основываться на ряде факторов, включая отрицательные тенденции, отдельные отклонения от установ- ленных пределов и повторяющихся событий.

Асептическое приготовление/производство (Aseptic preparation/processing) – Обращение со стерильным продуктом, контейнерами и/или устройствами в контролируе- мой окружающей среде, в которой регулируются подготовка воздуха, материалов и пер- сонала для предотвращения загрязнения микроорганизмами, эндотоксинами/пирогенами и частицами.

Имитация асептического процесса (Aseptic Process Simulation – APS) – Имитация всего процесса асептического производства с целью проверки способности процесса обеспечивать стерильность продукции. Включает в себя асептические операции, связан- ные с текущим производством, например, сборку оборудования, приготовление, наполне- ние, лиофилизацию и герметизацию, исходя из необходимости.

Асептические условия (Asepsis): состояние контроля, достигнутое за счет исполь- зования асептической рабочей зоны и выполнения операций с предотвращением микро- биологического загрязнения открытой стерильной продукции.

Тест на удержание бактерий (Bacterial retention testing): этот тест выполняется для подтверждения того, что фильтр способен удалять бактерии из газа или жидкости. Тест обычно выполняется с использованием стандартного организма, такого как Brevundimonas diminuta при минимальной концентрации 107 КОЕ/см2.

Барьер (Barrier): Физическое разделение, которое обеспечивает защиту асептиче- ской технологической зоны (обычно зоны А) за счет разделения с окружающей средой.

Такие системы часто используют частично или полностью барьерные технологии, извест- ные как системы RABS или изоляторы.

Бионагрузка (Bioburden): общее число микроорганизмов, связанных с конкретным объектом, таким как персонал, окружающая производственная среда (воздух и поверхно- сти), оборудование, упаковка продукции, исходные материалы (включая воду), материалы для внутрипроизводственного контроля или готовая продукция.

Биодеконтаминация (Bio-decontamination): Процесс снижения числа жизнеспособ- ных организмов за счет применения спороцидных химических средств.

Примечание переводчика: идентично дезинфекции, см. термин «дезинфекция».

Биологический индикатор (Biological Indicator, BI): популяция микроорганизмов, инокулированных на определенную среду (например, раствор, контейнер или укупороч- ный материал) и помещенная в соответствующие точки загрузки стерилизатора или по- мещения для определения эффективности цикла стерилизации или дезинфекции за счет физического или химического процесса. Контрольный микроорганизм выбирается и атте- стуется исходя из его устойчивости к данному процессу. Качество биоиндикаторов опреде- ляется величиной D , числом микроорганизмов и чистотой.

Технология «выдувание – наполнение – герметизация» (Blow – Fill – Seal, BFS): технология, предусматривающая формование контейнеров из термопластичного грануля- та, наполнение продуктом и герметизацию в условиях непрерывной, цельной, автоматиче- ской операции. Наиболее распространенными являются два вида устройств BFS: челноч- ное устройство (с отрезанием заготовок) и роторное устройство (закрытое отрезание).

Производство циклами (Campaign manufacture) – производство последовательных серий, включающих серии (партии) одного и того же продукта в течение заданного пери- ода времени при строгом соблюдении установленных и аттестованных методов контроля.

Классифицированная зона (Classified area): Зона, включающая ряд чистых поме- щений (см. определение чистого помещения).

Очистка (Cleaning): Процесс удаления загрязнений, например, остатков продукта или дезинфицирующего средства.

Чистая зона (Clean area): зона, в которой установлены требования к чистоте по ча- стицам и микроорганизмам и которая обычно включает в себя ряд сообщающихся чистых помещений.

Чистое помещение (Cleanroom): помещение, разработанное, эксплуатируемое и контролируемое с целью предупреждения загрязнения лекарственных средств частицами и микроорганизмами. Такое помещение имеет заданный класс чистоты, который поддер- живается в эксплуатации.

Классификация чистых помещений (Cleanroom classification): метод оценки чи- стоты воздуха на соответствие спецификации на чистое помещение или оборудование для очистки воздуха путем определения общей концентрации частиц.

Аттестация чистых помещений (Cleanroom qualification): Метод оценки соответ- ствия классифицированного чистого помещения или оборудования для очистки воздуха заданным требованиям.

Закрытая система (Closed system): Система, в которой продукт не открыт в окру- жающую среду. Это, например, может достигаться применением упаковок балк-продукта (например, емкостей или пакетов), которые соединены друг с другом трубками или тру- бопроводами, образуя систему, которая используется для стерильных продуктов, причем система в целом стерилизуется после установки соединений. Примерами могут служить большие системы многоразового использования, такие как в производствах активных суб- станций или одноразовые пакеты и системы с разветвителями в производстве биологиче- ской продукции (перечень неисчерпывающий). Закрытые системы не подлежат открыва- нию до завершения операций. Термин «закрытые системы» в данном приложении не от- носится к таким системам ка RABS и изоляторы.

Колониеобразующая единица, КОЕ (Colony Forming Unit, CFU): микробиологиче- ский термин, относящийся к одной обнаруживаемой колонии, которая произошла из од- ного или более микроорганизмов. Колониеобразующие единицы обычно обозначаются как число КОЕ в 1 мл жидких проб, КОЕ в 1 м3 пробы воздуха для проб, отбираемых на твердую среду, такую как седиментационные или контактные пластины.

Загрязнение (Contamination): Нежелательное внесение примесей микробиологиче- ской природы (количество и тип микроорганизмов, пирогены) или посторонних частиц на или в сырье, активную субстанцию или лекарственное средство при производстве, отборе проб, упаковке или переупаковке, хранении или транспортировании, которые могут ока- зать отрицательное влияние на качество продукции.

Стратегия контроля загрязнений - СКЗ (Contamination Control Strategy – CCS): Плановый комплекс видов контроля микроорганизмов, эндотоксинов/пирогенов и частиц, разработанный на основе понимания выпускаемого продукта или процесса, который обес- печивает выполнение процесса и качество продукции. Контроль может распространяться на параметры и свойства активных субстанций, вспомогательных веществ и материалы лекарственных средств и компонентов, помещения и оборудование, условия работы, внутрипроизводственный контроль, спецификации на готовую продукцию и связанные с ними методы и периодичность контроля, в т. ч. текущего контроля.

Корректирующее вмешательство (Corrective intervention): Вмешательство, выпол- няемое с целью корректировки или регулирования асептического процесса в ходе его вы- полнения. Может не выполняться с установленной периодичностью в ходе асептического процесса. К примерам относятся ликвидация заторов из компонентов, регулировка сенсо- ров и замена частей оборудования.

Критические поверхности (Critical surfaces): поверхности, которые могут вступать в контакт или непосредственно влиять на стерильный продукт, его контейнеры или уку- порочные материалы. Критические поверхности должны быть стерильными до начала производственных операций и поддерживаться стерильными в течение всего процесса.

Критическая зона (Critical Area, Critical zone): зона в асептическом производстве, в которой продукт и критические поверхности открыты в окружающую среду.

Критическое вмешательство (Critical intervention): Вмешательство в критическую зону (корректирующее или предусмотренное).

Величина D (D-value): значение параметра стерилизации (продолжительности или поглощенной дозы), требуемое для снижения числа жизнеспособных специфических мик- роорганизмов в 10 раз от первоначального числа.

Тупик (Deadleg): участок трубы, не являющийся частью циркуляционного контура (в котором жидкость может оставаться неподвижной) и длина которого превышает три внутренних диаметра трубы.

Выведенное из эксплуатации (Decommission): Состояние, когда процесс, оборудо- вание или чистое помещение закрыты и снова использоваться не будут.

Деконтаминация (Decontamination): весь процесс по удалению или снижению лю- бых загрязнений (химических, отходов, остатков или микроорганизмов) из зоны, с объек- та или человека. Следует определить и аттестовать метод деконтаминации (например, очистки, дезинфекции, стерилизации) на предмет достижения требуемого уровня чистоты для предназначенного использования подлежащего деконтаминации объекта. См. также «био-деконтаминация».

Депирогенизация (Depyrogenation): процесс удаления или инактивации пирогенов (например, эндотоксинов) до заданного минимального количества.

Дезинфекция (Disinfection): процесс, при котором снижение числа микроорганиз- мов достигается за счет необратимого действия на их структуру или метаболизм до уста- новленного уровня для данной цели.

Эндотоксин (Endotoxin): пирогенный продукт (например, липополисахарид), при- сутствующий в стенке грамотрицательной бактериальной клетки. Эндотоксин может при- водить к реакциям от воспаления до гибели у пациентов, получивших инъекции.

Время установления равновесия (Equilibration time): Время между достижением температуры стерилизации в контрольной точке измерения и достижением температуры стерилизации во всех точках загрузки.

Экстрагируемые вещества (Extractables): химические соединения, которые мигри- руют с поверхности технологического оборудования, контактирующей с характерными растворителями при экстремальных условиях испытаний, на продукт или материал, участ- вующий в процессе.

Воздух, идущий непосредственно от фильтра (First air): Идущий от фильтра воз- дух, который не прерывается до достижения открытого продукта и поверхностей, вступа- ющих в контакт с продуктом, которые могут добавить загрязнения в воздух до достиже- ния им критической зоны.

Контроль целостности фильтра (Filter Integrity test): Контроль, подтверждающий, что фильтр (для продукта, газа или в системе вентиляции и кондиционирования) сохраня- ет свои свойства по удержанию и не поврежден при обращении, монтаже или при выпол- нении процесса.

«Формование–наполнение–герметизация» (Form–Fill–Seal - FFS): автоматизиро- ванный процесс наполнения, используемый обычно для продуктов, подлежащих финиш- ной стерилизации, при котором первичный контейнер формируется из непрерывного плоского рулона упаковочной пленки. При этом одновременно происходит наполнение полученного контейнера продуктом и герметизация наполненного контейнера в непре- рывном процессе. В процессе «формование–наполнение–герметизация» может использо- ваться система c одним полотном (когда контейнер образуется оборачиванием одного ру- лона с плоской пленкой вокруг себя) или система с двумя полотнами (когда два рулона с плоской пленкой соединяются для образования контейнера), при этом часто используются вакуумная сварка или газы под давлением. Полученный контейнер наполняется, гермети- зируется и разрезается на секции. Пленка обычно состоит из полимерного материала, по- крытой пленкой фольги или другого подходящего материала.

Аттестация переодевания (Gowning Qualification): программа, которая устанавли- вает порядок проверки способности индивидуума надевать комплект стерильной одежды; предусматривается первоначальная и периодические проверки.

Воздух, соответствующий зоне А (Grade A air supply): воздух, который прошел че- рез фильтр, аттестованный на способность получения воздуха для зоны А по общему чис- лу частиц, но где нет требований по непрерывному контролю общего числа частиц или соответствия зоне А по пределам для жизнеспособных частиц. Этот термин используется для защиты полностью укупоренных флаконов до закатки колпачков.

НЕРА фильтр (HEPA filter): высокоэффективный фильтр очистки воздуха по части- цам в соответствии принятым международным стандартом.

Предусмотренное вмешательство (Inherent intervention): вмешательство, которое является составной частью асептического процесса и требуется для наладки, текущей ра- боты и/или контроля (например, асептическая сборка, повторное наполнение контейнеров, отбор проб из окружающей среды). Может быть предусмотрено технологией или рабочей инструкцией для выполнения асептического процесса.

Встроенное стерильное соединительное устройство (Intrinsic sterile connection device): устройство, которое уменьшает риск загрязнения в процессе соединения; оно мо- жет быть механическим или паяным.

Изокинетический пробоотборник (Isokinetic sampling head): пробоотборник, кото- рый вносит минимально возможные нарушения в поток воздуха так, что в его отверстие попадают те же частицы, которые прошли бы через площадь отверстия при отсутствии пробоотборника (т. е. условия отбора проб, при которых средняя скорость воздуха, вхо- дящего в пробоотборник примерно равна ± 20% средней скорости воздуха в этой точке).

Изолятор (Isolator): устройство, внутри которого может выполняться деконтамина- ция, с внутренней рабочей зоной, соответствующей требованиям к зоне А, что обеспечи- вает полную и непрерывную изоляцию внутреннего объема от внешней окружающей сре- ды (например, воздуха окружающего чистого помещения и персонала). Существует два основных типа изоляторов:

Закрытые изолирующие системы – исключают внешнее загрязнение внутреннего объема изолятора за счет организации передачи материалов через асептическое соедине- ние вспомогательному оборудованию, а не за счет использования отверстий в окружаю- щую среду. Закрытые системы остаются герметичными в течение всего времени выполне- ния операции.

Открытые изолирующие системы – предусматривают непрерывную или полуне- прерывную подачу и/или выдачу материалов при проведении операций через одно или более отверстий. Отверстия устроены так, чтобы исключить попадание загрязнений из наружной среды в изолятор (например, за счет непрерывного избыточного давления).

Выщелачиваемые вещества (Leachables): химические соединения, которые мигри- руют в лекарственные средства из поверхности технологического оборудования, контак- тирующей с продуктом, или контейнеров при нормальных условиях использования и/или хранения.

Локальные изоляты (Local isolates): Характерные для данного производства пред- ставительные микроорганизмы, которые часто обнаруживаются при контроле окружаю- щей среды в пределах классифицированной зоны (зон), особенно в зонах А и В, контроле персонала или результатах положительного контроля на стерильность.

Лиофилизация (Lyophilization): физико-химический процесс высушивания, в кото- ром происходит удаление растворителей как из водных, так и из неводных систем, пред- назначенный для обеспечения стабильности продукта или материала. Синонимом термина

«лиофилизация» является «сублимационная сушка».

Ручной асептический процесс (Manual aseptic processing): асептический процесс, при котором оператор выполняет вручную приготовление, наполнение, размещает и/или герметизирует открытый контейнер со стерильным продуктом.

Оператор (Operator): физическое лицо, участвующее в выполнении технологических операций, включая наладку, наполнение, техническое обслуживание или другой персонал, связанный с производственной деятельностью.

Стерилизация «с запасом» (Overkill sterilization): процесс, предусматривающий снижение популяции микроорганизмов не менее чем в 1012 раз при минимальной вели- чине D, равное 1 мин.

Заготовка для контейнера (Parison): полимерная «трубка», экструдированная из установки «выдувание-наполнение-герметизация»), из которой формуется контейнер.

Передаточная камера (Pass-through hatch): синоним термину «воздушный шлюз», но, как правило, меньшая по размерам.

Пациент (Patient): Человек или животное, участвующее в клинических испытаниях.

Финишная обработка теплом после асептического процесса (Post-aseptic pro- cessing terminal heat treatment): Финишная обработка влажным теплом, выполняемая после асептического процесса, для которой показана способность обеспечивать гарантирован- ный уровень стерильности ≤ 10-6, но где требования к стерилизации паром (например, ве- личина F0 ≥ 8 мин) не выполнены. Это может способствовать деструкции вирусов, кото- рые могут не удалены путем фильтрации.

Пироген (Pyrogen): вещество, вызывающее фебрильную реакцию (повышение тем- пературы) пациента после инъекции.

Система/порт для быстрой передачи (Rapid Transfer System/Port – RTP): Система, служащая для передачи предметов в устройство RABS или изоляторы, которая сводит к минимуму риск для критической зоны. Примером может служить альфа/бета порт.

Исходный материал (Raw material): Любой ингредиент, предназначенный для ис- пользования в производстве стерильной продукции, включая те, которые отсутствуют в готовом лекарственном средстве.

Барьерная система с ограниченным доступом (Restricted Access Barrier System, RABS): устройство, отделенное, но не полностью герметизированное, внутренний объем которого соответствует заданным требованиям к чистоте воздуха (зоне А для асептиче- ских процессов), и имеющее оболочку из твердых стенок и встроенные перчатки для от- деления внутренней среды от окружающего чистого помещения. Внутренние поверхности RABS подлежат дезинфекции или деконтаминации спороцидным средством. Операторы используют перчатки, полукостюмы, RTP или другие встроенные передаточные порты для выполнения манипуляций или передачи материалов внутрь RABS. В зависимости от конструкции, двери открываются редко и только при строго определенных условиях.

Одноразовые системы (Single Use Systems, SUS): системы, в которых контактиру- ющие с продуктом элементы используются только один раз, заменяющие оборудование повторного использования, такое как передающие линии из нержавеющей стали или балк- контейнеры. Для целей данного руководства, к одноразовым системам относятся системы, используемые в процессах производства стерильной продукции и обычно изготовленные из одноразовых компонентов, таких как мешки, фильтры, трубки, соединения, емкости для хранения и сенсоры.

Спороцидное средств (Sporicidal agent): Средство, которое разрушает споры бакте- рий и грибов при использовании в достаточных концентрациях в течение заданного вре- мени контакта. Предполагается, что оно убивает все вегетативные микрооргнизмы.

Стерильная продукция (Sterile Product): для целей данного руководства под сте- рильной продукцией понимается один или несколько стерильных элементов, открытых в асептическую среду и в итоге образующих стерильную активную субстанцию или сте- рильный готовый продукт. К этим элементам относятся контейнеры, укупорочные мате- риалы и компоненты готового лекарственного средства. К ней относится также продукт, который считается стерильным после финишной стерилизации.

Стерилизующий фильтр (Sterilizing grade filter): фильтр, который после проведения аттестации удаляет определенное количество микроорганизмов из потока жидкости или газа, образуя стерильный поток. Обычно такие фильтры имеют размер пор, равный или меньший 0,22 мкм.

Финишная стерилизация (Terminal sterilization): процесс, при котором воздействие стерилизующего агента или условий в летальной дозе на продукт в окончательном кон- тейнере обеспечивает заранее определенный гарантированный уровень стерильности 10-6 или лучше (т. е. теоретическая вероятность выживания микроорганизма в стерилизован- ной единице продукции равна или меньше 10-6, или 1 единица из миллиона).

Турбулентный поток воздуха (Turbulent airflow): Поток воздуха, не являющийся однонаправленным. В чистом помещении турбулентный поток воздуха должен обтекать помещения с разбавлением смешанного потока и поддержания приемлемого качества воз- духа.

Однонаправленный поток воздуха (Unidirectional airflow): поток воздуха, движу- щийся в одном направлении, отвечающий условиям устойчивости и однонаправленности и имеющий достаточную скорость для непрерывного удаления частиц из критической технологической или контрольной зоны.

Устройство с однонаправленным потоком воздуха (Unidirectional Airflow (UDAF) unit): Устройство, в которое подается прошедший фильтр однонаправленный поток возду- ха (ранее называемое устройством с ламинарным потоком).

Наихудший случай (Worst case): комплекс условий, включающий пределы для про- цесса и обстоятельства, в том числе содержащиеся в инструкциях, при которых вероят- ность нарушения процесса или продукта (в сравнении с идеальными условиями) будет наибольшей. Такие условия представляют риск, но не обязательно приводят к нарушени- ям процесса или продукта.

Система подготовки воды (Water system): Система для приготовления, хранения и распределения воды, обычно в соответствии требованиями фармакопеи (например, вода очищенная и вода для инъекций).

Величина z (Z-value): Разность температур, при которой величина D изменяется в 10 раз для биологического индикатора.

   

Область применения

Методы производства биологических активных субстанций и биологических лекарственных средств для человека («биологических активных субстанций и лекарственных средств») являются критическим фактором в выполнении установленных требований. Свойства биологических активных субстанций и лекарственные средства в значительной степени зависят от методов производства. Данное приложение дает руководство для всех активных субстанций и лекарственных средств, отнесенных к биологическим, за исключением «Новейших терапевтических лекарственных средств – НТЛС» (Advanced Therapy Medicinal Products – ATMP), которые рассматриваются в части IV правил GMP. Данное приложение и состоит двухосновных частей:
  1. Часть А содержит дополнительное руководство по производству биологических активных субстанций и лекарственных средств, начиная от посевного материала и банков клеток до завершающих операций и контроля;
  2. Часть В содержит дальнейшее руководство для отдельных типов биологических активных субстанций и лекарственных средств.
Данное приложение, совместно с некоторыми другими приложениями настоящего стандарта, содержит руководство, дополняющее части I и II стандарта. Можно выделить два в области применения этого приложения:
  1. Стадия производства биологических активных субстанций до точки, когда они являются стерильными – первичным руководством является часть II настоящего стандарта;
  2. Вид продукта. Данное приложение относится ко всем лекарственным средствам, определенным как биологические, за исключением НТЛС (ATMP).
Эти два аспекта показаны в таблице 1, которая приведена лишь в качестве иллюстрации и охватывает в точности всю область применения. Следует иметь в виду, что в соответствии с таблицей части II данного стандарта требования GMP усиливаются от ранних к поздним стадиям биологических активных субстанций, но принципам GMP нужно следовать всегда. Включение некоторых ранних стадий производства в область применения данного приложения не означает, что они должны быть, как правило, предметом инспектирования надзорными органами. Антибиотики не относятся к биологическим лекарственным средствам, однако, если их производство включает биологические процессы, то следует руководствоваться данным приложением. Производство лекарственных средств, получаемых из крови или плазмы человека, рассмотрено в приложении 14 к настоящему стандарту, из нетрансгенного растительного сырья – приложении 7. В некоторых случаях следует применять другие нормативные правовые документы, например: а) в отношении тканей и клеток, используемых для производства лекарственных средств, которые становятся биологическими активными субстанциями для некоторых видов биологических лекарственных средств; (b) в отношении крови и ее компонентов, используемых в качестве сырья, в части установления требований к отбору доноров, к качеству и безопасности при отборе, контроле, переработке, хранении и транспортировании крови человека и ее компонентов. Кроме того, производство и контроль генетически модифицированных организмов должны соответствовать местным или национальным требованиям. Следует предусматривать необходимую изоляцию и другие меры защиты на объектах, где осуществляется какая-либо работа с генетически модифицированными микроорганизмами, в целях установления и соблюдения требуемого уровня биологической безопасности. Таблица 1. Пример руководства по организации производства согласно приложению 2
Вид и источник материла Пример продукции Применение данного руководства к технологическим стадиям выделено серым фоном
1. Животное или растение, не трансгенное Гепарины, инсулины, энзимы, белки, экстракты аллергенов, иммунная сыворотка Сбор растений, орган, материал животного происхождения или жидкость1 Резка (измельчение), смешивание и/или первичная переработка Изоляция и очистка Приготовление, наполнение
2. Вирус или бактерии /ферментация/ культура клеток Вирусная или бактериальная вакцина; энзимы, белки Определение и поддержание MCB2, WCB, MVS, WVS Культура клеток и/или ферментация Инактивация, если требуется, изоляция и очистка Приготовление, наполнение
3. Биотехнология – ферментация/ культура клеток Рекомбинантные продукты, Mab, аллергены, вакцины Определение и поддержание MCB и WCB, MSL, WSL Культура клеток и/или ферментация Изоляция, очистка, модификация Приготовление, наполнение
4. Животное трансгенное Рекомбинантные белки Основной и рабочий трансгенные банки Сбор, резка, смешивание и/или первичная переработка Изоляция, очистка, модификация Приготовление, наполнение
5. Растение трансгенное Рекомбинантные белки, вакцина, аллергены Основной и рабочий трансгенные банки Выращивание, сбор3 Первичная экстракция, изоляция, очистка, модификация Приготовление, наполнение
6. Человек Энзимы, полученные из мочи, гормоны Сбор жидкости4 Смешивание и/или первичная переработка Изоляция и очистка Приготовление, наполнение
7. Человек Продукты из клеток тканей Создание о поддержание главного и рабочего банков клеток, главного и рабочего вирусных посевных материалов5 Первичная переработка, изоляция и очистка Изоляция клеток, культур, очистка, комбинирование с неклеточными компонентами Приготовление, комбинирование, наполнение
См. раздел «Термины и определения» для пояснения сокращений.

Основные принципы

Производство биологических активных субстанций и лекарственных средств имеет свою специфику, определяемую характером продукции и технологией производства. При производстве, контроле и введении биологических лекарственных средств необходимо принимать специальные меры предосторожности. В отличие от обычных лекарственных средств, которые производятся с использованием химических и физических методов, обеспечивающих высокую степень стабильности, производство биологических активных субстанций и лекарственных средств связано с биологическими процессами и материалами, такими как культивирование клеток или экстракция материала из живых организмов. Эти биологические процессы характеризуются вариабельностью, что приводит к непостоянству спектра и природы сопутствующих продуктов. В результате для этого вида материалов особенно важными являются методы анализа рисков, которые должны использоваться при разработке стратегии (порядка) контроля на всех стадиях производства для сведения вариабельности к минимуму и снижения возможности загрязнений и перекрестных загрязнений. 1 Пояснения к области применения принципов GMP дано в приложении В1. 2 Пояснения к области применения принципов GMP дано в разделе «посевные материалы и банки клеток». 3     Руководство HMPC «Правила выращивания и сбора» (Good Agricultural and Collection Practice» – ЕМЕА/HHMPC/246816/2005. 4 Пояснения к области применения принципов GMP дано в разделе «Область применения». 5 Клетки и ткани человека должны соответствовать Директиве 2004/23/ЕС и последующим Директивам для этих стадий.   Поскольку материалы, используемые в процессах культивирования, и условия их проведения сами предназначены для обеспечения роста специфических клеток и микроорганизмов, они могут способствовать росту посторонних микроорганизмов. Кроме того, у некоторых продуктов способность выдерживать широкий спектр методов очистки может быть ограниченной, особенно у тех, которые предназначены для инактивации и удаления случайного вирусного загрязнения. Основными факторами для сведения к минимуму таких загрязнений является разработка процессов, оборудования, помещений, инженерных систем, условия приготовления и добавления буферов и реагентов, отбора проб и обучения операторов. Требования к продукции (например, по фармакопейным статьям, регистрационному досье и разрешения на проведение клинических испытаний) должны устанавливать, могут ли вообще, а если могут, то до какой стадии субстанции и материалы иметь определенный уровень биозагрязнений или они должны быть стерильными. Производство также должно соответствовать другим требованиям регистрационного досье или разрешения на проведение клинических испытаний, например, к числу генераций (удвоений, пассажей) между посевными материалами или банками клеток. Работу с биологическими материалами, которые не подлежат стерилизации (например, фильтрованием) следует выполнять в асептических условиях, что позволят уменьшить свести риск внесения загрязнения до минимума. В этих случаях для аттестации специальных технологических методов, например, по удалению и инактивации вирусов, следует использовать действующие нормативные документы. Применение методов контроля параметров окружающей среды и, где требуется, систем очистки и стерилизации на месте совместно с применением закрытых систем могут существенно снизить риск случайных загрязнений и перекрестных загрязнений. Контроль обычно включает методы биологического анализа, которые обычно имеют большую вариабельность по сравнению с физико-химическими методами. Поэтому для устойчивости технологического процесса при производстве биологических активных субстанций и лекарственных средств особое значение имеют методы внутрипроизводственного контроля. Биологические лекарственные средства, в состав которых входят ткани или клетки человека должны соответствовать действующему законодательству в отношении требований к прослеживаемости. Должно быть дано уведомление о серьезных отрицательных реакциях и событиях и установлены требования к кодированию, производству, консервированию, хранению и реализации тканей и клеток человека, сбору и контролю, которые должны соответствовать системой качества согласно данному приложению. Биологические активные субстанции и лекарственные средства должны соответствовать действующему законодательству об уменьшения риска передачи возбудителя губчатой энцефалопатии животных и латентных вирусов через лекарственные средства для медицинского применения и для применения в ветеринарии.

Часть А. Общее руководство

Персонал

  • Все сотрудники, работающие в зонах производства биологических активных субстанций и продукции (в том числе персонал, занятый очисткой, обслуживанием или контролем качества), должны проходить первоначальное и дополнительное обучение в соответствии с их обязанностями и особенностями производимой продукции, включая специальные меры по безопасности для защиты продукта, персонала и окружающей среды.
  • Для обеспечения безопасности продукции следует учитывать состояние здоровья персонала. При необходимости персонал, занятый в производстве, техническом обслуживании, контроле и уходе за животными (в том числе контролеры) должен проходить вакцинацию специальными вакцинами и регулярное медицинское обследование.
  • Персонал не допускается к работе в производственной зоне при любых изменениях в состоянии здоровья, которые могут оказать отрицательное влияние на качество продукции, с соответствующим документальным оформлением. К производству вакцины БЦЖ и препаратов туберкулина допускаются только сотрудники, которые регулярно проходят проверки иммунного статуса или рентгеновское обследование грудной клетки. Контроль здоровья персонала следует организовать с учетом фактора риска. Персоналу, связанному с опасными операциями, должны оказываться медицинские консультации.
  • При необходимости сведения к минимуму возможности перекрестных загрязнений следует ограничить передвижения всего персонала (включая работников, занятых контролем качества, техническим обслуживанием и уборкой) на основе принципов анализа рисков. Как правило, не допускается переход сотрудников из зон, где возможен контакт с живыми микроорганизмами, генетически модифицированными организмами, токсинами или животными, в зоны, где проводятся работы с другой продукцией, инактивированными продуктами или различными организмами. Если подобных переходов избежать невозможно, следует принять меры на основе принципов анализа рисков*.

Помещения и оборудование

  • Требования к чистоте производственных помещений по частицам и микроорганизмам являются частью стратегии контроля и зависят от вида активных субстанций, промежуточной и готовой продукции и технологической стадии с учетом уровня загрязнения исходных материалов и риска загрязнения готовой продукции. В программу текущего контроля следует включать методы обнаружения специфических микроорганизмов (например, организмов-хозяинов, дрожжей, плесеней, анаэробов и т. д.), определенных в соответствии с принципами анализа рисков.
  • Классификация помещений для производства и хранения, процессов и окружающей среды, должны предусматривать защиту продукции от внешних загрязнений. Предупреждение загрязнений является более предпочтительным по сравнению с обнаружением и удалением, не смотря на то, что загрязнение может быть скорее обнаружено в культуре клеток и в ходе таких процессов как ферментация. Для процессов, не являющихся закрытыми, когда продукт открыт непосредственно в окружающую среду (например, при загрузке добавок, питательной среды, буферов, газов) может быть организован контроль на месте, включая инженерный контроль и контроль окружающей среды на основе принципов анализа рисков. При этом следует принимать во внимание соответствующие разделы приложения 1 к настоящему стандарту1 (правилам GMP), определяя каскады перепадов давления и связанные с ними методы контроля.
  • Для работы с клетками, устойчивыми к технологической среде, следует предусматривать отдельные производственные зоны. Такие выделенные зоны требуются в производствах с патогенными организмами (уровни безопасности 1 и 2 по классификации РФ).
  • Многономенклатурное производство допускается при выполнении следующих или эквивалентных условий (в зависимости от вида продукции) и принятии мер в составе эффективной стратегии предупреждения перекрестных загрязнений:
  • Знание основных характеристик всех клеток, организмов и любых других факторов (например, патогенности, возможности обнаружения, живучести, чувствительности к инактивации) в пределах того же производства;
  • Производство многих малых серий и при различии характеристик исходных материалов. Например, в ходе разработки стратегии контроля следует учитывать состояние здоровья доноров и риск полной потери продукции при оценке возможности одновременной работы;
  • Для предотвращения проникания живых организмов и спор в не относящиеся к работе с ними зоны или оборудование, следует определить все возможные пути перекрестных загрязнений и использовать одноразовые компоненты и инженерные решения, например, закрытые системы;
  • Следует удалять организмы и споры до начала последующего производства других продуктов. Эти меры также относятся средства отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха;
  • Контроль окружающей среды с учетом специфики получаемых микроорганизмов выполняется в соседних зонах в ходе производства и после завершения очистки и дезинфекции, если микроорганизмы могут быть устойчивыми к технологической среде и есть доступные методы. Следует учесть риски, исходящие от контрольных приборов (например, сенсоров частиц) в зонах с обращением с живыми и/или спорообразующими организмами;
  • Продукция, основное и вспомогательное оборудование (например, для калибровки и аттестации) и одноразовые материалы перемещаются и удаляются из таких зон с соблюдением мер предосторожности от загрязнения других зон, другой продукции и различных технологических стадий (например, с предотвращением загрязнения инактивированных продуктов или анатоксинов неинактивированными продуктами).
  • Производство циклами.
  • Необходимость в специализированном (выделенном) оборудовании для завершающих операций2 зависит от всех приведенных выше указанных условий и таких дополнительных факторов как специфические особенности биологических лекарственных средств и характеристики другой продукции, включая любые небиологические продукты, производимые в тех же помещениях. К другим методам контроля на завершающих стадиях могут относиться специфические последовательности добавления, скорость смешивание, контроль времени и температуры, пределы для воздействия света, изоляция и очистка при проливе.
  • В прежней версии этого приложения в правилах GMP EC и в ГОСТ Р 52249–2009 формулировка была более точной: «Если подобных переходов избежать невозможно, персонал, занятый в таком производстве, должен строго выполнять требования по деконтаминации, в том числе к смене одежды и обуви, и, при необходимости, принимать душ». Замена ясных требований на общие фразы привела к утрате смысла (прим. разработчика стандарта).
1 Приложение 1 по наименованию относится к производству стерильных лекарственных средств. Его применение на стадиях, когда низкий уровень биозагрязнений допустим и согласован, не требуется. Это приложение используется только потому, что оно дает классификацию производственных зон, включая зоны D и C.
  • Методы и средства по изоляции (например, для охраны среды и безопасности оператора) не должны приводить к снижению качества продукции.
  • Конструкция, монтаж и техническое обслуживание кондиционеров должны сводить к минимум риск перекрестного загрязнения между различными производственными зонами и могут, при необходимости, быть специализированными для отдельных зон. Решения по применению прямоточных систем следует принимать на основе анализа рисков.
  • Для производства стерильной продукции следует использовать помещения с избыточным давлением. Для предотвращения распространения загрязнения за пределы специальных зон, подвергаемых воздействию патогенов, в этих зонах может быть предусмотрен отрицательный перепад давления.
Боксы с отрицательным перепадом давления, используемые для работы с материалами, представляющими особый риск (например, патогенами) в асептических условиях, следует окружать зонами соответствующего типа с избыточным давлением. Эти каскады давления следует четко определить и постоянно контролировать с установкой пределов тревоги.
  • Конструкция оборудования, используемого для работы с живыми микроорганизмами и клетками, включая используемые для отбора проб, должна исключать возможность загрязнения этих культур из внешних источников в ходе технологического процесса.
  • Конструкция первичной изоляции1 должна исключать риск утечки биологических агентов в непосредственно окружающую рабочую среду, что должно подтверждаться результатами периодических испытаний.
  • Рекомендуется использовать системы «очистка на месте» (clean in place) и «стерилизация на месте» (sterilize in place). Конструкция вентилей на ферментаторах должна предусматривать возможность их стерилизации паром.
  • Вентиляционные воздушные фильтры должны быть гидрофобными и аттестованы для эксплуатации в течение срока службы и подлежат контролю целостности через соответствующие интервалы времени на основе принципов анализа рисков.
  • Жидкие отходы, которые могут содержать патогенные микроорганизмы, должны проходить эффективную нейтрализацию или дезинфекцию с целью снижения риска перекрестных загрязнений. Следует выполнять установленные требования по сведения к минимуму риска загрязнения внешней среды с учетом биологической опасности отходов.
  • Вследствие вариабельности биологических продуктов или процессов следует отмеривать или взвешивать соответствующее/критическое сырье (например, питательные среды и буферы) в ходе технологического процесса. В этих случаях допускается хранение небольших запасов этого сырья в производственной зоне в течение установленного времени, определенного по таким критериям как длительность производства серии или производства циклами.

Животные

  • В производстве биологических лекарственных средств используются разные виды животных, которые можно разделить на два большие группы:
  • Живые животные, табуны, стада: примерами служат вакцины против полиомиелита (обезьяны), иммунные сыворотки против ядов змей и столбняка (лошади, овцы и козы), аллергены (кошки), вакцина против бешенства (кролики, мыши и хомяки), трансгенные препараты (козы, крупный рогатый скот);
  • Материалы животного происхождения, полученные при вскрытии трупов или от таких предприятий как скотобойня; к примерам относятся энзимы, антикоагулянты и гормоны, получаемые от скотобоен (овцы и свиньи).
Животные также могут использоваться для контроля качества либо при общих анализах, таких как контроль на пирогенность, или при анализе на специфическую эффективность, например, коклюшной вакцины (мыши), вакцины БЦЖ (морские свинки), для контроля на пирогенность (кролики).
  • Дополнительно к нормативным требованиям, касающимся трансмиссионной губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота, следует контролировать другие опасные агенты (возбудители зоонозов; болезни, передаваемые животными) в соответствии с действующей программой и оформлять документально. К выполнению этой работы следует привлекать специалиста. Нужно расследовать случаи заболевания животных-доноров или животных, используемых в качестве сырья, в плане пригодности этих животных и пригодности животных, имевших контакт с больным животным, для постоянного использования (в производстве в качестве сырья и, для контроля качества и проведения испытаний), и принятые решения оформлять документально. Следует разработать порядок ретроспективного анализа, позволяющего принимать решение относительно годности биологической субстанции или лекарственного средства, в состав которых входит или при производстве которых использовался такой материал животного происхождения в качестве сырья или исходного материала. При принятии решения могут быть учтены результаты повторных испытаний или испытаний сохраняемых образцов от прежнего взятия материала от того же животного-донора (если применимо) для установления последнего донорства, которое дало отрицательный результат. Период выведения терапевтического средства, использовавшегося для лечения животного-донора или животногоисточника сырья, должен быть зарегистрирован и учитываться при принятии решении о выведении этого животного из программы на определенное время.
  • Особое внимание следует уделять предотвращению и мониторингу инфекционных заболеваний у животных-доноров или животных-источников сырья.
Следует проверять источник, помещения для содержания, организацию животноводства, контроль биологической безопасности, проведение испытаний, подстилки и корма для животных. Особые требования предъявляются содержанию животных, свободных от специфических патогенов, в соответствии нормативными документами. Должны быть определены требования к содержанию и контролю здоровья других животных (например, в здоровых стадах и табунах).
  • Для лекарственных средств, произведенных с использованием трансгенных животных, следует обеспечить прослеживаемость источника таких животных.
  • Особое внимание следует уделять выполнению требований нормативных правовых актов Российской Федерации, регулирующих вопросы защиты животных, используемых в научных целях, Виварии для животных, используемых для производства и контроля качества биологических активных субстанций и лекарственных средств, должны быть отделены от зон производства и контроля качества. 24 Для различных видов животных следует определить, контролировать и регистрировать основные показатели. Эти показатели могут включать возраст, вес и состояние здоровья животных.
  • Следует предусмотреть обозначения животных, биологических агентов и результатов испытаний для предотвращения риска перепутывания и всех известных опасностей.

Документация

  • Может потребоваться включение в документацию на сырье и исходные материалы дополнительных данных об источнике, происхождении, цепи поставок, методах производства и контроля качества для обеспечения необходимого объема контроля, в том числе микробиологического.
  • Для некоторых типов продукции может потребоваться специальное описание материалов, входящих в серию, в особенности клеток. Для аутологичных материалов и материалов от специально подобранных доноров продукт следует рассматривать как одну серию.
  • При использовании клеток человека или тканей доноров должна быть обеспечена полная прослеживаемость информации, начиная от сырья и исходных материалов, включая все субстанции, вступающие в контакт с клетками иди тканями вплоть до подтверждения приемки продуктов в месте использования, при этом следует соблюдать конфиденциальность всех данных о лицах и здоровье. Документация, отражающая прослеживаемость, должна храниться в течение 30 лет после истечения срока годности лекарственного средства. Особое внимание следует уделять прослеживаемости данных о лекарственных средствах для специальных целей, например, в случае специально подобранного донора. Производство лекарственных средств с использованием компонентов крови в качестве сырья или исходных материалов должно соответствовать установленным требованиям в плане прослеживаемости требований и уведомления о серьезных отрицательных реакциях.

Производство

  • Учитывая высокую изменчивость свойств биологических активных субстанций и лекарственных средств, следует обеспечить устойчивость процесса, снижая его вариабельность и повышая воспроизводимость на различных этапах жизненного цикла. При анализе качества продукции следует повторно рассматривать разработку процесса.
  • Поскольку условия культивирования, питательные среды и реагенты предназначенные для обеспечения роста клеток и микроорганизмов, являются аксеническими (не содержащими других живых организмов), следует уделить особое внимание мерам по надежному предотвращению или сведению к минимуму нежелательного биозагрязнения и связанных с ним метаболитах и эндотоксинах. В производстве лекарственных средств на основе клеток и тканей, когда серии продукции часто являются малыми, следует установить контроль (требования и инструкции) риска перекрестных загрязнений клеточных препаратов от разных доноров с различным состоянием здоровья.

Сырье и исходные материалы

  • Следует четко определять источник, происхождение и пригодность биологического сырья и исходных материалов (например, криопротекторы, питающие клетки, реагенты, питательные среды, буферы, сыворотки, ферменты, цитокины, факторы роста). Если проведение необходимых испытанийзанимает длительное время, допускается начинать обработку исходных материалов до получения результатов испытаний, но следует учесть риск использования дефектных материалов и их влияние на другие серии согласно принципам анализа рисков. В таких случаях выдача разрешения на выпуск серии готовой продукции зависит от результатов этих испытаний. Идентификацию всех исходных материалов следует выполнять исходя из требований к соответствующим стадиям производства. Дополнительные требования для биологических лекарственных средств установлены в части I и приложении 8, а для биологических активных субстанций – части II настоящего стандарта.
  • При оценке рисков загрязнения сырья и исходных материалов во время их прохождения по цепи поставки следует уделять особое внимание риску, связанному с губчатой энцефалопатией животных и латентными вирусами. Следует также уделить внимание исходным материалам, вступающим в непосредственный контакт с технологическим оборудованием, и такими веществами как питательные среды, используемые для аттестации асептического наполнения, и смазочные материалы, которые также могут вступать в контакт с продуктом.
  • Исходя из того, что существуют риск внесения загрязнений на разных стадиях производства и с соответствующими последствиями для готовой продукции, следует обеспечить защиту продукции, процессов приготовления растворов, буферов и других добавок на основе приложения 1 к настоящему стандарту. Особую роль играет контроль качества сырья и исходных материалов и проведения асептических процессов, особенно для продукции, не подлежащей финишной стерилизации. Если в регистрационном досье или в протоколе клинических исследований установлены допустимый тип и уровень бионагрузки, например, на стадии получения активной субстанции, то стратегия контроля должна предусматривать, за счет чего бионагрузка не выходит за допустимый предел.
  • Если требуется стерилизация сырья и исходных материалов, ее следует выполнять термическим методом. При необходимости для инактивации биологических материалов могут использоваться и другие методы, например, радиационная стерилизация и фильтрация.
  • Могут потребоваться другие меры, например, использование антибиотиков на ранних стадиях производства, для снижения бионагрузки, связанной с живыми ткаными и клетками. Следует избегать этих мер, но при необходимости их применение должно быть обосновано и они должны быть удалены на стадии, указанной в регистрационном досье или протоколе клинических исследований.
  • Получение от донора, закупка и контроль тканей и клеток человека, используемых в качестве сырья или исходных материалов должны выполняться в соответствии с установленными требованиями. Следует обеспечить прослеживаемость тканей и клеток человека, используемых в качестве исходных материалов для биологических лекарственных средств, от донора до серии готового лекарственного средства. Следует предусмотреть организационные меры, регулирующие отношения между производителем и поставщиком тканей и клеток в отношении передачи информации о здоровье до, которая может стать доступной после поставки исходного материала и которая может оказать влияние на качество и безопасность лекарственного средства, получаемого из них.
(а) Их получение от донора, приобретение и контроль должны осуществляться в соответствии с нормативными правовыми актами Российской Федерации. Организации. Такие поставщики должны иметь разрешение уполномоченного федерального органа исполнительной власти в соответствии с законодательством Российской Федерации. Наличие необходимых разрешений должно быть проверено в рамках системы управления поставками; (b) при ввозе таких клеток и тканей человека из других стран, должны быть соблюдены стандарты контроля качества и безопасности, соответствующие требованиям нормативных правовых актов Российской Федерации. Следует выполнить требования к прослеживаемости и уведомлению о серьезных отрицательных реакциях; (с) В некоторых случаях работа с клетками и тканями, используемыми в качестве исходных материалов для биологических лекарственных средств, может выполняться в организацияхпоставщиках тканей. Такие технологические операции как, например, лиофильное высушивание, должны выполняться в соответствии с законодательством Российской Федерации и требуют назначения ответственного лица; (d) Ответственное лицо в организации-поставщике тканей дает разрешение на выпуск тканей и клеток перед их отгрузкой производителю лекарственных средств, после чего применяются обычные методы контроля исходных материалов для лекарственных средств. Результаты контроля всех тканей и клеток от поставщика тканей должны быть предоставлены производителю лекарственных средств. Эта информация должна использоваться для соответствующего разделения материалов и определения способов хранения. В случае необходимости начала производства до получения результатов испытаний от организации-поставщика возможна отгрузка тканей и клеток производителю лекарственных средств, который должен обеспечить защиту от перекрестных загрязнений от тканей и клеток, выпущенных ответственным лицом поставщика тканей; (е) Транспортирование тканей и клеток человека на производственную площадку должно выполняться в соответствии с письменным соглашением между ответственными сторонами. Производственные площадки должны иметь документальное подтверждение соответствия заданным условиям хранения и транспортирования;
  • Следует обеспечить выполнение требований к прослеживаемости, начиная от поставщика тканей к потребителю и обратно, включая материалы, вступающие в контакт с клетками и тканями;
  • Следует заключить техническое соглашение между ответственными сторонами (например, производителями, поставщиками тканей, спонсорами, держателями регистрационного досье), которые определяют задачи каждой стороны, включая ответственное лицо и уполномоченное лицо.
  • При использовании в производственных процессах клеток человека или животного в качество следует обеспечить контроль источников, испытаний, транспортирования и хранения, включая контроль в соответствии с требованиями норм к получению от донора, закупке и контролю испытаниям, и законодательства Российской Федерации.

Система посевной культуры и банка клеток

  • Для предотвращения нежелательного изменения свойств, в результате многократных пересевов или большого числа генераций, производство биологических лекарственных субстанций и лекарственных средств, получаемых из культур микроорганизмов, культур клеток или размножением в эмбрионах и в животных, должно быть основано на системе главного и рабочих вирусных посевных культур и/или банков клеток.
  • Количество генераций (удвоений, пассажей) между посевной культурой или банком клеток и биологической лекарственной субстанцией либо готовым продуктом должно соответствовать требованиям спецификаций в регистрационном досье или протоколе клинических исследований.
  • Создание систем посевных культур и банков клеток, включая главные и рабочие генерации посевные культуры, является частью жизненного цикла продукции и должно выполняться в условиях, соответствие которых требованиям ясно подтверждается. К этому относится контролируемая окружающая среда, обеспечивающая безопасность посевных культур и банков клеток работающий с ними персонал.
При создании посевных культур и банков клеток не допускается одновременная работа с другими живыми или инфицирующими материалами (например, вирусами, линиями или штаммами клеток) в одной и той же зоне или при одном и том же персонале. Необходимо документально показать прослеживаемость стадий, предшествующих генерации главной посевной культуры или главного банка клеток, если могут быть применены только принципы настоящего стандарта. Эта документация должна включать также данные о компонентах, которые использовались при разработке и возможно влияют на безопасность продукции (например, реагенты биологического происхождения), от начального источника до генетического развития, если применимо. Для вакцин следует применять фармакопейные требования.
  • После формирования главного и рабочих банков клеток и главного и рабочих банков посевных культур следует выполнять требования к карантину и разрешению банков к использованию. Следует дать адекватное описание и выполнять контроль загрязнений. Пригодность банков к дальнейшему использованию должна быть подтверждена стабильностью характеристик и качеством успешных серий продукции. Доказательство стабильности и воспроизводимости посевных культур или банков следует оформлять документально, организовать хранение документации и анализ тенденций.
  • Хранение и использование посевных культур и банков клеток должно быть организовано так, чтобы свести к минимуму риск загрязнений (например, хранить в герметичных контейнерах в парах жидкого азота в герметичных контейнерах) или изменения. При хранении различных посевных культур и/или клеток в одних и тех же зонах или с использованием одного и того же оборудования следует принять меры по предотвращению перепутывания и перекрестного загрязнения с учетом инфекционной природы материалов.
  • Емкости для хранения должны быть герметично закрыты и четко маркированы; их необходимо содержать при заданной температуре. Следует вести документальный учет хранящихся емкостей. Температуру хранения следует непрерывно регистрировать, а в установках с жидким азотом контролировать его уровень. Отклонения параметров хранения от установленных пределов и любые предпринятые корректирующие и предупреждающие действия должны быть оформлены документально.
  • Рекомендуется разделять запасы на части и хранить их раздельно во избежание полной утраты. Контроль в местах хранения должен обеспечивать выполнение указанных выше требований.
  • Условия хранения и обращения с запасами должны определяться согласно тем же требованиям к методам и параметрам. После перемещения контейнеров из хранилища посевной культуры или банка клеток не допускается возвращать их в хранилище повторно.

Принципы работы

  • При периодическом внесении изменений следует учитывать их влияние, в том числе всех сторон (например, процесса) на качество, безопасность и эффективность готовой продукции.
  • Критические эксплуатационные (технологические) или другие исходные параметры, влияющие на качество продукции, должны быть определены, аттестованы (валидированы), документ